ХИВ-1/HBV коинфекция Точно многоцелево прогнозиране с помощта на графичен невронно-мрежов базиран ансамбъл прогнозиращ модел Ⅲ

3. Дискусия

Приблизително 2 милиарда души по света са били заразени с вируса на хепатит B (HBV), от които повече от 350 милиона страдат отхронична инфекция,и между 500,000и 700 000 души умират от HBV инфекция всяка година. Освен това към 2019 г. приблизително 38 милиона души по света живеят с ХИВ, включително 1,8 милиона деца под 15-годишна възраст. През 2019 г. близо 690 000 души по света са починали от заболявания, свързани със СПИН. Поради сходните пътища на предаване на ХИВ и HBV, двата вируса, предавани по кръвен път, високата честота на коинфекция води до големи глобални здравни проблеми. За разлика от единичните инфекции с тези вируси, коинфекциите могат да доведат до различни чернодробни заболявания, дисфункция на нечернодробни органи и смърт. Лечението на коинфектирани пациенти е сложно поради страничните ефекти на антивирусните лекарства, водещи до лекарствена резистентност, чернодробна токсичност и липса на ефективен отговор. Освен това коинфектираните индивиди трябва да бъдат лекувани с множество лекарства едновременно, което води досложна диагноза, лечение, иконтрол на HIV и HBVкоинфекции. Следователно, изследванията и развитието нанови лекарствасмножество цели е спешен проблем. 

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА СЕ ЗАПОЗНАЕТЕ С CISTANCHE ЗА ПРЕДПАЗВАНЕ НА ИНФЕКЦИЯ

Традиционната методология за откриване на лекарства обаче, използваща експерименти за скрининг на кандидат-лекарства, е скъпа и отнема много време. С развитието на алгоритмите за машинно обучение и дълбоко обучение бяха реализирани бързи иновации във виртуалния скрининг. Една от най-важните процедури за прилагане на модели за машинно обучение за широкомащабен скрининг на съединения е извличането на молекулярни характеристики. Графичните невронни мрежи (GNN) отвориха открития за изучаване на междуатомни връзки поради тяхната способност за представяне на пространствените графични структури на молекулите.

В това проучване сравнихме три вида графични невронни мрежи за тяхната способност да извличат молекулярни характеристики чрез замяна на изходните слоеве на тези невронни мрежи с един оптимален алгоритъм за контролирано обучение, GBDT. Ансамбълният модел DMPNN плюс GBDT беше избран за многоцелеви риболов на HIV-1/HBV въз основа на комбинацията от 12 двоични класификатора. Проучването за доказателство на принципа демонстрира, че интегрирането на DMPNN и GBDT може ефективно да подобри ефективността на прогнозиране по отношение на целите на ХИВ-1 и HBV в сравнение с единични алгоритми за машинно обучение или единични невронни мрежи. Освен това се прогнозира, че 22 одобрени лекарства за HIV-1 и 8 одобрени лекарства за HBV имат потенциални многоцелеви цели, като 8 от тях са валидирани чрез препратки. Освен това, за да проверим нашите целеви прогнози за десетте нови съединения, бяха приети молекулярни докинг симулации, за да осигурят подробна инспекция на режима на свързване за всяко съединение, където шест съединения бяха прогнозирани да имат двойна връзка с HIV и HBV цели, които бяха проверени чрез молекулярния докинг алгоритъм. По този начин резултатите показват, че е възможно да се проектират специфични инхибитори, които са насочени към HIV-1 и HBV едновременно. В допълнение, нашият модел на ансамбъл има възможност за ефективно откриване на многоцелеви ко-инхибитори на HIV/HBV коинфекция и има потенциални приложения за виртуален скрининг на многоцелеви лекарства за лечение на други сложни заболявания.

4. Материали и методи

4.1. Подготовка на набор от данни

Базата данни ChEMBL [35] (версия 32) и базата данни за терапевтичните цели (TTD) бяха използвани за избор на клиничните цели, свързани с HIV-1 и HBV. Ключовите думи „HIV-1“, „Human Immunodeficiency Virus type-1“, „HBV“ и „Hepatitis B Virus“ бяха използвани като условия за извличане. След това резултатите от търсенето бяха допълнително филтрирани, ако броят на съединенията, свързани с целта, беше по-малък от 30. Междувременно, съединения с количествена мярка за биологична активност (IC50, EC50, Ki или Kd) по-ниска или равна на 10 µM бяха с етикет "активен"; за разлика от тях, тези с количествена мярка за биологична активност по-висока от 10 µM бяха означени като "неактивни".

4.2. Извличане на молекулярни характеристики чрез графична невронна мрежа

Опростената система за въвеждане на молекулни входни линии56 (SMILES) [55] на съединенията беше изтеглена от базата данни ChEMBL и инструментът RDKit [56] беше използван за обработка на тези SMILES кодиращи съединения за получаване на молекулярни графики и отпечатъци на Morgan [34]. След това бяха приети три модела на графична невронна мрежа (GCN, GGNN, DMPNN), за да се научи представянето на молекулярните структури, където всяка графика е съставена от възли и ръбове. Възлите се описват от вида на атома, атомните елементи, броя на допълнителните атоми, броя на валентните електрони, ароматните свойства и други свойства. Матрицата на съседство представлява свързаността между двойки атоми, независимо от единичните или двойните връзки. В графичната конволюционна невронна мрежа (GCN) състоянията на възлите на графиката се актуализират с помощта на метода на вграждане: hi t=U(hi t−1, mi t), където i-тият възел е актуализиран от предишния състояние на възел hi t−1 със състоянието на съобщението mi t. Невронната мрежа с затворена графа (GGNN) използва повтарящите се единици на вратата (GRU) [57] в етапа на разпространение. Освен това насоченият MPNN съдържа три основни операции: предаване на съобщение, актуализация на възел и четене:

където Mt е функцията на съобщението, Ut е функцията за актуализиране на възела и N(i) е наборът от съседи на възел i в графика G. Фазата на четене използва функция на четене R за изчисляване на вектора на характеристиките на цялата графика:

Функцията за съобщения, функцията за актуализиране и функцията за четене могат да се различават. R оперира върху набора от състояния на възли и е нечувствителен към подреждането на възлите, което води до MPNN, инвариантен към изоморфизма на графиката. Вместо да използва съобщения, свързани с върхове (атоми) в генеричния MPNN, Directed MPNN (DMPNN) използва съобщения, свързани с насочени ръбове (връзки) в молекулите, което би предотвратило колебанията на съобщенията, т.е. за предотвратяване на ненужни цикли в траектория на предаване на съобщение [58]. В нашето проучване DMPNN демонстрира превъзходна производителност при извличане на молекулярни свойства.

4.3. Многоцелеви прогнозен модел

В това проучване, за генериране на многоцелеви класификатор, три модела на ансамбъл, базирани на графична невронна мрежа, интегриращи графично представяне и Morgan представяне на молекулярни структури, бяха оценени в 12 набора от данни на двоичен класификатор. Оригиналният изходен слой на всеки GNN беше заменен от дървото на решенията за усилване на градиента (GBDT), което постигна най-доброто представяне на прогнозиране сред всички останали контролирани обучаеми: SVM, RF и XGBoost. След това, чрез комбиниране на тези 12 бинарни класификатора, беше генериран многоцелевият предиктор за идентифициране на асоциациите на прицелно съединение HIV-1/HBV, който се нарича DMPNN плюс GBDT.

4.4. Методи за машинно обучение

За да се избере сътрудничеството на графовата невронна мрежа в съвместните дуети, шест вида алгоритми за машинно обучение бяха оценени за изпълнението на задачата за двоична цел за класификация: произволна гора (RF), поддържащи векторни машини (SVM), наивен Bayes (NB) , дърво на решенията за усилване на градиента (GBDT) и алгоритъм за екстремно усилване на градиента (XGBoost). Настройката на хиперпараметрите на всички методи за машинно обучение беше оптимизирана с помощта на {{0}}кратно кръстосано валидиране при изчерпателно търсене в ограничено пространство на хиперпараметри. В RF класификацията, за дадена извадка, всяко дърво на решения предвижда етикет, а окончателното предсказание на извадката е етикетът на повечето предсказания на дърво, в които броят на дърветата на решенията е фиксиран на 10{{18 }}0. SVM класификацията конструира най-доброто разделяне на два класа чрез максимизиране на разстоянието (двоично) между екземплярите, които принадлежат към различни класове. За този алгоритъм хиперпараметърът "цена", използван за контрол на грешките, беше оптимизиран от стойностите на кандидатите 0.{{30}}1, 0.1, 1, 10, и 100. GBDT е член на семейството за усилване на ансамбълното обучение, което итерира с помощта на алгоритъм за разпределение напред. Ако приемем, че силният обучаем от предишната итерация е ft−1(x), функцията на загуба е L(y, ft−1(x)) и целта на тази итерация е да се намери обучаем в дървото на решенията ht(x), минимизиране на функцията на загубите L(y, ft(x))=L(y, ft−1(x) плюс ht(x)). За този алгоритъм броят на дърветата с решения беше фиксиран на 1000; максималната дълбочина на дървото на решенията е избрана от 3, 5,10; скоростта на обучение е взета от (0, 1); и минималният брой проби за разделяне на вътрешен възел беше кандидат от 2, 3, 4 и 5. Накрая бяха настроени 3 параметъра XGBoost, т.е. скоростта на обучение, максималната дълбочина и минималното тегло на детето от 5 кандидатски стойности 0,01 , 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2.

4.5. Показатели за ефективност

Това проучване оценява предложената рамка DMPNN плюс GBDT с производителност на прогнозиране с другите две графични невронни мрежи при валидирането на прогнозиране с една цел. Резултатът F1 и AUC бяха приети за оценка на ефективността на всеки модел. Резултатът F1 е хармоничната средна стойност на прецизност (PPV) и припомняне (TPR), резултатът AUC се определя като площта под кривата на работните характеристики на приемника (ROC) за показателя за ефективност на класификацията. ROC кривата се дефинира като свързана крива на точките истински положителен процент (TPR) и фалшиво положителен процент (FPR).

където TP означава истински положителни резултати, TN означава истински отрицателни резултати, FP означава фалшиви положителни резултати и FN означава фалшиви отрицателни резултати, като положителното и отрицателното се отнасят съответно за етикети на активно и неактивно съединение.

За да се оцени глобалната ефективност на нашия многоцелеви класификатор, комбиниран с 12 единични целеви двоични класификатори в задачата за прогнозиране на целта за HIV-1/HBV, способността за идентифициране на известните активни съединения сред известните целеви асоциации на съединения NPV, TPR и способността да няма липсващи известни взаимодействия FNR бяха използвани като показатели.

4.6. Дисбаланс на данните

Както е показано на фигура 2, наборите от данни, използвани в това проучване, са небалансирани. Ние възприехме чувствителния към разходите метод на обучение, за да увеличим важността на определени категории в задачите за обучение по класификация, като наказваме грешките в класификацията особено в тези категории, като коригираме параметрите в методите за машинно обучение. За XGBoost параметърът „scale_pos_weight“ беше зададен на съотношението на броя на отрицателните и положителните случаи. Що се отнася до SVM и RF, параметърът „class_weight“ беше зададен на „balanced“. Няма технически параметър за балансиране на данни в NB алгоритъма. Въпреки това, за модели на дърво на решения, които използват правила за разделяне, базирани на променливи на класа, за да създадат класификационни дървета, те могат да постигнат добра производителност чрез разделяне на проби от различни категории принудително. Следователно в GDBT задаваме параметъра „тегло на пробата_“ според съотношението на отрицателните проби и положителните проби в различни набори от данни, което води до изкуствено намаляване на въздействието на големи набори от проби.

