ХИВ-1/HBV коинфекция Точно многоцелево прогнозиране с помощта на модел за ансамбълно прогнозиране, базиран на невронна мрежа Ⅱ

2.4. Многоцелева прогноза

В това проучване ние имахме за цел да използваме лекарства с двойни антивирусни агенти за HIV/HBVкоинфекция. Съответно, въз основа на предишните кръстосано валидирани прогнози на 12 отделни двоични класификатори, най-ефективният ансамбъл модел за прогнозиране, DMPNN плюс GBDT, беше приет за завършване на многоцелевото прогнозиране на HIV-1 и HBV. Всеки класификатор обаче беше обучен и тестван върху съставни набори от данни, които не съвпадат напълно. Тъй като информацията за реакцията на някои съединения към определени цели не съществува в базата данни на ChEMBL, трябваше да ги маркира като липса на реакция. Следователно такива отрицателни етикети не показват наистина отрицателни случаи. Поради тази причина използвахме 5 набора от данни за проби от съединения, в които елементи, съдържащи не по-малко от 3 активни взаимодействия между съединения и мишени за всичките 2 мишени.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗА ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ НА ХИВ ИНФЕКЦИЯ

Техните размери на пробите бяха между 110 и 150 с не повече от 20 повтарящи се съединения сред тях. За всяка проба избраният модел за предсказване на невронна мрежа, базиран на ансамбълна графика от предходната стъпка, беше използван за прогнозиране на множество цели на петте съставни проби. В допълнение, този модел беше преквалифициран върху целия съставен набор от данни, с изключение на тези пет проби от данни. Разпределението на ефективността на DMPNN плюс GBDT в тези пет проби от съединения е показано на Фигура 6. По причина в практическото приложение на медицинската химия правилното идентифициране на активните съединения често е по-важно от идентифицирането на неактивните. В този случай бяха изчислени показатели, отчитащи правилните идентификации на асоциациите активно съединение-мишена, отрицателните прогнозни стойности и фалшиво отрицателната честота (FNR): TPR, NPV и ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). Ансамбълният модел може да постигне относително високи стойности на TPR и NPV, което означава, че има висока точност на откриване за положителни взаимодействия. Освен това те показват изключително ниски стойности на FNR, което означава, че почти няма пропускане на trueактивни взаимодействия в нашето прогнозиране.

Фигура 6. Показатели за ефективност (TPR, NPV, FNR) за оценка на приложимостта на нашия модел при прогнозиране на множество цели. Различните цветове означават различна оценка на ефективността

Случай 1: Ретроспективно полифармакологично прогнозиране на известни лекарства за HIV-1/HBV За изследване на потенциалните множество цели на известните лекарства за HIV-1/HBV, модел за прогнозиране на DMPNN плюс GBDT, базиран на 12-те ключови цели, свързани с HIV-1 и HBV е използван за предсказване на потенциална множествена биоактивност сред тях за одобрените 22 HIV-1 лекарства (абакавир, емтрицитабин, ламивудин, виреад (TDF), зидовудин, етравирин, ефавиренц, етравирин, невирапин, рилпивирин, атазанавир, дарунавир, фозампренавир, ритонавир, типранавир, енфувиртид, маравирок, катотегравир, долутегравир, ралтегравир, фостемазавир, кобицистат) и 8 HBV лекарства (баракуда, тенофовир, виреад, ламивудин, хепсера, адефовир, тенофовир алафеномид (TAF), пегинтерферон алфа-2b). Фигура 7 показва многоцелевото разпределение на тези лекарства, идентифицирано от нашия модел на ансамбъл. За да се проверят резултатите от прогнозата, прогнозираните цели бяха анализирани с помощта на базата данни PubChem BioAssay [36], осем одобрени лекарства и съответните експериментални записи са показани в таблица 2.

Случай 2: Многоцелеви предсказания на нови съединения Едно от най-важните приложения на установяването на нов модел за предсказване еоткриване на лекарства. В нашето изследване ние имахме за цел да намерим насочени лекарства с двойна цел заХИВ-1/HBV коинфекция. Следователно, след горната проверка на потенциална нова аптека на известна одобрена клинична медицина, набор от десет съединения с известна активност, насочени към поне една от седемте цели (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT), които не са били включени в обучението на модела DMPNN плюс GBDT беше извлечен от базата данни PubChem. Сред тези прогнозни резултати, шест съединения (2D структурите и данните за биоактивност от набора от данни на ChEMBL са показани на Фигура 8) се предвижда да бъдат едновременно активни срещу множество мишени на HIV-1 и HBV, както е показано на Фигура 9. Освен това. , някои нови прогнози са потвърдени от предишни изследвания, като CHEMBL38700 (име: Elvucitabine), който е тестван за способността да инхибира синтеза на HBV ДНК с помощта на човешка хепатобластомна клетъчна линия HepG2 2.2.15 [52]; ние също открихме доказателства за инхибиторната активност срещу растежа наHIV-инфектирана клетъчна линия DLD-1и Hela CD4 клетки с активност < 1 µm [53,54]. Освен това, за да се проверят по-подробни режими на свързване на тези шест съединения на мишените към прогнозираните мишени, молекулярният докинг анализ предостави по-подробна проверка и доказателства за многосвързващите връзки на съединенията и HIV-1/HBV мишените ( Фигура 10), където всички тези съединения заемат един стабилизиран хидрофобен джоб или водородни връзки, образувани от насочващите протеини, с подробни резултати, показани на Фигура 11

Предполага се, че CHEMBL38700 е HBV CD299 и HIV-1 CXCR4 PR инхибитор, както е показано на Фигура 11a–c. Карбоксилната група на CHEMBL38700 образува водородни връзки с карбонилния кислород на основната верига на остатъците GLN-276, GLY-277, TRP-339 и GLV-352 в целевия CD299 (Фигура 11a) и ASP-30 и ASP-29 в целевата PR (Фигура 11c). CHEM BLE38700 беше зает от хидрофобен джоб, образуван от остатъци ARG-1014, TYR-1018 и TYR-1024 в мишена CXCR4 (Фигура 11b).

Предполага се, че CHEMBL1223975 и CHEMBL1223977 са насочени към IN и PARB. CHEMBL1223975 заема хидрофобен джоб, образуван от остатъци LYS-127, LEU-101 и ILE-135 в мишена IN (Фигура 11d), и е свързан чрез водородни връзки с остатъци ASN-142 , THR-62 и ASP-141 в целевия PARB (Фигура 11e). CHEMBL1223977 е зает от хидрофобен джоб, образуван от остатъци F121, W131, K136 и L101 в целевия IN (Фигура 11f), и образува водородни връзки с остатъците ARG-64 и ASP-141 в целевия PARB ( Фигура 11g)

Предполага се, че CHEMBL1223979 е насочен към CXCR4 и PARB. Той заемаше хидрофобния джоб, образуван от остатъците ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 и GLN{{7} } и също беше свързан чрез водородна връзка, образувана от остатък ASP-262 в мишена CXCR4 (Фигура 11h). Взаимодействието с целевия PARB се формира от водородните връзки директно с остатъците GLU-146, ASN-143, ASP-143 и ALA-143 (Фигура 11i). По подобен начин се предполага, че CHEMBL2092833 е активен върху цели CD299, CXCR4 и IN. Докато CHEMBL2092835 се предвижда да бъде активен върху мишени CD299, CXCR4 и RT. Подробната информация за докинг е показана на Фигура 11j–n.

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop