Чревна микробиота и системен имунитет при здраве и болести

Резюме

Червата на бозайниците са колонизирани от трилиони микроорганизми, които са еволюирали съвместно с гостоприемника в симбиотична връзка. Въпреки че влиянието на чревната микробиота върху чревната физиология и имунитета е добре известно, нарастващите доказателства предполагат ключова роля на чревните симбионти в контролирането на отговорите на имунните клетки и развитието извън червата. Въпреки че основните механизми, чрез които чревните симбионти влияят върху системните имунни отговори, остават слабо разбрани, има доказателства както за преки, така и за косвени ефекти. В допълнение, чревната микробиота може да допринесе за имунните реакции, свързани със заболявания извън червата. Следователно разбирането на сложните взаимодействия между чревната микробиота и гостоприемника е от основно значение за разбирането както на имунитета, така и на човешкото здраве.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Ключови думи: възпалително заболяване, чревни бактерии, метаболити, микробиом, системен имунен отговор

Въведение

Бозайниците са обитавани от разнообразна общност от симбионти, съставена от трилиони микроорганизми, които включват вируси, бактерии, гъбички и протозои, известни общо като микробиота. Микробите колонизират гостоприемници от бозайници веднага след раждането, което води до симбиотична връзка през целия живот. Въпреки че тези микроорганизми присъстват на множество места, включително кожата, белите дробове и стомашно-чревния тракт, преобладаващата част от симбиотичните бактерии се намират в дисталните черва (1, 2). При здрави възрастни чревната микробиота се състои от четири основни типа, а именно Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria (3). Бактериалните видове, принадлежащи към тези фили, варират по протежение на чревния тракт, вероятно отразявайки различни микросреди и наличието на хранителни вещества в различни части на червата, които благоприятстват растежа на определени бактериални таксони (3, 4). Съществува също така значителна хетерогенност в състава на микробиотата сред здрави индивиди в рамките на и между популациите в различни географски местоположения, което може да допринесе за големите различия в имунните отговори при здрави и болни индивиди (5, 6). Важната роля на чревната микробиота в регулирането на физиологията и болестта на гостоприемника беше постулирана преди повече от сто години от руския зоолог Ели Мечников (7). Сега знаем, че микробите, които обитават стомашно-чревния тракт, имат дълбоко влияние върху физиологията на гостоприемника, включително храносмилането и усвояването на храната, биосинтеза на микроелементи и защита срещу колонизация на патогени (2, 8). В допълнение, симбионтите могат да действат локално, за да оформят състава и функцията на имунните клетки в чревните тъкани (1, 9). Натрупващите се доказателства сочат, че чревните бактерии могат също да действат дистанционно, за да повлияят на имунните отговори на гостоприемника, важни за защитата на гостоприемника и патогенезата на заболяването. В този преглед обсъждаме преките и косвените механизми, чрез които чревните симбионти регулират имунитета и имуно-асоциираните заболявания на места, отдалечени от червата, по-специално черния дроб, белите дробове и мозъка.

растение цистанче, повишаващо имунната система

Механизми, управлявани от чревната микробиота в системния имунитет

Ролята на чревната микробиота в развитието както на чревната, така и на системната имунна система беше разкрита за първи път в проучвания с животни без микроби, които показаха няколко имунологични аномалии не само в чревната лигавица, но и в лимфоидните структури на системните места (10, 11 ). Безмикробните мишки също имат дефекти в производството на имуноглобулин, експресията на антимикробни молекули, Т-клетъчния трафик и изчистването на патогена след системна инфекция (12-15). Въпреки че точният механизъм, чрез който чревната микробиота допринася за имунните отговори на отдалечени места, остава слабо разбран, проучванията до момента предполагат, първо, директен механизъм чрез транслокация на чревни микроби, техните компоненти и/или техните метаболити в кръвообращението и, второ , индиректен механизъм, при който стимулирането на епителни, стромални или имунни клетки в червата води до реакции надолу по веригата, които се предават системно.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Директни микробни механизми

Транслокация на бактерии и техните компоненти

Въпреки че пребивават в чревния лумен, чревните симбионти и техните компоненти могат да се преместят през епитела, за да регулират имунните отговори извън червата (фиг. 1). В дебелото черво дебелата слузна бариера се състои от два ясно разграничени слоя, които ограничават достъпа на потенциално вредни микроорганизми до повърхността на лигавицата (16, 17). В тънките черва обаче липсва добре демаркиран слузен слой (18), което може да обясни откриването на тънкочревни микроби, като членове на Enterobacteriaceae и Lactobacillaceae, в системни тъкани при хомеостатични условия, както при хора, така и при животни (19, 20). Структурно запазените компоненти на тези микроби, наричани микробно-асоциирани молекулярни модели (MAMPs), като липополизахарид (LPS) и пептидогликан (PGN), също могат да се преместят през чревната бариера и да стимулират рецепторите за разпознаване на образи (PRRs), включително Toll -подобни рецептори (TLRs) и нуклеотид-свързващи олигомеризационни домен-подобни рецептори (NLRs), за повлияване на хемопоезата и имунните отговори в отдалечени тъкани (21) (Фиг. 2). Костният мозък осигурява основната ниша, която поддържа функцията на хемопоетичните стволови и прогениторни клетки (HSPC), както и имунните клетки, които се мобилизират и разширяват в отговор на инфекция (22, 23). Третирането на мишки с широкоспектърни антибиотици доведе до частично изчерпване на HSPC пула (24). Нещо повече, свободните от микроби мишки са имали намалени подгрупи на HSPC в костния мозък в сравнение с животни без специфични патогени (SPF) (25). HSPCs в свободни от микроби мишки могат да бъдат възстановени чрез системно приложение на -dglutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP), бактериалният дипептид, който стимулира нуклеотид-свързващ олигомеризиращ домейн-съдържащ протеин 1 (NOD1) и индуцира стромални клетки на костен мозък за секретиране на HSPC клетъчно поддържащи цитокини (фиг. 2) (25). В допълнение, развитието на миелоидни клетки в костния мозък е компрометирано при свободни от микроби мишки, което води до намален брой моноцити, макрофаги и неутрофили в далака и черния дроб (26). Колонизирането на свободни от зародиши мишки с микробиота на SPF мишки или орално хранене с MAMPs, но не и късоверижни мастни киселини (SCFAs), може да възстанови нормалната миелопоеза (26).

В допълнение към регулацията на миелопоезата на костния мозък, системните TLR лиганди регулират излизането на моноцити от костния мозък чрез индуциране на експресия на строма на моноцитен хемотаксичен протеин-1 (MCP-1) (27). Освен това чревната микробиота поддържа популация от далачни макрофаги, получени от миелоидни предшественици на ембрионалния жълтъчен сак (26, 28). Циркулиращите микробни компоненти, произхождащи от чревната микробиота, насърчават гранулопоезата в стационарно състояние в костния мозък чрез TLR сигнализиране (фиг. 2) (29, 30). По същия начин, неонаталната колонизация от майчината микробиота е необходима за нормални честоти на периферните неутрофили и ограничените от гранулоцити/макрофаги прогенитори в костния мозък (31). Тази регулация на неутрофилната хомеостаза от микробиотата при новородени се медиира чрез индуцирано от LPS производство на IL-17 от вродени лимфоидни клетки от чревна група 3 (ILC3s), което от своя страна повишава нивата на фактор, стимулиращ гранулоцитните колонии (G- CSF) за гранулопоеза (31). В съответствие с тези наблюдения, LPS и CpG ангажирането с TLR4 и TLR9, съответно, ефективно индуцира експресията на IL-23 и IL-1 от чревния C–X3 –C хемокинов рецептор 1 (CX3 CR1)+ мононуклеарен фагоцити, необходими за активността на ILC3 (32).

Фиг. 1. Потенциални директни микробни механизми в системния имунитет. Чревната микробиота може да допринесе за имунните отговори на отдалечени места чрез директни механизми като транслокация на чревни микроби и/или техни компоненти или техни метаболити към кръвообращението и системните органи. BM, костен мозък; DP, двойно положителен; MΦ, макрофаг; ROS, реактивни кислородни видове; VEGF-B, съдов ендотелен растежен фактор B.

Фиг. 2. Чревната микробиота регулира хематопоезата и имунитета. Микробиотата контролира хемопоезата на костния мозък (BM) чрез няколко процеса. Flt3L, FMS-подобна тирозин киназа 3 лиганд; SCF, фактор на стволови клетки; THPO, тромбопоетин.

В допълнение, стимулирането на NOD1 от PGN, получен от чревната микробиота, който навлезе в кръвообращението, засили способността за убиване на бактерии на получените от костния мозък неутрофили за контролиране на сепсис от пневмококова инфекция (33). Чревната микробиота може също така да поддържа отделна подгрупа от стари неутрофили, характеризиращи се с повишена провъзпалителна активност (34). Стареенето на неутрофилите отчасти се задвижва от MAMPs и TLR–MyD88 (първичен отговор на миелоидна диференциация 88) сигнални пътища (фиг. 2). Изчерпването на микробиотата намалява честотата на циркулиращите остарели неутрофили и предотвратява причиненото от възпаление тъканно увреждане по време на сърповидно-клетъчна анемия и септичен шок (34). Взети заедно, тези данни показват, че сложността на интактната чревна микробиота и вроденото усещане на системни микробни сигнали е от решаващо значение за поддържането и функционирането на неутрофилите. След транслокация от червата, бактериалните симбионти и MAMP могат да получат достъп до черния дроб през порталната вена (фиг. 1). Живи, метаболитно активни бактерии могат да бъдат открити в периферните тъкани на здрави индивиди, включително мезентериални лимфни възли (MLN), бял дроб, яйчници и гърди (19, 35–37). Тъй като MLNs и черният дроб действат като защитна стена за предотвратяване на системното разпространение на малка подгрупа от циркулиращи микроби в стационарно състояние (38, 39), присъствието на живи и метаболитно активни организми в периферните органи може да бъде вторично след прекъсване на чревния тракт. бариера. Необходима е обаче допълнителна работа за справяне с този проблем. Транслокацията на бактериални симбионти и техните компоненти, като LPS, се засилва при пациенти с хронични чернодробни заболявания, като цироза, алкохолно чернодробно заболяване (ALD) и неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD), които са свързани с повишена чревна пропускливост (40, 41). LPS може да бъде открит в кръвта както на животни, така и на пациенти с чернодробно заболяване (42, 43). Освен това, Tlr4–/– мишки са защитени от възпаление на черния дроб и натрупване на чернодробни липиди в хранителен модел на неалкохолен стеатохепатит (NASH) (44, 45).

В черния дроб изглежда, че MAMPs, като LPS, увеличават чернодробното възпаление и прогресията на заболяването чрез TLR стимулация в клетките на Купфер (46-48) (фиг. 1). Стимулирането на клетките на Kupffer чрез TLR4/TLR9 сигнализиране може да доведе до повишена регулация на експресията на чернодробен тумор некрозисфактор (TNF), което от своя страна насърчава прогресията на NASH при мишки (49). По същия начин, транслокацията на чревни бактерии или MAMPs поради разрушаване на чревната бариера, предизвикано от хроничен прием на алкохол или други стимули, като диетични фактори, е свързано с прогресирането съответно на ALD и NAFLD при хора и животни (50, 51). Въпреки че механизмът остава слабо разбран, предполага се, че ендотоксемията и последващото TLR4-зависимо активиране на Купферови клетки, както и активирането на инфламазомата NLRP3 допринасят за чернодробно възпаление, стеатоза и фиброза (47, 52–54). Връзката между чревната микробиота и чернодробното заболяване обаче остава слабо разбрана. Изглежда, че бактериалните симбионти насърчават дисфункцията на чревната бариера, тъй като лечението с антибиотици намалява чревната пропускливост и последващото увреждане на черния дроб, което е свързано с повишена експресия на плътно свързващи се протеини и отслабено активиране на чернодробни звездовидни клетки (55). Въпреки че тези доказателства предполагат, че нарушената бариерна функция директно допринася за прогресията на заболяването, увреждането на черния дроб може също да доведе до загуба на целостта на чревната бариера, въпреки че механизмът не е напълно разбран (56). Следователно са необходими допълнителни проучвания за изясняване на връзката между чревната пропускливост и възпалението на черния дроб.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Микробни метаболити

Микробните метаболити, генерирани в червата, могат да навлязат в кръвообращението и да повлияят на имунния отговор на гостоприемника на отдалечени места (фиг. 1). Чревните микроби произвеждат широк спектър от метаболити, които могат да бъдат общо разделени на три основни групи: (i) метаболити, произведени чрез микробна ферментация/разграждане на диетични компоненти, (ii) получени от гостоприемника метаболити, които претърпяват микробна модификация и (iii) биосинтеза de novo на микробни метаболити (57). SCFA, произведени чрез микробна ферментация на диетични полизахариди с растителен произход, осигуряват източник на енергия за чревните епителни клетки, но също така имат имуномодулиращи свойства (9). По-голямата част от SCFAs, произведени в червата, са получени от анаеробни бактерии, като членове на семействата Bacteroidaceae, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae (58). Най-разпространените SCFAs в червата - пропионат, бутират и ацетат - сигнализират чрез множество G протеин-свързани рецептори (GPCRs), включително GPR43, GPR41 и GPR109A, които се експресират както от имунни клетки, така и от епителни клетки (9). Докато GPR43 разпознава и трите SCFA, GPR41 се активира от пропионат и бутират, а GPR109A разпознава само бутират (59, 60). Както лигавичните, така и периферните възпалителни отговори са били нарушени при свободни от микроби и Gpr43–/– мишки, което предполага, че стимулирането на GPR43 от SCFAs проявява решаващи имуномодулиращи свойства при хомеостатични условия (61).

При проучвания върху животни SCFAs регулират експанзията и потискащата функция на регулаторните Т (Treg) клетки на дебелото черво чрез GPR43 (62). Тези SCFA-медиирани имунорегулаторни свойства на Treg клетките също се простират до централната нервна система (ЦНС) (фиг. 1) (63). SCFA могат да регулират мукозните имунни отговори на различни бариерни места, включително червата и белите дробове, чрез стимулиране на други GPCRs като GPR109A и GPR41 (60, 64). SCFA могат също така да повлияят на имунния отговор чрез инхибиране на хистон-деацетилазите (HDAC) (65). В животински модели и човешки клетки in vitro, SCFA-медиираното инхибиране на HDACs може да стимулира противовъзпалителен фенотип в различни имунни клетки, разположени в периферните тъкани (64-69). Ролята на SCFA за насърчаване на чревната хомеостаза чрез регулиране на FOXP3+ Treg клетките на дебелото черво е добре установена (62, 70–73), но инхибирането на HDAC от SCFA също повишава броя и функцията на Treg клетките в белите дробове (74). SCFA могат също да повлияят на В-клетъчните отговори в червата, MLNs и далака (75). Въпреки че механизмът, чрез който SCFAs регулират B клетките, остава слабо разбран, SCFAs могат да подобрят метаболизма на B-клетките, поне отчасти чрез регулиране на 5' AMP-активирана протеин киназа (AMPK) и мишена на бозайници на рапамицин (mTOR) (75) . Друг важен клас микробни метаболити, получени от метаболизма на диетични вещества, са триптофанови метаболити, активиращи арил въглеводороден рецептор (AHR) (фиг. 1). AHR е лиганд-индуцируем транскрипционен фактор, който се експресира от няколко типа клетки, включително имунни клетки и епителни клетки (76). Активирането на AHR регулира постнаталното развитие на чревните лимфоидни фоликули и експанзията на IL-22-продуциращи свързани с рецептора на ретиноева киселина орфан рецептор-t (ROR t)+ ILC3s (77). Въпреки че IL-22 действа основно в червата чрез насърчаване на чревната хомеостаза и придаване на резистентност срещу чревни патогени (77), IL-22 може също да упражнява системни ефекти при мишки. Например, IL-22 може да индуцира хепатоцитите да произвеждат антимикробни молекули, които предпазват от системни бактериални инфекции (78). По този начин получените от микробиотата метаболити на триптофан са от решаващо значение за поддържането на чревната бариера и защитата срещу лигавични и системни инфекции.

Триметиламин (TMA) е друг микробен метаболит, получен от диетата. Чревната микробиота метаболизира хранителния липид, фосфатидилхолин, до ТМА, който допълнително се метаболизира от чернодробните ензими за генериране на триметиламин N-оксид (TMAO) (фиг. 1) (79). Този път е особено важен за развитието на атеросклероза, тъй като хранителните добавки с холин или TMAO насърчават образуването на пенести макрофаги и атеросклеротични плаки в Apoe–/– мишки, склонни към атеросклероза (80). Тези наблюдения имат значителни клинични последици, тъй като прилагането на инхибитор с малка молекула на TMA, получен от микробиота, отслабва образуването на атеросклероза при Apoe–/– мишки (81). Микробите могат също така да модифицират получените от гостоприемника метаболити, които могат да повлияят на системните имунни отговори. Например, първичните жлъчни киселини (БА) се синтезират в черния дроб от холестерол и допълнително се модифицират чрез конюгиране до глицин или таурин (82). В отговор на поглъщането на храна, конюгирани първични БА се освобождават в тънките черва, където могат да претърпят деконюгация от бактерии, експресиращи жлъчна сол хидролаза (BSH), които включват членове на родовете Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium и Bacteroides (83). По-голямата част от БА се абсорбират в илеума и се транспортират в черния дроб чрез ентерохепаталната циркулация, докато деконюгирани БА, които не се абсорбират, достигат дисталното черво, където претърпяват няколко модификации, включително 7- и/или -дехидроксилиране от ограничена подгрупа бактериални видове за генериране на вторични БА (83, 84). Въпреки че основната функция на БА е да насърчава емулгирането и усвояването на диетичните липиди (82), БА могат също да регулират метаболитни и имунни реакции в червата и в отдалечени органи чрез стимулиране на няколко ядрени и GPCRs на гостоприемника, включително фарнезоид х рецептор (FXR) и G протеин-свързания рецептор 5 на Takeda (TGR5) (фиг. 1) (85). FXR се експресира предимно в чревни епителни клетки и хепатоцити и се активира предимно от първични БА (86–88). Обратно, TGR5 се експресира от различни клетки, включително макрофаги и клетки на Купфер, и се активира основно от вторични БА (89–92). Сигнализирането чрез FXR и TGR5 може да повлияе както на имунните процеси, така и на метаболитните пътища чрез стимулиране на епителни клетки, макрофаги и клетки на Купфер в животински модели на чернодробно заболяване и инсулинова резистентност (93–98). Като се има предвид ролята на БА в регулирането на метаболитните и имунните отговори, зависимите от микробиотата сигнални пътища на БА представляват подходяща област за подобряване на здравето. Въпреки това, благоприятните ефекти от насочването към активиране на TGR5 и FXR изискват по-нататъшно изследване, включително широкомащабни проучвания върху хора. Микробите могат също да синтезират метаболити, като рибофлавин, витамин от В-група, който е основен компонент на клетъчния метаболизъм (фиг. 1) (99). Инвариантният Т-клетъчен антигенен рецептор на свързаните с лигавицата инвариантни Т (MAIT) клетки разпознава микробни метаболити на витамин B2 като прекурсора на рибофлавин 5-A-RU, свързан с антиген-представящата молекула MHC клас I (MHCI), свързана протеин 1 (MR1) (100). В началото на живота метаболитите на рибофлавин, получени от чревни бактерии, преминават лигавичната бариера, за да достигнат до тимуса, където стимулират тимоцитите да стимулират развитието на MAIT клетки (101, 102). MAIT клетките са вродени лимфоцити, силно обогатени в човешката и мишка кожа, където реагират бързо на патогени (101). Колонизацията на свободни от микроби мишки със специфични видове чревни бактерии като Proteus mirabilis и Klebsiella oxytoca, които експресират гени, които кодират ензими, синтезиращи рибофлавин, може да възстанови броя на MAIT клетките в кожата (101). Въпреки че MAIT клетките участват в клирънса на патогена, приносът на получените от микробиота рибофлавинови метаболити в защитните реакции на гостоприемника остава да бъде изяснен.

Индиректни микробни механизми

Чревната микробиота може да действа върху чревните клетки, които от своя страна предават микробните сигнали дистално, за да повлияят на периферните органи чрез поне три механизма: (i) чревната микробиота може да регулира производството на получени от епителни клетки, извлечени от макрофаги или дендритни произхождащи от клетки (DC) фактори, които насърчават Т-клетъчно активиране и поляризация; (ii) чревните микроби могат да регулират трафика на имунни клетки от червата към отдалечени тъкани и (iii) чревните симбионти могат системно да стимулират производството на антитела чрез модулиране на В-клетъчните отговори в лимфоидната чревна тъкан.

Т-клетъчна поляризация

Най-добре охарактеризираният пример за това как чревните симбионти могат да действат върху чревни епителни клетки и антиген-представящи клетки (APCs), за да регулират активирането и поляризацията на Т-клетките, се предоставя от сегментирана филаментозна бактерия (SFB) (103, 104). При хомеостатични условия, интимната адхезия на SFB към епитела на терминалния илеум индуцира производството на молекули, като серумни амилоид А протеини (SAAs), и прехвърлянето на микробни протеини чрез ендоцитоза към съседни чревни епителни клетки (IECs), които подготвя локалните DCs и макрофагите за насърчаване на диференциацията на Т хелпер 17 (TH17) клетка (105–109). След SFB колонизация, повечето TH17 клетки в lamina propria експресират Т-клетъчни антигенни рецептори, специфични за SFB антигени, което се медиира чрез MHCII-зависимо представяне на SFB антигени чрез CD11c+ DCs. Въпреки че зависимите от микробиота TH17 клетки действат предимно в червата, SFB-медиираната индукция на TH17 клетки изглежда защитава гостоприемника срещу белодробни инфекции (103, 110, 111). Например, мишки, носещи SFB+ сложна микробиота, са резистентни към пневмония от Staphylococcus aureus в сравнение с SFB– животни, което корелира с наличието на TH17-свързани цитокини в течността на бронхоалвеоларния лаваж (110). По подобен начин колонизацията с SFB води до натрупване на TH17 клетки в белите дробове по време на гъбични инфекции (111). Въпреки че тези констатации включват SFB в податливостта на C57BL/6 мишки към белодробна инфекция, сравняването на мишки от различни доставчици, които могат да съдържат известна генетична вариабилност, представлява объркващ фактор при тълкуването на резултатите. Освен това, въпреки че остава неясно дали получените от червата TH17 клетки медиират защитата срещу бактериални и гъбични белодробни инфекции в тези модели, чревните C–C хемокинов рецептор 6 (CCR6)+ TH17 клетки, произтичащи от SFB стимулация, могат да бъдат привлечени към белите дробове чрез стабилни локално производство на C–C хемокинов лиганд 20 (CCL20, който свързва CCR6), където те насърчават белодробна патология в модел на автоимунен артрит (112). Взети заедно, тези открития предполагат, че функцията на TH17 клетките извън червата зависи от контекста и варира значително в зависимост от тяхната среда.