5. Изводи

В тази статия предложихме един модел за прогнозиране, базиран на невронна мрежа, чрез интегриране на един ефективен алгоритъм за контролирано обучение, който е отлично изпълнение на стратегията за повишаване на градиента, GBDT. Чрез комбиниране на 12 набора от данни за двоична оптимална класификация беше конструиран 1 модел за прогнозиране на множество цели. За да се оцени ефективността на нашия модел на ансамбъл за многоцелеви прогнози, бяха конструирани пет външни набора от данни за оценките на прогнозите, всички от които постигнаха удовлетворените PPV и TPR, което означава сравнително високо точно прогнозиране на потенциални цели за ХИВ-1 и HBV. Освен това, нашето изследване даде ретроспекция на известни лекарства за HIV-1 и HBV за откриване на потенциално възможни мишени, също изследва нови съединения за техните двойни мишени на HIV-1 и HBV, което доведе до шест нови потенциални съединения за лечение коинфекция с HIV-1 и HBV. В заключение, моделът на невронната мрежа, използван в това проучване, може ефективно да идентифицира ко-инхибитори за HIV-1 и HBV и да има потенциално приложение за виртуален скрининг на многоцелеви лекарства за лечение на коинфекция на HIV/HBV.

Авторски принос: LZ и YW замислиха и проектираха модела на графичната мрежа и внедриха симулираното проучване и анализ на реалния набор от данни; YL написа кодовете за експерименти; LZ, YW и XC са написали целия ръкопис. Всички автори са участвали достатъчно в работата, за да поемат отговорност за нея. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване е финансирано от Националната природонаучна фондация на Китай (№ 3161194 и № 72271028).

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Препратки

1. UNAIDS. AIDSinfo 2020. Налично онлайн:https://aidsinfo.unaids.org/(достъп на 12 януари 2022 г.).

2. Бендавид, Е.; Йънг, SD; Katzenstein, DA; Bayoumi, AM; Sanders, GD; Owens, DK Рентабилност на мониторинга на ХИВСтратегии в условия с ограничени ресурси: анализ на Южна Африка.Арх. Стажант. Med.2008, 168, 1910–1918. [CrossRef] [PubMed] 

3. Чарлз, М.; Boyle, BA Излишък и достъп: Продължаващият спор относно ХИВ и здравеопазването в Африка.СПИН Прочетете.2002, 12, 288–292. 4. Xia, H.; Wang, Y.; Слънце, HL; Гао, LY; Cao, Y.; Zaongo, SD; Zeng, RN; Wu, H.; Джан, MJ; Ma, P. Безопасност и ефикасност наАлогенна естествена клетъчна имунотерапия на клетки убийци при човешки имунодефицитен вирус тип 1 имунологично неотговорили: AКратък доклад.Брадичка. Med. Дж.2020, 133, 2803–2807. [CrossRef] [PubMed] 5. Zaongo, SD; Xia, H.; Ма, П. Стратегии и безопасност на генната терапия на ХИВ: Какво знаем от последните публикации?СПИНRev.2020, 23, 195–202. [CrossRef] [PubMed] 6. Falkenhagen, A.; Джоши, С. Генетични стратегии за лечение и превенция на ХИВ.Mol. Там. Нуклеинова киселина2018, 13, 514–533. [CrossRef] 7. Джейнуей, Калифорния, младши; Travers, P.; Уолпорт, М.; Шломчик, MJИмунобиология: Имунната система в здравето и болестта, 5-то изд.;Garland Science: Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ, 2001 г.8. Hoffmann, CJ; Thio, CL Клинични последици от коинфекцията на ХИВ и хепатит B в Азия и Африка.Lancet Infect. дис.2007, 7, 402–409. [CrossRef] 9. Сингх, КП; Крейн, М.; Audsley, J.; Avihingsanon, A.; Sasadeusz, J.; Lewin, SR ХИВ-хепатит В вирусна коинфекция: Епидемиология,Патогенеза и лечение.СПИН2017, 31, 2035–2052. [CrossRef] 10. Cheng, Z.; Лин, П.; Cheng, N. HBV/HIV коинфекция: въздействие върху развитието и клиничното лечение на чернодробни заболявания.Преден.Med.2021, 8, 713981. [CrossRef] 

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop