Подчертаване на имунната система и стреса при голямо депресивно разстройство, болестите на Паркинсон и Алцхаймер, с връзка със серотонина, част 1

Резюме:

Съществува признание, че както стресът, така и имунните реакции са важни фактори при различни неврологични разстройства. Освен това има важна роля на няколко невротрансмитери, които свързват тези фактори с няколко неврологични заболявания, със специален акцент в тази статия върху серотонина. Съответно, известно е, че дисбалансите в стресорите могат да насърчат различни невропсихиатрични или невродегенеративни патологии.

Съществува много тясна връзка между имунния отговор и паметта. Нашата имунна система е защитният механизъм на тялото, който ни предпазва от микроби, вируси, бактерии и други патогени. Въпреки това, скорошни изследвания показват, че имунната система също може да повлияе на паметта и когнитивните ни способности.

Едно проучване установи силна връзка между намалената активност на имунната система и когнитивния спад при по-възрастните хора. Това предполага, че с напредването на възрастта функцията на нашата имунна система започва да намалява, което може да доведе до когнитивен спад. Освен това подобно явление съществува при някои хора с автоимунни заболявания. Тези пациенти могат да получат симптоми като когнитивно увреждане и загуба на паметта, което може да се дължи на имунната система, атакуваща неврони и имунни клетки в мозъка.

Положителните изследвания обаче показват също, че имунната система може също да подобри паметта и когнитивните ни способности. Едно проучване установи, че повишаването на активността на имунната система чрез имунизация може значително да подобри паметта и когнитивните способности при възрастните хора. Това се дължи на освобождаването на вещества от имунната система, които имат противовъзпалителен ефект върху мозъка, като по този начин подобряват здравето на невроните и подобряват паметта и когнитивните способности.

Следователно съществува сложна и фина връзка между имунния отговор и паметта. Въпреки че има състояния, при които имунната система може да повлияе негативно на паметта, има други състояния, при които имунната система може също да подобри паметта и когнитивните ни способности. Затова трябва да поддържаме адекватна почивка и упражнения, да се храним правилно и да укрепваме дейността на имунната система чрез имунизация и други методи. По този начин можем да поддържаме отлични когнитивни умения и памет и да посрещаме различни предизвикателства и възможности. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да ни помогне да подобрим паметта, тъй като Cistanche е традиционен китайски лекарствен материал с много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различни активни съставки, които съдържа, включително карбоксилна киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни канали.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Тук обсъждаме някои факти, които свързват голямото депресивно разстройство, болестта на Алцхаймер и Паркинсон със стреса и имунните реакции, както и връзката между тези реакции и серотонинергичното сигнализиране. Това са важни теми за изследване, които могат да доведат до нови или по-добри лечения, подобряващи качеството на живот на пациентите, страдащи от тези състояния.

Ключови думи:

стрес; имунна система; голямо депресивно разстройство; Болест на Алцхаймер; Болестта на Паркинсон; серотонин.

1. Въведение

Нараства признанието, че както стресът, така и имунният отговор са важни фактори за различни неврологични разстройства, които от своя страна са взаимосвързани с многобройни променливи, като броя на невротрансмитерите, съществуващи в човешкото тяло във всеки един момент [1,2]. ] (Фигура 1). Съществуват различни отговори на стреса в зависимост от това дали е остър или хроничен.

Първият е физиологичен отговор, докато вторият е, като цяло, вреден, нарушавайки регулацията на типичната и здравословна реакция на стрес. Следователно неконтролируемият, хроничен стрес може да предизвика различни промени в няколко компонента на централната нервна система, невропсихиатрични и невродегенеративни разстройства [3,4].

Наистина, изследванията в невропсихиатрията предполагат, че свързаните със стреса аномалии играят важна роля в патогенезата на тези видове заболявания. Допълнителни проучвания също посочват, че дисбалансите в отговора на стреса имат важна роля при невродегенеративните разстройства [4].

Серотонинергичната сигнализация в мозъка се влияе от няколко аспекта на реакцията на стрес и лекарства, които пречат на серотонинергичните пътища, могат да повлияят ефектите от стреса [5].

Пример, който илюстрира тази връзка, е експеримент, проведен с маймуни cynomolgus, които бяха разделени според тяхната устойчивост на стрес като висока, средна и ниска устойчивост.

В това проучване животни, по-чувствителни към стрес, показват по-слаба експресия в няколко гена, които са важни за нормалното функциониране на серотонинергичната система.

Тези гени включват експресиран от плазмоцитом транскрипт 1 (Pet-1), триптофан хидроксилаза (Tph2), серотонинов транспортер (SERT) и серотонинов 1A рецептор (5-HT1A).

Всички тези протеини са важни за развитието на мозъчните серотонинергични системи, съответно производството, транспорта и функциите на серотонин. На свой ред, в същото това проучване, има увеличение на експресията на кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) при животни, по-уязвими на стрес, в сравнение с тези, които са по-издръжливи [6]. Следователно всички тези данни предполагат, че са включени серотонинът и чувствителността към стрес.

Тези ефекти на стреса върху серотонинергичната система могат да бъдат хронични и да включват промени в генната и епигенетична експресия, водещи до промени в тази система [7]. Освен това стресорите могат да подобрят или потиснат имунните функции. Огромен брой биологични процеси, като стрес, памет, сън и хранене, се модулират от периферни цитокини, факт, който подчертава съществуването на комуникация между имунната система и мозъка [2]. Възпалителните промени в мозъка са свързани с деменция и депресия, където серотонинът също има някои важни роли (Фигура 2).

Добре известен пример е депресията, свързана с ревматоиден артрит. Освен това, много клинични проучвания са доказали, че пациентите с депресия са повишили кръвните нива на провъзпалителни цитокини [8]. Освен това по отношение на болестта на Паркинсон има и доказателства, подкрепени от епидемиологични, фармакологични и генетични изследвания, че възпалителните процеси са от решаващо значение за прогресията на заболяването [9].

По този начин изучаването на възпалителните процеси, реакциите на стрес и тяхната връзка помежду си и невронните процеси е от решаващо значение за по-задълбочено разбиране на изключително значимите заболявания, голямо депресивно разстройство (MDD), болест на Паркинсон (PD) и болест на Алцхаймер (AD) .

Фигура 2. Серотонинът, невротрансмитер с ключова роля в процеса на невронно предаване, също е важен медиатор в стреса и имунните отговори при няколко патологии, като MDD, AD и PD. На тази фигура химическата структура представлява серотонин и текстът обобщава някои подходящи функции на този невротрансмитер в контекста на тази статия. Създаден с BioRender.com.

2. Влияние на стреса

2.1. При голямо депресивно разстройство

Разнообразие от телесни системи участват в реакцията на стрес, като трябва да се отбележи автономната нервна система и хипоталамо-хипофизно-надбъбречната (HPA) ос. Активирането на гореспоменатата ос води до повишаване на нивата на глюкокортикоидите [4,10]. CRH участва в HPA оста по начин, който стимулира хипофизата да освобождава адренокортикотропин хормон (ACTH) и, следователно, регулира освобождаването и производството на глюкокортикоиди.

MDD е сериозно психично заболяване, което има няколко хипотези за обяснение на неговата патофизиология. Ниските нива на серотонин в централната нервна система обаче са една от най-подкрепените хипотези от научната общност, въпреки необходимостта от изясняване [11]. Това заболяване има набор от сложни и понякога неясни биологични процеси, замесени в неговата етиология, включително психологически стрес; меланхолията и атипичните характеристики са съответно свързани с хиперактивността на стресовата система и нейното понижено регулиране [2,12,13].

Доказателство за решаващо взаимодействие между системата на стрес и MDD се появява в няколко аспекта. Известно е, че антидепресантите регулират надолу функцията на оста HPA и че чрез антагонизиране на CRH има намаляване на реакцията на стрес [2]. Подчертавайки ролята на стресовата система при MDD, около 50% от пациентите с депресия показват дисфункция на HPA оста, което води до нарушена регулация на секрецията на кортикостероиди. Освен това при пациенти с MDD се наблюдава повишена експресия на CRH mRNA в хипоталамуса, както и повишени нива в цереброспиналната течност [4].

Както бе споменато по-горе, чрез задействане на HPA оста, стресът води до освобождаване на глюкокортикоиди. В проучване при мишки това продължително излагане на кортикостерон (глюкокортикоид при мишки) води до морфологични промени в невронните дендрити, насърчавайки атрофия [14,15]. Освен това се наблюдава загуба на синапс и смърт на неврони от глутаматна екситотоксичност [16–18].

Всички тези открития корелират с когнитивен спад, водещ до патологии като MDD. Има също доказателства, че MDD е свързан с намалени обеми на хипокампуса и префронталния кортекс, в които хроничният стрес играе важна роля. Наистина, при проучвания с животински модели на депресия, предизвикана от стрес, се наблюдава, че във всеки епизод на депресия се наблюдава по-изразено намаляване на мозъка [19]. Някои експериментални проучвания също показват, че повишаването на стреса при плъхове е свързано с намаляване на функционалния начин на 5-HT1A рецептора, активиране на серотонин 2 рецептора (5-HT2) и серотонин 1b рецептор (5-HT1B).

По този начин е известно, че предизвиканите от стрес промени засягат серотонинергичната система, участваща в депресията [20]. Освен това при стресирани животни се наблюдава, че in vivo концентрациите на мозъчните метаболити намаляват, особено на N-ацетил-аспартат (-13%), креатин и фосфокреатин (-15%) и холин-съдържащи съединения (-13%).

Тези ефекти на стреса са предотвратени чрез прилагането на тианептин, антидепресант [21]. В друго проучване MDD се свързва с по-високи нива на малондиалдехид при оксидативен стрес и по-ниски нива на цинк и пикочна киселина в сравнение със здрави контроли [22]. Други проучвания посочват, че свързаните със стреса епигенетични промени в гена на човешкия глюкокортикоиден рецептор (NR3C1) [23,24], гена на човешкия серотонинов транспортер (SLC6A4) [25,26], гена на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF) [27 ], FK506 свързващ протеин 5 ген (FKBP5) [28] и свързани с вретено и кинетохор комплекс 2 гени (SKA2) [29], беше установено, че са свързани с диагнозата MDD. Изключителен въпрос е дали дисрегулацията на стреса е причина или резултат от депресия [4]. Това е интересен и обещаващ фокус на изследване.

Промените в серотонинергичната система, свързани с настроението и тревожните разстройства, както и с реактивността към стрес, са широко обсъждани и са подходящи теми. Няколко проучвания са фокусирани върху връзката между селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs - лекарства, използвани редовно при лечението на депресия, които повишават извънклетъчната концентрация на серотонин) и различни компоненти на HPA оста [5,30].

Няколко доказателства показват, че острото прилагане на флуоксетин (SSRI, който най-често се предписва клинично за MDD) води до много значително повишаване на концентрацията на екстрацелуларен серотонин в хипоталамуса, включително в ядрото на паравентрикуларното ядро, което е обогатено на CRH–CRH-съдържащи неврони. По този начин доказателствата показват, че внезапното приложение на това лекарство повишава активността на HPA оста, включително повишени нива на CRH иРНК, повишена експресия на транскрипционни фактори и повишена концентрация на ACTH и кортикостерон в плазмата.

Въпреки това, същите тези проучвания показват, че серотонинът може да активира/инхибира HPA оста в зависимост от дозата, продължителността на действие и подтипа на участващия серотонинергичен рецептор. Например, прилагането на 5-HT1A агонисти в паравентрикуларното ядро ​​инхибира активността на HPA оста при ниски дози, причинявайки обратен ефект при високи дози [31].

Освен това, няколко доказателства показват, че хроничното приложение на SSRIs намалява активността на HPA оста, като по този начин намалява плазмените нива на ACTH и CRH иРНК в паравентрикуларното ядро ​​[32].

2.2. При болестта на Алцхаймер

Хроничният стрес е един рисков фактор, свързан с патогенезата на AD [33,34]. Няколко проучвания съобщават, че различни стресови фактори повишават нивото на няколко патологични характеристики, свързани с AD, а именно амилоиден прекурсорен протеин, А пептид и вътреклетъчни неврофибриларни възли. Освен това се наблюдава и загуба на синаптична пластичност, както и увеличаване на хиперфосфорилирания тау вътреклетъчно [33,35,36].

Докато HPA оста се активира в голяма степен при MDD, при AD тя е само умерено активирана, което може да се обясни с ранното увреждане на хипокампуса, причинено от това заболяване. Въпреки че кортизолът и CRH могат да участват в MDD, няма убедителни доказателства относно това дали те участват в големите необратими увреждания, които хипокампусът претърпява по време на AD.

Това не означава, че кортизолът не играе роля при AD, тъй като има силно взаимодействие с възпалителния отговор при AD [37]. Нивата на кортизол в плазмата се повишават с AD [37] и нивата на кортизол в слюнката са свързани с продължаващата AD [38], като се добавя към факта, че има линейна връзка между нивата на кортизол в плазмата и цереброспиналната течност (CSF). Освен това, загуба на неврони е открита в хипокампуса на гризачи, които са стресирани/лекувани с кортикостероиди [39].

Очакваше се, че по време на дълги периоди на стрес прилагането на глюкокортикоиди ще увреди хипокампуса, особено при по-възрастните гризачи. При нормални условия HPA оста се инхибира от хипокампуса, така че увреждането, което хипокампусът претърпява, ще доведе до активиране на тази ос, което допълнително води до по-активно производство на глюкокортикоидни нива, натрупвайки увреждане в хипокампуса. Степента, до която се активира HPA оста, е свързана с когнитивно увреждане и атрофия на хипокампа [40–42].

Наистина се съобщава за загуба на обем на хипокампа при пациенти с униполярна депресия [43], което може да бъде пряка последица от повтарящи се периоди на депресия. Хипокампусът при пациенти с депресия не показва масивна загуба на клетки или патологични промени, както при пациенти с AD [37]. Въпреки това, намаленият обем в хипокампуса не означава загуба на клетки, тъй като може да се промени във водното съдържание, както беше предложено [44,45].

Освен това, активирането на HPA оста и когнитивните проблеми при AD могат да се обяснят с протичащия процес на това заболяване в хипокампуса, без кортизолът да е основен фактор. Други проучвания посочват, че от животински модели патологията на AD се засилва от излагане както на стрес, така и на високи нива на кортизол.

Действително, лечението с дексаметазон повишава нивата на АРР и също насърчава образуването на церебрални амилоидни плаки [46]. В допълнение, при мишки от див тип, лечението с глюкокортикоиди, както и излагането на хроничен стрес, индуцира хиперфосфорилиране на тау, началната стъпка в произхода на неврофибриларните възли [47]. Хроничният стрес може също да предизвика разрушаване на кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​и да увеличи невровъзпалението, което влошава резултатите от AD. Тази дисфункция на BBB причинява намалено навлизане на A от мозъка в кръвообращението, което води до натрупването му [48].

Друго проучване при мишки демонстрира връзка между излагането на стрес и нивата на А пептид в мозъка. Наистина, хроничният стрес повишава нивата на А пептид с 84% [49]. Освен това, в проучване с животински модел на AD APPV717I-CT100 (трансгенни мишки), се съобщава, че персистиращият стрес корелира с изразени поведенчески проблеми, амилоидни отлагания извънклетъчно и невродегенерация [50]. 

Друго проучване разкрива, че след третиране на тройни трансгенни A PP/PS1/MAPT мишки с дексаметазон са наблюдавани повишени нива на AD биомаркери като A прекурсорен протеин (A PP) и A [46].

В миналото се смяташе, че само дисфункцията на холинергичната система е отговорна за симптомите, наблюдавани при AD [51]. Въпреки това, важната роля на моноаминергичната система в AD се разглежда все повече от научната общност, подкрепена от няколко публикации. По-специално, серотонинергичната система изглежда играе важна роля както в ученето, така и в задържането на паметта чрез взаимодействия с други невротрансмитерни системи, като холинергичната, GABAergic, допаминергичната и глутаминергичната системи [52,53].

С особено внимание, наскоро разработените серотонинергични антидепресанти като вортиоксетин, в допълнение към инхибирането на транспорта на серотонин, са антагонисти на серотонинергичните рецептори, важни за подобряване на когнитивната функция, като например в случая на рецептора за серотонин 7 (5-HT7). По този начин, при пациенти с депресия и лек AD, това лекарство показва значителни подобрения в когнитивната функция в сравнение с традиционните SSRI, като по този начин се превръща в много обещаваща тема за изследване [54]. Като цяло има важно влияние на серотонинергичната система върху AD.

Както беше посочено по-рано, стресът засяга няколко аспекта на серотонинергичното сигнализиране в мозъка и серотонинергичните лекарства могат да модулират ефектите от стреса. Това води до значението на изследването на този въпрос: изследването на това как серотонинът влияе върху реакцията на стрес при AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com