Избрани членове на чревната микробиота играят критична роля в развитието на екстратимични FOXP3+ Treg (Treg) клетки, тъй като техните Т-клетъчни антигенни рецептори разпознават чревни бактериални антигени, включително тези, експресирани от видовете Clostridium, Parabacteroides и Helicobacter, за разлика от Treg клетки, открити в други тъкани (113–115). В допълнение, колонизацията на Clostridium видове в слоя на чревната слуз повишава епителната секреция на трансформиращ растежен фактор (TGF) и индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), което насърчава натрупването на Treg клетки и ограничава системните IgE отговори (72, 116 ). Освен това, селективна аблация на Treg клетки след делеция на консервираната некодираща последователност 1 (CNS1) на интроничния Foxp3 усилвател доведе до спонтанни имуно-асоциирани патологии тип 2 в чревния тракт и белите дробове (117). Въпреки че тимусните Treg клетки са достатъчни за контрола на системния автоимунитет, периферно образованите Treg клетки имат някои неизлишни имуносупресивни функции в мукозните бариери (117, 118). FOXP3+ Treg клетките също се поддържат от ретиноева киселина (RA), синтезирана от чревни APC чрез активност на алдехид дехидрогеназа (ALDH) (119). Интересно е, че смущенията на вагусните сензорни аференти водят до намален брой Treg клетки в червата, съвпадащи с атенюираната експресия на ALDH от APC (120). APCs могат да реагират директно на невротрансмитери чрез ангажиране на мускаринови ацетилхолинови рецептори, което насърчава експресията на ALDH (120). Невронната дъга, регулираща Treg клетките на дебелото черво, започва в черния дроб, където чернодробните вагусни сензорни аференти предават сигнали от чревната среда към мозъчния ствол през левия нодозен ганглий и накрая до вагусните еференти и чревните неврони, които повишават активността на APC ALDH (120). Важно е, че рефлексната дъга черен дроб–мозък–черва, която поддържа чревните Treg клетки, изглежда включва микробни сигнали, тъй като чувствителността към колит при хепатичноваготомизирани мишки е непроменена при мишки, лекувани с антибиотици, и мишки с MyD88-дефицит (120).

Трафик на имунни клетки

Чревната микробиота може също да повлияе на системния имунен отговор чрез регулиране на трафика на имунни клетки (фиг. 3). Например, подгрупа от възпалителни IL-25-индуцирани или индуцирани от хелминти възпалителни ILC2, произхождащи от червата, могат да мигрират към белите дробове чрез сфингозин 1-фосфат-медииран хемотаксис (121). Междуорганната миграция на ILC2s изглежда зависи от микробиотата; по време на антибиотично лечение по-голямата част от белодробните ILC2 се поддържат локално чрез самообновяване в отговор на инфекция с Nippostrongylus brasiliens (122, 123). В белите дробове ILC2s могат да допринесат за защита срещу хелминти и възстановяване на тъкани (121).

Фиг. 3. Непреки ефекти на чревната микробиота върху системния имунитет. Чревната микробиота може да модулира системния имунитет на гостоприемника чрез няколко индиректни механизма чрез локално стимулиране на епителни и имунни клетки, които след това се съобщават на дисталните места. GALT, свързана с червата лимфоидна тъкан; MATE, ендоцитоза, предизвикана от микробна адхезия.

Освен това, в модел на автоимунен артрит, колонизирането на свободни от микроби мишки с TH17-индуциращ SFB доведе до трафик на активирани TH17 клетки от червата към далака, където те стимулират образуването и производството на зародишен център (GC). на авто-антитела (124). Въпреки това, основният механизъм, чрез който популация от отпечатани в червата TH17 клетки се задържа в далака и дали това се случва при конвенционално настанени животни, остава неясно. SFB може също така да изостри системния артрит при мишки, като стимулира диференциацията и излизането на Т фоликуларните хелперни клетки на Peyer's patch (TFH) в системни места, където те могат да предизвикат отговори на автоантитела (125). За разлика от тези наблюдения, предизвиканите от SFB хомеостатични TH17 клетки, за разлика от тези, индуцирани от чревния патоген Citrobacter rodentium, остават в непатогенно състояние и не участват във възпалителни реакции (126). По този начин ролята на SFB в индуцирането на патогенни TH17 клетки и системни имунни отговори остава противоречива и не напълно разбрана. SFB може също така да насърчи диференциацията на клетките на TFH на Peyer's patch чрез ограничаване на достъпа на IL-2 до CD4+ Т клетки и засилване на експресията на В-клетъчен лимфом 6 (Bcl-6), TFH главен регулатор на клетката, в DC (125). В тези проучвания, SFB индуцира присъствието на TFH клетки, получени от Peyer's patch, в системните лимфоидни тъкани (125), което предполага, че TFH клетките на Peyer's patch могат да предават микробни сигнали дистално, за да регулират системните имунни отговори.

Регулиране на В-клетъчните отговори

Чревната микробиота също така регулира съзряването на B-линията, тъй като свободните от зародиши мишки показват увредени лимфоидни структури и намалени серумни имуноглобулинови концентрации (фиг. 3) (12). Чревните симбионти стимулират чревните епителни клетки и lamina propria DCs да отделят фактори, като TNF, индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS), В-клетъчен активиращ фактор (BAFF) и лиганд, индуциращ пролиферация (APRIL), които насърчават индукцията на имуноглобулин A (IgA)+ В клетки и диференциация на плазмените клетки (127–130). Въпреки че по-голямата част от полимерния IgA се произвежда в свързаната с червата лимфоидна тъкан и се трансцитозира в чревния лумен, IgA+ клетки, инструктирани от антигени, получени от червата, са открити в дисталните места (131). По-специално, няколко члена от типа Proteobacteria могат да стимулират Т-клетъчно-зависими системни IgA отговори и да индуцират IgA-секретиращи плазмени клетки в костния мозък, което може да осигури защита срещу бактериален сепсис (131). Чрез модулиране на съзряването на B-линия, чревната микробиота може също да регулира диверсификацията на микробно-реактивния имуноглобулинов репертоар. Рекомбиназа-активиращ ген (RAG) --, експресиращ ранни В клетки, подложени на активна V(D)J рекомбинация, може да бъде проследен в чревната lamina propria по време на отбиване, което съвпада с подчертаното разширяване на чревната микробна общност (132). Колонизацията на свободни от зародиши животни с конвенционална микробиота по време на отбиването доведе до обогатяване на про-В клетки в чревната lamina propria и костния мозък (132). По-специално, В-клетъчната имуноглобулинова диверсификация е повишена селективно в чревната lamina propria на конвенционални свободни от микроби мишки, но не и на системни места, подчертавайки критичен период, в който чревната микробиота оформя местния преимунен В-клетъчен репертоар (132) . В допълнение, излагането на ранен живот на симбионти също насърчава разнообразието от IgG репертоар, необходимо за оптимална системна бактериална резистентност (133). По този начин чревните симбионти могат да се възползват от системния имунитет на гостоприемника чрез разнообразяване на преимунните В-клетъчни репертоари с антибактериална реактивност.

Чревните симбионти могат да предизвикат IgG антитела, които могат да бъдат открити в кръвообращението. Докато широко реактивни Т-клетъчно независими коменсално-специфични IgG2b и IgG3 се генерират след ангажирането на В клетки чрез TLR сигнализиране при мишки (134), TFH клетъчно зависимият IgG1 е насочен предимно към инвазивни бактерии, обитаващи слуз (135). Индукцията на IgG срещу симбиотични бактерии често се задейства от членове на семейство Enterobacteriaceae, които се преместват в MLN и далака при хомеостатични условия (20). Тези системни IgG отговори могат да бъдат предизвикани срещу високо консервативен компонент на външната мембрана, експресиран от грам-отрицателни бактерии като муреинов липопротеин, който предпазва мишките от патогенна бактериемия (20). Въпреки това, остава неясно как симбиотичните бактерии нарушават епителната бариера, за да индуцират защитни IgG реакции при хомеостатични условия.

растение цистанче, повишаващо имунната система

Други ефекти върху чернодробния имунитет

Черният дроб е подложен на постоянна експозиция на чревни микробни компоненти и метаболити, които преминават в ентерохепаталната кръвоносна система (136). Черният дроб съдържа имунни клетки, като клетки на Купфер, специализирани в откриването и елиминирането на пренасяни по кръвен път бактерии и служи като защитна стена за ограничаване на системното разпространение на чревни симбионти (39, 136). Проучванията при животни показват, че чревните микробни продукти, като LPS, могат да получат достъп през порталната вена до черния дроб, където регулират натрупването на Купферови клетки чрез насърчаване на експресията на адхезионни молекули в синусоидалния ендотел (137). В допълнение, бактерицидната активност на миши Купферови клетки се регулира от чревната микробиота чрез получен от коменсал D-лактат, който достига до черния дроб през порталната вена (138). Колонизация със симбионти, произвеждащи D-лактат, или прилагане на пречистен D-лактат на свободни от микроби мишки може да възстанови клирънса на патогена, медииран от клетките на Kupffer, като по този начин предотвратява системна бактериемия (138). Чревната микробиота също допринася за регулирането на инвариантните NKT (iNKT) клетки, популация от ILC, които непрекъснато патрулират синусоидите на черния дроб. iNKT клетките разпознават гликосфинголипидни антигени, присъстващи в бактериалните клетъчни стени, които се представят от MHCI-подобна молекула CD1d. При липса на чревна микробиота, миши чернодробни iNKT клетки показват незрял фенотип и нарушено активиране, което се възстановява чрез колонизация с бактерии, експресиращи iNKT клетъчни антигени (139).

В отговор на бактерии, които са навлезли в порталната циркулация, клетките на Kupffer индуцират зависимо от C–X–C хемокин рецептор 3 (CXCR3) групиране на iNKT клетки и представят антигени чрез CD1d, което води до активиране на iNKT клетки и ограничаване на бактериалното системно разпространение (140 ). Чернодробният iNKT клетъчен пул може да бъде положително или отрицателно регулиран от чревни симбионти в зависимост от генетичния произход на животните (141). Въпреки това, механизмът, който е в основата на тези зависими от щама и микробиота разлики в регулацията на броя на чернодробните iNKT клетки остава до голяма степен неизвестен. За разлика от мишките, iNKT клетките се намират в малък брой в здравия човешки черен дроб (142), което предполага, че тези клетки може да са по-важни при животните, отколкото при хората. Черният дроб също така съдържа популация от вродени IL-17A, произвеждащи δ T ( δT-17) клетки, които участват в изчистването на патогена чрез набиране и активиране на неутрофили. Представянето на получени от чревната микробиота липидни антигени чрез хепатоцитна експресия на CD1d е необходимо за δT-17 клетъчната хомеостаза в черния дроб (143). Ролята на чревните симбионти е допълнително подкрепена от наблюдението, че свободните от микроби мишки или третирани с антибиотици животни показват намален брой чернодробни δT-17 клетки и повторното колонизиране със сложна микробиота възстановява тази клетъчна популация (143). Въпреки че предизвиканите от микробиота δT-17 и iNKT клетки насърчават защита срещу инфекции, пренасяни по кръвен път, тяхната анормална активност може също да подхранва чернодробна патология. Например, микробиотата може да ускори метаболитни чернодробни заболявания, като NAFLD и NASH, чрез увеличаване на чернодробните δT-17 или iNKT клетки при мишки (143, 144). Няколко проучвания съобщават за анормални промени в състава на чревната микробиота при пациенти с ALD и NAFLD, най-честите хронични чернодробни заболявания в западните страни (145, 146). Въпреки това, ролята на чревната дисбиоза при ALD и NAFLD остава неясна, тъй като резултатите са противоречиви и противоречиви.

Други ефекти върху белодробния имунитет

Кръстосаният разговор между червата и белите дробове може да бъде медииран директно и индиректно от чревни симбионти (фигури 1 и 2). Тези ефекти могат да се появят рано, тъй като консумацията от майката на диета с високо съдържание на фибри или добавка на SCFA по време на бременност може да промени генната регулация в белия дроб на плода, което води до повишена имуносупресивна активност на Treg клетките и защита срещу алергична астма по-късно в живота (74). В допълнение, разширяването на чревната микробиота по време на отбиването е свързано с енергичен имунен отговор, който може да ограничи чувствителността към алергично възпаление на белите дробове (147). Резистентността към „патологично отпечатване“ на имунната система в ранния живот изисква индукция на ROR t + Treg клетки от SCFAs и RA, получени от чревната микробиота, която се установява по време на отбиването (147). При липса на непокътната чревна микробиота или след антибиотик-медиирани промени в микробиотата през ранния живот, мишките са силно податливи на имунни патологии тип 2, характеризиращи се с повишена еозинофилна и CD4+ TH2 клетъчна инфилтрация в белите дробове и повишен IgE концентрации в серума (148, 149). Повишените системни SCFAs могат да насърчат генерирането на прекурсори на DC в костния мозък, които впоследствие преминават към белите дробове и показват повишена фагоцитна активност, но отслабен капацитет за индуциране на алергично възпаление (64). Защитните ефекти на пропионата се медиират от GPR41, но не и от свързания с него рецептор GPR43 (64). Въпреки това, Gpr43–/– мишки проявяват по-тежко възпаление на белите дробове в сравнение с див тип котила в модел на остро алергично възпаление на дихателните пътища (61). Причината за тези привидно противоречиви резултати е неясна, но една от възможностите е, че тези два SCFA рецептора се експресират върху отделни клетъчни подгрупи и по този начин могат да повлияят различно на белодробните имунни отговори.

Индуцираната от антибиотици чревна дисбиоза може допълнително да насърчи алергичното възпаление на дихателните пътища чрез изместване на поляризацията на макрофагите в белия дроб към алтернативно активирания фенотип M2 (150). Освен това, разпознаването на микробни сфинголипиди в началото на живота може допълнително да намали чувствителността към имунни заболявания тип 2 чрез потискане на C–X–C хемокинов лиганд 16 (CXCL16)-зависимо натрупване на iNKT клетки в белия дроб (141). Въпреки това, тези проучвания, използващи мишки, третирани с антибиотици, не изключват ролята на белодробната микробиота в регулирането на имунните отговори в белия дроб.

Има също доказателства за ролята на чревната микробиота в регулирането на защитния имунитет срещу белодробни инфекции. Необходима е интактна чревна микробиота за оптимален антигрипен отговор на CD4+ TH клетки и CD8+ цитотоксични лимфоцити в белите дробове (151). Подготвянето на клетките да експресират pro-IL-1 и pro-IL-18 от бактериални компоненти, получени от червата, е критична предпоставка за зависимо от възпалението освобождаване на цитокини, което насърчава миграцията на белодробни DCs към дрениращите лимфни възли за Т-клетъчно активиране (151). Коменсалните бактериални сигнали също допринасят за антивирусния имунитет в белите дробове чрез повишаване на реакцията на макрофагите към интерферони тип I и тип II и чрез увеличаване на техния капацитет да ограничават вирусната репликация (152). Диета с високо съдържание на фибри и SCFA могат допълнително да подобрят преживяемостта на заразените с грип животни чрез промяна на хематопоезата на костния мозък, за да насърчат генерирането на моноцити Ly6C– с намален капацитет да секретират CXCL1 в дихателните пътища, като по този начин ограничават натрупването на неутрофили в белите дробове (153) . Междувременно SCFAs могат да засилят антивирусните CD8+ T-клетъчни ефекторни отговори чрез промяна на техните метаболитни реакции (153). Трябва да се отбележи, че метаболитът дезаминотирозин (DAT), получен от разграждането на растителни флавоноиди от Clostridium orbiscindens, спасява мишките от индуцирана от грип смъртност поради антибиотично изчерпване на микробиотата (154). DAT може да медиира защитата на гостоприемника чрез увеличаване на сигнализирането на интерферон тип I и повишаване на фагоцитната активност в белите дробове (154).

Въпреки че тези проучвания използват антибиотична манипулация на конвенционална микробиота или гнотобиотични животни, за да изследват ефектите на чревните микроби върху белодробния имунитет, използването на диви мишки или мишки от магазин за домашни любимци, отглеждани без бариерни жилища, предостави нова стратегия за изследване на физиологичното въздействие на „мръсния чревна микробиота (155). Свободно живеещите мишки проявяват драматични промени в миелоидните и лимфоидните подгрупи, включително поразително увеличение на диференцираните CD8+ Т клетки на ефекторната памет в множество видове тъкани, включително белите дробове (155). Мишките с възстановен микробиом на дива мишка (WildR) са по-устойчиви на грипна инфекция, като показват намалени вирусни титри и атенюирана имуно-медиирана белодробна патология в сравнение с конвенционалните мишки (156). Докладваното подобрение във фитнеса на мишка WildR се дължи на отмяната на прекомерния имунен отговор по време на ранните етапи на вирусна инфекция (156). Въпреки това симбионтите на WildR или съответните им продукти, които предоставят защита от белодробна патология и предимство за оцеляване, остават неясни.

Други ефекти върху имунитета на ЦНС

Въпреки че ЦНС традиционно се смята за „привилегирован от имунната система орган“, има двупосочна връзка между стомашно-чревния тракт и системата на ЦНС, наричана „ос микробиота–черва–мозък“ (157, 158). Чревният микробиом може да повлияе на здравето на мозъка по много начини: (i) микробните компоненти и метаболити могат да стимулират вродената имунна система на ЦНС; (ii) чревните микроби могат да произвеждат хормони и невротрансмитери, които се транспортират в кръвта до мозъка; и (iii) циркулиращите имунни клетки, активирани от чревната микробиота, имат потенциал за трафик към ЦНС, където могат да произвеждат цитокини и други възпалителни медиатори (158). Резидентните на ЦНС клетки се разделят на две основни групи: невронни клетки и неневронни глиални клетки, хетерогенна група от клетки, която допълнително се класифицира на макроглиални и микроглиални клетки (157). Въпреки че практически всички типове клетки на ЦНС могат да бъдат повлияни от микробни сигнали, тук ще обсъдим само ролята на чревната микробиота в съзряването и функцията на микроглиалните клетки и астроцитите, две основни клетъчни популации, участващи в мозъчния имунитет. Микроглиалните клетки, макрофагите, резидентни на ЦНС, произхождат от екстра-ембрионални еритромиелоидни предшественици на жълтъчната торбичка (157). За разлика от други тъканни макрофаги, получени от жълтъчен сак, които могат непрекъснато да бъдат заменени от краткотрайни макрофаги, получени от костен мозък, микроглиалните клетки са дълготрайни и се самообновяват постнатално през целия си живот (157). При стационарни условия микробиотата играе централна роля в развитието и узряването на микроглията (159, 160). При отсъствието на сложна микробиота, животните проявяват дефекти в съзряването, диференциацията и функцията на микроглията (159, 160). Тези дефекти могат да се обяснят със спиране на съзряването им в развитието (159, 160). Подобно на свободните от микроби мишки, третираните с антибиотици SPF мишки, както и мишките, колонизирани с малък брой симбионти, като Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius и Clostridium cluster XIV, показват микроглиални морфологични аномалии (159).

Тези открития предполагат, че сигналите, получени от сложна микробиота, са необходими за хомеостазата на микроглията при стационарни условия. В допълнение, микроглията в свободни от зародиши мишки показва ограничени реакции към вирусни и бактериални предизвикателства, което предполага, че чревната микробиота може да подготви мозъка за бързо монтиране на имунни отговори срещу инфекция. Докато множество TLR не са необходими за поддържане на микроглия при хомеостатични условия, прилагането на микробни SCFAs възстановява нарушеното съзряване и функция на микроглиите при мишки без зародиши (159). Въпреки това, SCFA, които управляват съзряването и функционирането на микроглията, както и включените сигнални пътища остават неясни. Освен SCFAs, получените от микробиотата триптофанови лиганди също могат да повлияят на микроглиалното активиране и мозъчното възпаление чрез AHR сигнализиране (фиг. 1) (161). Микробните метаболити на триптофан също могат да активират AHR сигнализирането в астроцитите, най-разпространеният тип глиални клетки на ЦНС, което от своя страна води до потискане на мозъчното възпаление при мишки (162). Механично AHR сигнализирането в астроцитите регулира транскрипционните програми, които контролират набирането на LY6C1hi възпалителни моноцити към ЦНС и активирането на микроглия и моноцити (162). Чревните бактерии също могат да допринесат за мозъчен автоимунитет и възпаление при експериментален автоимунен енцефаломиелит (ЕАЕ) животински модел на множествена склероза (МС) (163), хронично дегенеративно заболяване, причинено от периферна имунна клетъчна инфилтрация на ЦНС и последваща зависимост от Т-клетки демиелинизация (164). Безмикробните мишки са защитени от появата на EAE поради намаления капацитет на DCs да индуцират както патогенни TH1, така и TH17 клетъчни отговори, както и намалени автореактивни В-клетъчни отговори (165, 166). Реколонизация на свободни от микроби мишки с конвенционалната микробиота или SFB-индуциран EAE по TH17-зависим начин (165, 166). Използването на свободни от микроби мишки обаче е объркващ фактор при тълкуването на резултатите. Наистина, при мишки с разнообразна микробиота, която съдържа или липсва SFB, не се наблюдават разлики в чувствителността към EAE въпреки наличието на чревни TH17 клетки (126). Реколонизирането на свободни от зародиши мишки с два микроба, произхождащи от тънките черва, Allobaculum stercoricanis и Lactobacillus reuteri, които експресират пептиди, имитиращи миелиновия олигодендроцитен гликопротеин (MOG), засилва отговорите на автореактивните MOG-специфични TH17 клетки и изостря симптомите на EAE (167). Необходима е обаче допълнителна работа, за да се определи дали MOG-реактивните Т клетки мигрират от тънките черва към ЦНС, за да изострят ЕАЕ.

Индуцираните от чревни бактерии TH17 клетки също са свързани с патогенезата на разстройства на неврологичното развитие, като разстройство от аутистичния спектър (ASD) (168, 169). Прилагането на полиинозинова-полицитидилова киселина (poly I: C) на бременни майки за имитиране на вирусна инфекция доведе до развитие на подобни на ASD аномалии в потомството, които зависят от наличието на TH17-индуциращи чревни бактерии в майката (169). В модел на амиотрофична латерална склероза (ALS), невродегенеративен синдром, характеризиращ се с прогресивна загуба на моторни неврони в мозъка и гръбначния мозък, водеща до бърза парализа, наличието на имуностимулиращи микроби, като видове Helicobacter, се свързва с възпаление и автоимунитет в мишки с дефицит на гена C9orf72, най-честият генетичен вариант на ALS (170, 171). Освен това, микробните сигнали могат да регулират както микроглиалното активиране, така и инфилтрацията на миелоидни клетки в ЦНС на мишки с дефицит на C9orf72- (171). Обратно, заболяването на ЦНС се влошава при третирани с антибиотици и свободни от микроби ALS-склонни Sod1 трансгенни мишки, свързани с намаленото производство на микробния метаболит никотинамид (172). Необходими са бъдещи проучвания за допълнително изясняване на относителния принос на отделните бактериални видове към заболяването на ЦНС и значението на тези наблюдения при хората.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Заключителни бележки

Става все по-ясно, че симбионтите, които обитават стомашно-чревния тракт, имат дълбоко влияние върху реакциите на имунните клетки в периферните тъкани отвъд червата. Как чревните симбионти влияят на имунните реакции в отдалечени места остава частично разбрано, но има доказателства както за преки, така и за непреки механизми. Разширяването на нашето разбиране за имуномодулиращия капацитет на отделните бактериални видове или минимални консорциуми ще бъде от основно значение за рационалния дизайн на насочени към микробиотата терапии за предотвратяване или лечение на системни възпалителни заболявания и инфекции. Имунологичното въздействие на конкретен микроб се диктува от поведението му в контекста на сложна микробиота в допълнение към генетиката на гостоприемника и болестното състояние. Независимо от това, точната терапевтична манипулация на микробиотата ще трябва да отчете високата междуиндивидуална вариабилност в състава на чревната микробиота. Тъй като микробните метаболити като SCFAs или BAs имат мощни имунорегулаторни ефекти, интервенциите, включващи системно добавяне на микробни метаболити или инхибиране на техните сигнални пътища, могат да бъдат по-осъществима алтернатива за стабилно променяне на състава или активността на микробиотата. По-нататъшното разбиране на механизмите, чрез които микробните метаболити действат за регулиране на имунитета на гостоприемника, ще бъде от решаващо значение за ефективната терапевтична интервенция.

И накрая, тъй като диетичните режими играят важна роля при оформянето на състава и функционалността на чревната симбиотична общност, хранителните интервенции осигуряват допълнителен и достъпен път за модулиране на здравните резултати на гостоприемника. Въпреки че остават значителни предизвикателства, стратегиите, насочени към чревната микробиота и техните метаболити, могат да имат огромно обещание за лечението на системно възпалително заболяване.

Препратки

1 Kamada, N., Seo, SU, Chen, GY и Núñez, G. 2013. Роля на чревната микробиота в имунитета и възпалителните заболявания. Нац. Rev. Immunol. 13:321.

2 Hooper, LV и Macpherson, AJ 2010. Имунни адаптации, които поддържат хомеостазата с чревната микробиота. Нац. Rev. Immunol. 10:159.

3 Kamada, N., Chen, GY, Inohara, N. и Núñez, G. 2013. Контрол на патогени и патобионти от чревната микробиота. Нац. Immunol. 14:685.

4 Donaldson, GP, Lee, SM и Mazmanian, SK 2016. Чревна биогеография на бактериалната микробиота. Нац. Rev. Microbiol. 14:20 часа.

5 He, Y., Wu, W., Zheng, HM et al. 2018. Регионалните вариации ограничават приложенията на референтни диапазони на здрави чревни микробиоми и модели на заболявания. Нац. Med. 24:1532.

6 Reitmeier, S., Kiessling, S., Clavel, T. et al. 2020. Сигнатурите на аритмичните чревни микробиоми предсказват риска от диабет тип 2. Микроб клетъчен гостоприемник 28:258.

7 Underhill, DM, Gordon, S., Imhof, BA, Nunez, G. и Bousso, P. 2016. Ели Мечников (1845–1916): честване на 100 години клетъчна имунология и след това. Нац. Rev. Immunol. 16:651.

8 Pickard, JM, Zeng, MY, Caruso, R. и Núñez, G. 2017. Чревна микробиота: роля в колонизацията на патогени, имунни отговори и възпалителни заболявания. Immunol. Откр. 279:70.

9 Belkaid, Y. и Harrison, OJ 2017. Хомеостатичен имунитет и микробиотата. Имунитет 46:562.

10 Macpherson, AJ и Harris, NL 2004. Взаимодействия между коменсалните чревни бактерии и имунната система. Нац. Rev. Immunol. 4:478.

11 Bauer, H., Horowitz, RE, Levenson, SM и Popper, H. 1963. Отговорът на лимфната тъкан към микробната флора. Изследвания върху свободни от микроби мишки. Am. J. Pathol. 42:471.

12 Round, JL и Mazmanian, SK 2009. Чревната микробиота оформя чревните имунни отговори по време на здраве и болест. Нац. Rev. Immunol. 9:313.

13 Benveniste, J., Lespinats, G., Adam, C. и Salomon, JC 1971. Имуноглобулини в непокътнати, имунизирани и заразени аксенични мишки: изследване на серумен IgA. J. Immunol. 107:1647.

14 Moreau, MC, Ducluzeau, R., Guy-Grand, D. и Muller, MC 1978. Увеличаване на популацията на дуоденални имуноглобулин А плазмоцити в аксенични мишки, свързани с различни живи или мъртви бактериални щамове от чревен произход. заразявам. имунна. 21:532.

15 Inagaki, H., Suzuki, T., Nomoto, K. и Yoshikai, Y. 1996. Повишената чувствителност към първична инфекция с Listeria monocytogenes при свободни от микроби мишки може да се дължи на липса на натрупване на L-селектин+ CD44+ Т клетки в местата на възпаление. заразявам. имунна. 64:3280.

16 Johansson, ME, Phillipson, M., Petersson, J., Velcich, A., Holm, L. и Hansson, GC 2008. Вътрешният от двата Muc2 зависими от муцин слоя слуз в дебелото черво е лишен от бактерии. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ 105:15064.

17 Johansson, ME, Larsson, JM и Hansson, GC 2011. Двата слузни слоя на дебелото черво са организирани от MUC2 муцин, докато външният слой е законодател на взаимодействията гостоприемник-микроб. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ 108 (Допълнение 1): 4659.

18 Atuma, C., Strugala, V., Allen, A. и Holm, L. 2001. Прилепналият слой на стомашно-чревния слузен гел: дебелина и физическо състояние in vivo. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 280:G922.

19 Sedman, PC, Macfie, J., Sagar, P. et al. 1994. Разпространението на чревната транслокация при хората. Гастроентерология 107:643.

20 Zeng, MY, Cisalpino, D., Varadarajan, S. et al. 2016. Индуцираният от чревната микробиота имуноглобулин G контролира системната инфекция от симбиотични бактерии и патогени. Имунитет 44:647.

21 Ignacio, A., Morales, CI, Câmara, NO и Almeida, RR 2016. Вродено усещане на чревната микробиота: модулиране на възпалителни и автоимунни заболявания. Преден. Immunol. 7:54.

22 Burberry, A., Zeng, MY, Ding, L. и др. 2014. Инфекцията мобилизира хематопоетичните стволови клетки чрез съвместно NOD-подобно рецепторно и Toll-подобно рецепторно сигнализиране. Микроб клетъчен гостоприемник 15:779.

23 Takizawa, H., Fritsch, K., Kovtonyuk, LV et al. 2017. Индуцираното от патоген TLR4-TRIF вродено имунно сигнализиране в хематопоетичните стволови клетки насърчава пролиферацията, но намалява конкурентната годност. Клетъчни стволови клетки 21:225.

24 Josefsdottir, KS, Baldridge, MT, Kadmon, CS и King, KY 2017 г. Антибиотиците увреждат хематопоезата на мишките чрез изчерпване на чревната микробиота. Кръв 129:729.

25 Iwamura, C., Bouladoux, N., Belkaid, Y., Sher, A. и Jankovic, D. 2017. Усещането на микробиотата чрез NOD1 в мезенхимни стромални клетки регулира мишата хематопоеза. Кръв 129:171.

26 Khosravi, A., Yáñez, A., Price, JG et al. 2014. Чревната микробиота насърчава хематопоезата за контрол на бактериалната инфекция. Микроб клетъчен гостоприемник 15:374.

27 Shi, C., Jia, T., Mendez-Ferrer, S. et al. 2011. Мезенхимните стволови и прогениторни клетки на костния мозък индуцират емиграция на моноцити в отговор на циркулиращи подобни на такса рецепторни лиганди. Имунитет 34:590.

28 Schulz, C., Gomez Perdiguero, E., Chorro, L. et al. 2012. Линия от миелоидни клетки, независими от Myb и хематопоетични стволови клетки. Наука 336:86.

29 Bugl, S., Wirths, S., Radsak, MP и др. 2013. Неутрофилната хомеостаза в стационарно състояние зависи от сигнализирането на TLR4/TRIF. Кръв 121:723.

30 Balmer, ML, Schürch, CM, Saito, Y. et al. 2014. Съединения, получени от микробиота, управляват гранулопоезата в стационарно състояние чрез сигнализиране MyD88/TICAM. J. Immunol. 193:5273.

31 Deshmukh, HS, Liu, Y., Menkiti, OR et al. 2014. Микробиотата регулира хомеостазата на неутрофилите и резистентността на гостоприемника към Escherichia coli K1 сепсис при новородени мишки. Нац. Med. 20:524.

32 Longman, RS, Diehl, GE, Victorio, DA et al. 2014. CX(3) CR1(+) мононуклеарни фагоцити поддържат свързаното с колит вродено производство на лимфоидни клетки на IL-22. J. Exp. Med. 211:1571.

33 Clarke, TB, Davis, KM, Lysenko, ES, Zhou, AY, Yu, Y. и Weiser, JN 2010. Разпознаването на пептидогликан от микробиотата от Nod1 повишава системния вроден имунитет. Нац. Med. 16:228.

34 Джан, Д., Чен, Г., Манвани, Д. и др. 2015. Стареенето на неутрофилите се регулира от микробиома. Природа 525:528.

35 Urbaniak, C., Cummins, J., Brackstone, M. et al. 2014. Микробиота на човешка гръдна тъкан. Приложение Environ. Microbiol. 80:3007.

36 Dickson, RP и Huffnagle, GB 2015. Белодробният микробиом: нови принципи за респираторна бактериология при здраве и болести. PLoS Pathog. 11:e1004923.

37 Nejman, D., Livyatan, I., Fuks, G. et al. 2020. Микробиомът на човешкия тумор е съставен от специфични за туморния тип вътреклетъчни бактерии. Наука 368:973.

38 Macpherson, AJ и Smith, K. 2006. Мезентериалните лимфни възли в центъра на имунната анатомия. J. Exp. Med. 203:497.

39 Balmer, ML, Slack, E., de Gottardi, A. et al. 2014 г. Черният дроб може да действа като защитна стена, посредничеща за взаимност между гостоприемника и неговата чревна комменсална микробиота. Sci. Превод Med. 6:237ra66.

40 Tiniakos, DG, Vos, MB и Brunt, EM 2010. Неалкохолна мастна чернодробна болест: патология и патогенеза. Annu. преп. Патол. 5:145.

41 Miele, L., Marrone, G., Lauritano, C. et al. 2013. Ос черво-черен дроб и микробиота в NAFLD: прозрение патофизиология за нова терапевтична цел. Curr. Pharm. Дес. 19:5314.

42 Карпино, Г., Дел Бен, М., Пастори, Д. и др. 2020. Повишена чернодробна локализация на липополизахариди при хора и експериментални NAFLD. Хепатология 72:470.

43 Sharifnia, T., Antoun, J., Verriere, TG et al. 2015. Чернодробно TLR4 сигнализиране при затлъстял NAFLD. Am. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 309:G270.

44 Ривера, Калифорния, Adegboyega, P., van Rooijen, N., Tagalicud, A., Allman, M. и Wallace, M. 2007. Toll-подобен рецептор-4 сигнализиране и клетки на Купфер играят централна роля в патогенезата на неалкохолния стеатохепатит. J. Hepatol. 47:571.

45 Fei, N., Bruneau, A., Zhang, X. et al. 2020. Производителите на ендотоксини, които се разрастват в човешката чревна микробиота като причинители на неалкохолно мастно чернодробно заболяване. mBio 11:e03263-19.

46 Ye, D., Li, FY, Lam, KS et al. 2012. Toll-подобен рецептор-4 медиира предизвикания от затлъстяване неалкохолен стеатохепатит чрез активиране на X-box свързващ протеин-1 при мишки. Черва 61:1058.

47 Miura, K., Yang, L., van Rooijen, N., Brenner, DA, Ohnishi, H. и Seki, E. 2013. Toll-подобен рецептор 2 и палмитинова киселина съвместно допринасят за развитието на неалкохолен стеатохепатит чрез инфламазома активиране при мишки. Хепатология 57:577.

48 Миура, К., Кодама, Й., Инокучи, С. и др. 2010. Toll-подобен рецептор 9 насърчава стеатохепатит чрез индуциране на интерлевкин-1бета при мишки. Гастроентерология 139:323.

49 Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C. et al. 2012. Медиираната от инфламазома дисбиоза регулира прогресията на NAFLD и затлъстяването. Природа 482:179.

50 Llopis, M., Cassard, AM, Wrzosek, L. et al. 2016. Чревната микробиота допринася за индивидуалната чувствителност към алкохолно чернодробно заболяване. Черва 65:830.

51 Chu, H., Duan, Y., Yang, L. и Schnabl, B. 2019. Малки метаболити, възможни големи промени: фокусиран върху микробиотата поглед върху неалкохолната мастна чернодробна болест. Черво 68:359.

52 Elamin, EE, Masclee, AA, Dekker, J. и Jonkers, DM 2013. Метаболизъм на етанола и неговите ефекти върху чревната епителна бариера. Nutr. Откр. 71:483.

53 Uesugi, T., Froh, M., Arteel, GE, Bradford, BU и Thurman, RG 2001. Toll-подобен рецептор 4 е включен в механизма на ранно индуцирано от алкохол увреждане на черния дроб при мишки. Хепатология 34:101.

54 Wree, A., McGeough, MD, Peña, CA et al. 2014. NLRP3 инфламазомна активация е необходима за развитие на фиброза при NAFLD. J. Mol. Med. (Берл.) 92:1069.

55 Духара, А., Мория, К., Йошиджи, Х. и др. 2015. Намаляването на ендотоксина отслабва чернодробната фиброза чрез потискане на активирането на чернодробните звездовидни клетки и ремисия на чревната пропускливост в модел на неалкохолен стеатохепатит на плъх. Mol. Med. Rep. 11:1693.

56 Luther, J., Garber, JJ, Khalili, H. et al. 2015. Чернодробното увреждане при неалкохолен стеатохепатит допринася за променена чревна пропускливост. клетка. Mol. Гастроентерол. Hepatol. 1:222.

57 Sharon, G., Garg, N., Debelius, J., Knight, R., Dorrestein, PC и Mazmanian, SK 2014. Специализирани метаболити от микробиома при здраве и болест. Cell Metab. 20:719.

58 Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. и Bäckhed, F. 2016. От диетични фибри до физиология на приемника: късоверижни мастни киселини като ключови бактериални метаболити. Клетка 165:1332.

59 Blad, CC, Tang, C. и Offermanns, S. 2012. G протеин-свързани рецептори за енергийни метаболити като нови терапевтични цели. Нац. Rev. Drug Discov. 11:603.

60 Сингх, Н., Гурав, А., Сивапракасам, С. и др. 2014. Активирането на Gpr109a, рецептора за ниацин и коменсалния метаболит бутират, потиска възпалението на дебелото черво и канцерогенезата. Имунитет 40:128.

61 Maslowski, KM, Vieira, AT, Ng, A. et al. 2009. Регулиране на възпалителните реакции от чревната микробиота и хемоатрактантния рецептор GPR43. Nature 461:1282.

62 Smith, PM, Howitt, MR, Panikov, N. et al. 2013. Микробните метаболити, късоверижни мастни киселини, регулират хомеостазата на Treg клетките на дебелото черво. Наука 341:569.

63 Хагикия, А., Йорг, С., Душа, А. и др. 2015. Диетичните мастни киселини влияят директно върху автоимунитета на централната нервна система чрез тънките черва. Имунитет 43:817.

64 Trompette, A., Gollwitzer, ES, Yadava, K. et al. 2014. Метаболизмът на чревната микробиота на диетичните фибри влияе върху алергичните заболявания на дихателните пътища и хемопоезата. Нац. Med. 20:159.

65 Chang, PV, Hao, L., Offermanns, S. и Medzhitov, R. 2014. Микробният метаболит бутират регулира функцията на чревните макрофаги чрез инхибиране на хистон деацетилазата. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ 111:2247.

66 Usami, M., Kishimoto, K., Ohata, A. et al. 2008. Бутират и трихостатин А отслабват активирането на ядрен фактор kappaB и секрецията на тумор некрозисфактор-алфа и повишават секрецията на простагландин Е2 в мононуклеарните клетки на периферната кръв на човека. Nutr. Рез. 28:321.