Свързана с ХИВ имунна дисрегулация в кожата: тигел за преувеличено възпаление и свръхчувствителност

Резюме

Кожните заболявания са отличителни белези на прогресивна имуносупресия, свързана с ХИВ, с тежки неинфекциозни възпалителни състояния и състояния на свръхчувствителност, толкова чести, колкото и опортюнистични инфекции. Състояния като папулозен сърбящ обрив са определящи за СПИН, докато забавените имуномедиирани нежелани реакции, предимно кожни, се появяват 100-кратно повече по време на HIV инфекция. Кожата, постоянно в контакт с външната среда, има сложен имунитет. Плътна, тясно свързана бариера с базални кератиноцити и епидермални Лангерхансови клетки с антимикробни, вродени активиращи и антиген-представящи функции от предната линия. Резидентните дермални дендритни, мастни, макрофагални и вродени лимфоидни клетки играят основна роля в насочването и поляризирането на подходящите адаптивни имунни отговори и насочването на трафика на ефекторни имунни клетки. Продължителната вирусна репликация води до прогресивно намаляване на CD4 Т клетките, докато Лангерханс и дермалните дендритни клетки служат като вирусни резервоари и точки на първи вирусен контакт в лигавицата. Кожните цитокинови реакции и намалените лимфоидни популации създават тигел за преувеличено възпаление и свръхчувствителност. Въпреки това, извън хистопатологичното описание, тези прояви са слабо характеризирани. Този преглед описва подробно нормалната имунология на кожата, промените, свързани с прогресивната имуносупресия, свързана с HIV, и характерните състояния на имунна дисрегулация, засилена с HIV. Ние подчертаваме основните пропуски в изследванията и няколко нови стратегии, насочени към тъканите, за да дефинираме механизми, които ще осигурят целенасочени подходи за превенция или лечение.

cistanche tubulosa - Противовъзпалително

ВЪВЕДЕНИЕ

Кожата представлява орган с голяма заболеваемост по време на ХИВ инфекция, като често се срещат както инфекциозни, така и възпалителни патологии. Някои кожни прояви, като папулозен сърбящ обрив (PPE) или опортюнистични кожни инфекции, се считат за дефиниращи СПИН (Garg and Sanke, 2017). Тежките кожни инфекции, както и забавените имуномедиирани нежелани реакции като синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN) са свързани с висока заболеваемост и могат да бъдат животозастрашаващи (Peter et al., 2017). Кожата и лигавицата, които са в постоянен контакт с външната среда, имат сложен имунитет и са също така най-честото място за навлизане на ХИВ вируса. ХИВ-свързаната имунна патология, дефинирана най-конкретно чрез намаляване на CD4 Т клетките, прогресира със специфични промени на кожни и лигавични повърхности. Този преглед описва подробно нормалната имунология на кожата и настоящото ни разбиране за кожните промени, свързани с прогресивна свързана с ХИВ инфекция и имуносупресия и произтичащите от това състояния на имунна дисрегулация, засилени сред хората, живеещи с ХИВ. Ние подчертаваме основните пропуски в изследванията в нашата патофизиологична характеристика на тези състояния, по-специално забавени имуно-медиирани нежелани реакции, и обсъждаме няколко нови места на техники за заболяване, които се прилагат, за да се открият участващите специфични имунни пътища.

НОРМАЛНА ИМУНОЛОГИЯ НА КОЖАТА

Кожна бариера

Кожата се състои от три основни слоя: епидермис, дерма и субкутис. Кератиноцитите (KC) са основният тип клетки в епидермиса. Роговият слой, който се състои от купчини мъртви KC (корнеоцити) и междуклетъчни липиди, образува най-външния слой на епидермиса и е отговорен в най-голяма степен за бариерната функция (Kabashima et al., 2019). В по-дълбокия гранулиран слой на епидермиса физическият контакт с KCs се поддържа чрез тесни връзки, създавайки друг защитен слой, който е почти непропусклив за микроби (Coates et al., 2019). Въпреки това, наличието на кожни придатъци като космени фоликули и потни канали създава слабост в бронята и входна точка за съединения с ниско молекулно тегло като хаптени, микроорганизми или лекарства и химикали с малка молекула (Kabashima et al., 2019). Като такава, кожата се нуждае от здрава имунна система, готова да действа срещу патогените.

cistanche tubulosa - Противовъзпалително

Вродени защити

Вродени и адаптивни имунни клетъчни популации, живеещи в нормална кожа, и техните защитни взаимодействия са подчертани на Фигура 1а. KC имат множество имунни функции, експресиращи рецептори за разпознаване на образи, например, подобни на такса рецептори, които индуцират секреция на провъзпалителни цитокини и хемокини, които допълнително активират резидентните в кожата имунни клетки или ги набират към кожата (Nestle et al., 2009; Ричмънд и Харис, 2014). Наличието на кожни коменсали като напрStaphylococcus epidermidisсъщо така насочва имунните отговори на KC и може или да индуцира имунно активиране, или да потисне неподходящи имунни отговори (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Мастните клетки, носещи рецептора MRGPRX2, който е рецептор за антимикробни пептиди за защита на гостоприемника (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), също са важни за имунната защита. MRGPRX2-медиирано активиране на мастоцитите помага за изчистване на кожната бактериална инфекция, насърчава заздравяването и предпазва от повторна инфекция (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Вродените лимфоидни клетки (ILC), които включват ILC1, ILC2 и ILC3 популации, наскоро бяха идентифицирани като важен посредник между вродените и адаптивните имунни отговори. Те имат много паралелни функции на адаптивните CD4 Т клетки и произвеждат свързани с Т-клетките цитокини без стимулация от специфичен антиген (Panda and Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Кожата е дом на няколко популации на антиген-представящи клетки (APC), включително резидентни подгрупи и тези, наети по време на възпалителни реакции. Основната роля на резидентните APC популации на кожата е да предизвикат имунни отговори по време на срещи с антиген чрез активиране на резидентни имунни клетки, както и свързване на вродената с адаптивната имунна система (Kupper and Fuhlbrigge, 2004). В стационарно състояние клетките на Лангерханс (LCs) са основната подгрупа дендритни клетки (DC) в епидермиса, докато CD1a+CD1c+ и CD141hiCD14− DCs представляват дермални DCs (Haniffa et al., 2015). LC експресират CD207 (langerin), С-тип лектинов рецептор, който разпознава свързаните с патогени молекулярни модели, както и CD1a и основните молекули на клас II на комплекса за хистосъвместимост, които активират Т хелперни (Th) отговори и кръстосано представяне на антигени към CD8 T клетки (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). Подобно на LCs, CD1a+CD1c+ DCs са способни да поляризират Th1 и Th2 отговорите и кръстосано представяне на екзогенни антигени към CD8+ Т клетки (Clausen and Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), докато CD141hiCD14− DCs са висши кръстосано представящи клетки (Haniffa et al., 2012). Макрофагите са друга популация от APCs, намиращи се в кожата като подгрупи CD14+AF-mo-Mac (моноцит) и FXIIIa+CD14+AFhiMac (макрофаг) (Haniffa et al., 2015).

Адаптивни защити: резидентни и циркулаторни

Активирането на Т клетките в дрениращи кожата лимфни възли води до производството на антиген-специфични ефекторни Т (Teff) клетки. Teff клетките, мигриращи към кожата, експресират рецептори за насочване на кожата, по-специално въглехидратния епитоп кожен лимфоцитен антиген (CLA), който се свързва с E-селектин (Kupper and Fuhlbrigge, 2004). Тези Teff клетки допълнително се диференцират в Т-клетки на паметта, които включват централна памет, ефекторна памет (TEM) и тъканно-резидентна памет (TRM) клетки (Sallusto et al., 1999). TRM клетките са подмножество от Т-клетки на паметта, пребиваващи в епителната бариерна тъкан, и тяхната роля в здравето и болестите се оценява все повече (Park and Kupper, 2015). Липсват им клетъчни молекули, които им позволяват да мигрират в лимфни възли (CCR7 и CD62L) и да експресират маркери за пребиваване в тъканите (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), което ги позиционира стратегически за бърза имунна защита на място срещу известни патогени (Nestle et al., 2009). Те се характеризират най-добре фенотипно като CD44високо, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow и CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). Подобно на Т-клетките, В-клетките се набират към кожата чрез ендотелна адхезионна молекула и взаимодействия хемокинов рецептор-лиганд (Egbuniwe et al., 2015) и играят роля в синтезирането на антиген-специфични антитела, които са от решаващо значение за защитата срещу патогенни бактериални кожни инфекции катоСтафилококус ауреус. 

ХИВ КОЖНА ИМУНОЛОГИЯ

Основните кожни имунологични промени след HIV инфекция са подчертани на фигура 1b.

Изчерпването на CD4+ Т-клетките е отличителният белег на HIV инфекцията (Okoye и Picker, 2013). Освен това има значително намаляване на CD4+ Т-клетъчния пролиферативен капацитет, повишена експресия на инхибиторни молекули CTLA-4 и PD-1 и повишен процент на CD{{7} } Т клетки, подложени на апоптоза (Boasso et al., 2009). Разширяване на CD8+ и терминални ефекторни Т клетки също се съобщава в инфектирана с HIV нормална кожа (Galhardo et al., 2004). Тези клетки се опитват да контролират протичащата ретровирусна инфекция, но също така медиират увреждането на клетките/тъканите, което може да допринесе за появата на кожни заболявания. Например CD8+ Т-клетъчно-медиирана секреция на гранулизин индуцира KC клетъчна смърт, както се наблюдава при TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). Намаляването на броя на CD4+ Т-клетките, свързано с ХИВ инфекцията, води до преминаване от поляризация на Th1 към Th2 цитокини, което се проявява като прогресивен спад в нивата на функциониране на IFN- и цитотоксични Т лимфоцити и последователно нарастване на IL{ {21}}, IL-5 и IgE (Clerici and Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Има все повече косвени доказателства, че TRM клетките играят роля в медиирането на кожни заболявания, като псориазисът и алергичният контактен дерматит са най-добре описаните (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). В рамките на лекарствените реакции, техните роли във фиксираните лекарствени изригвания са най-добре характеризирани досега (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki and Shiohara, 2003). Въпреки малкото доказателства в контекста на ХИВ инфекцията, при други вирусни инфекции като вируса на херпес симплекс (HSV) се съобщава, че HSV-специфичните CD8+ клетки се задържат в гениталната лигавица като TRM клетки и медиират антивирусната функция (Zhu et al., 2013, 2007); следователно HIV-специфичните TRM клетки в кожата могат да бъдат увеличени по време на HIV инфекцията и да допринесат за появата на кожни заболявания. Предполага се, че вирус-специфичните TRM клетки (т.е. семейството на човешки херпесвирус) могат да реагират кръстосано с лекарствено-индуцирани автопептиди, представени от HLA рисковия алел, което води до реакции на свръхчувствителност към лекарства (Schunkert et al., 2021; White). и др., 2015). Функцията на имуносупресивните регулаторни Т клетки (Tregs) при възпалителни кожни лезии е слабо характеризирана в контекста на HIV инфекцията. Извън HIV инфекцията при кожни заболявания като псориазис и TEN се съобщава, че Tregs са с намален брой и супресорна активност (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). При HIV инфекцията са докладвани противоречиви данни за ефекта на HIV върху честотата на Treg и потискащите способности в кръвообращението (Chevalier and Weiss, 2013).

LCs и дермалните DCs са първите клетки, които се сблъскват с HIV в местата на лигавицата и следователно са предпочитаните мишени за HIV инфекция (Gray et al., 2020; Miller and Bhardwaj, 2013). Th17 клетките, които допринасят за целостта на епителната бариера, също са мишени за HIV инфекция, тъй като се съобщава, че са изчерпани в мукозната тъкан на стомашно-чревния тракт (Brenchley et al., 2008; Klatt and Brenchley, 2010). Има обаче ограничени доказателства за изчерпване на кожните Th17 клетки при ХИВ инфекция. Въпреки че DC играят централна роля в предаването на вируси, инфекцията на целевите клетки и представянето на HIV антигени (Manches et al., 2014), други APC, като макрофаги, също допринасят за повишен вирусен товар. Доказано е, че активирането на TREM-1 върху макрофаги от ХИВ удължава оцеляването на макрофагите, което ги прави подходящи гостоприемници за латентни резервоари на ХИВ (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Въпреки че KCs не се заразяват директно с HIV, те са способни да секретират имуномодулаторни цитокини, които могат да улеснят репликацията и разпространението на вируса (Galhardo et al., 2004). Мастните клетки също експресират CCR5 и CXCR4 и са източник на латентно инфектиран HIV (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Установено е, че пациентите с нелекуван HIV, по-специално, имат засилени не-IgE-медиирани отговори към флуорохинолони като ципрофлоксацин, който е малка молекула лиганд за MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). TAT, фрагмент от HIV-1 TAT протеин, също е доказано, че активира MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

ТЕКУЩО СЪСТОЯНИЕ НА ЗНАНИЯТА: КОЖНИ НАРУШЕНИЯ, СВЪРЗАНИ С ХИВ

Възпалителни кожни заболявания

PPE и еозинофилен фоликулит.-PPE често възниква по време на ранна ХИВ инфекция и следователно се използва като маркер за ранна диагностика на ХИВ инфекция (Samanta et al., 2009) и се съобщава, че честотата и тежестта на заболяването са обратно пропорционални на CD 4+ Брой Т-клетки (Uthayakumar et al., 1997). Предполага се, че PPE е резултат от преувеличена имунологична реакция към ухапвания или ужилвания от членестоноги, с повишен общ IgE, докладван при пациенти, които развиват състоянието (Jiamton et al., 2014). PPE има клинично припокриване с еозинофилен фоликулит (EF) на HIV. Смята се, че EF се медиира от Th2 отговор към неизвестен патоген или агенти, които вероятно ще бъдатPityrosporum ovaleилиDemodex folliculorum(фоликуларен акар), автоимунна реакция към себоцит или компонент на себума (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Съобщава се за повишени нива на IL-4, IL-5, RANTES и еотаксин в кожата с лезии, което предполага Th2 модел (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Себореен дерматит.-Себореен дерматит (SD) е възпалително състояние, което се среща при до 40% от HIV-инфектираните пациенти (Mathes and Douglass, 1985) и само около 3% при HIV-неинфектираните пациенти (Fröschl et al., 1990; Матес и Дъглас, 1985; Валя, 2006). При ХИВ-инфектирани индивиди СД често започва внезапно, протича по-тежко и често не подлежи на лечение. Появява се рано по време на ХИВ инфекция, като се влошава с намаляване на броя на CD4 Т-клетките и се използва като ранен маркер за ХИВ инфекция и прогресия на заболяването (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Въпреки че патогенезата на SD не е добре разбрана, съществува връзка с кожната колонизация с дрождите от родаМаласезия. В резултат на имунната дисрегулация при пациенти с ХИВ, имунната система не е в състояние да изчисти дрождите, което води до свръхрастеж на дрожди и тежко възпаление (Garg and Sanke, 2017). Освен безпрепятственоМаласезияпролиферация, се съобщава за нарушаване на кожната микробиота на засегнатата SD кожа в сравнение с тази в здрави зони и се смята, че това нарушение допринася за много други възпалителни кожни заболявания, включително атопичен дерматит (AD) (Fercek et al., 2021 г. ).

Атопичен дерматит (при ХИВ).-Атопичният дерматит е хронично състояние на кожата, характеризиращо се с ксероза, пруритус и възпаление на кожата при генетично податливи индивиди (Oladokun et al., 2018b). Наблюдава се при приблизително 30-50% от HIV-инфектираните пациенти в сравнение с 2-20% при HIV-неинфектирани индивиди (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin and Lazarus, 1995) и по-често при деца (Sodré et al. ., 2020 г.). Няма специфичен стадий в прогресията на HIV заболяването, който да е свързан с началото на заболяването; следователно не се използва като диагностичен или прогностичен индикатор (Garg and Sanke, 2017). Свързва се с Th2 цитокинов профил с повишени нива на IgE, повишени еозинофили и повишени нива на IL-4 и IL-5 цитокини (Dlova and Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997 ). Съвсем наскоро беше доказано, че пациентите с AD имат дефицит на NK клетки, който изглежда се подобрява с лечението (Kabashima and Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), а генетиката на HLA и Ig-подобния рецептор на убиец също може да бъде важна рискови фактори (Margolis et al., 2021). HIV виремията е свързана с функционални аномалии в NK клетките и може да допринесе за благоприятната среда за атопичен дерматит (Fauci et al., 2005).

Хроничен актиничен дерматит.-Хроничният актиничен дерматит (CAD) е рядка, упорита и обезобразяваща фотодерматоза, обхващаща спектър от кожни заболявания. HIV инфекцията е свързана с по-високи шансове за развитие на фоточувствителност (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), като CAD, фоторазпределени лекарствени изригвания, пелагра и кожна порфирия са най-честите спектри на фотодерматоза, за които се съобщава (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Клиничните характеристики на CAD, включително разпространението и морфологията, са неразличими между HIV-инфектираните и неинфектираните лица. ХИВ-инфектираните мъже с кожа тип V и VI по Фицпатрик са предимно засегнати (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong and Khoo, 2005, 2003), а в тежки случаи, ХИВ-асоцииран късен стадий на CAD може да се прояви с хипопигментирана или подобна на витилиго депигментация (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). ХИВ-инфектираните случаи обикновено имат значителна имуносупресия при представяне (брой на CD4 < 200 клетки/mm3) (Meola et al., 1997; Wong and Khoo, 2003). Патогенезата на ХИВ-свързаната CAD не е дефинирана, въпреки че се смята, че CD8+ Т клетките играят централна роля. Съобщава се за намаляване на съотношението CD4:CD8 в кожата с лезии при всички форми на CAD (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). Предполага се, че антигенните молекули в CAD са ДНК, РНК или молекули, свързани с тях (Hawk, 2004; Paek и Lim, 2014).

Псориазис (при ХИВ).-Псориазисът е хронично системно възпалително заболяване с кожни прояви. При HIV-инфектирани индивиди честотата на псориазис е по-висока, често се проявява нетипично с по-изобилни клинични характеристики и често е неподатлив на лечение (Cedeno-Laurent et al., 2011). Тежестта на заболяването корелира със степента на имуносупресия (Garg and Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Псориазисът извън HIV инфекцията е свързан с Th1 цитокинов профил (Alpalhão et al., 2019). Като се има предвид превключването на Th2, наблюдавано при напреднала ХИВ инфекция, псориазисът при ХИВ се счита за парадоксален (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), като проучванията разкриват, че CD8+ Т клетките, особено подгрупата на паметта, играят роля в патогенезата на заболяването и по този начин изместването на Th2 може да бъде прекалено опростено (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Интересно наблюдение е, че пациентите с псориазис изглежда са обогатени с генетични варианти, които предпазват от HIV{18}} заболяване (Chen et al., 2012). Това включва HLA клас 1 B-алели, които са свързани с контрола на репликацията на HIV-1, както и повишена експресия на HLA-C. В допълнение, HLA Bw4-80I и активиращият KIR3DS1 са свързани с дългосрочна непрогресия на HIV, както и с повишена чувствителност към псориазис (Jiang et al., 2013).

Кожни прояви на възпалителен синдром на имунна реконституция. Синдромът на имунна реконституция е възпалително състояние на съществуващи микроби, гостоприемници или други антигени, което може да възникне, когато пациенти с ХИВ започнат лечение с антиретровирусни лекарства (Lehloenya и Meintjes, 2006). Комбинираната антиретровирусна терапия (cART) води до потискане на вирусната репликация на HIV и намаляване на вирусния товар, което води до възстановяване на броя на CD4 клетките. Възстановяването на имунитета чрез CART е полезно, защото намалява опортюнистични инфекции и необходимостта от продължаващо лечение. Въпреки това, възпалителният синдром на имунното възстановяване (IRIS) се проявява поради това възстановяване на имунната система, причинявайки временно влошаване на няколко инфекции и възпалителни кожни заболявания (Lawn et al., 2005; Lehloenya and Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS е най-честа при пациенти, започващи cART с брой CD4 клетки<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Кожни нарушения, свързани със свръхчувствителност Макулопапулозни изригвания.-Макулопапулозни изригвания (MPE) или морбилиформен обрив се отнася до обрив, характеризиращ се с плоски петна и надигнати папули на фона на еритема. Причините за MPE включват кожни нежелани реакции и вирусни инфекции. MPE е най-честата клинична проява на кожни нежелани реакции, въпреки че обикновено е лека и преходна. HIV е добре познат кофактор в предизвикването на MPE. MPE е класифициран както като тип IVb (Th2), така и тип IVc (медиирана от цитотоксични Т-клетки) реакция на свръхчувствителност (Ukoha et al., 2015). Извън ХИВ инфекцията, имунохистохимичните (IHC) проучвания показват, че клетъчните инфилтрати при MPE се състоят главно от CD4+ и CD8+ Т клетки, експресиращи маркери за цитотоксична функция перфорин и гранзим (Yawalkar et al., 2000).

Ползи от добавката Cistanche - как да подсилим имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Тежки кожни нежелани реакции.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 клетки/mm3 като рисков фактор за индуциран от невирапин (NVP) SJS и индуцирано от лекарства чернодробно увреждане (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); обаче има случаи на индуциран от NVP SJS с тежка имуносупресия (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Предложени са други фактори, свързани с прогресивна имунна дисрегулация, като експанзия на CD8+ и терминални ТЕМ клетки, хронично имунно активиране, свързано с прекомерни нива на възпалителни цитокини, променени съотношения на Th подгрупи с Th2 изкривяване и възможно изчерпване на Treg клетки /доказано, че повишава риска от развитие на SCAR при ХИВ (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips and Mallal, 2018). Асоциациите HLA–ген са риск за развитие на SCARs и могат да бъдат специфични за популацията поради вариации в честотата на алелите; пример е HLA-B*58:01 рисков алел за индуциран от алопуринол SJS/TEN и DRESS при хан китайци, афроамериканци и пациенти с европейски произход (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman и Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito et al., 2016; Zhou et al., 2021).

Свръхчувствителност към абакавир.Абакавир е нуклеозиден аналог инхибитор на обратната транскриптаза, използван като част от cART за лечение на HIV (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips and Mallal, 2007). Свръхчувствителността към абакавир е рядка, но животозастрашаваща реакция, която се среща при приблизително 3-5% от хората, получаващи лечение (Borrás-Blasco et al., 2008). Характеризира се с треска, кожен обрив, стомашно-чревни нарушения и респираторни симптоми, появяващи се в рамките на 6 седмици след започване на абакавир (Hetherington et al., 2001; Phillips and Mallal, 2007). Свръхчувствителността към абакавир е ограничена от алела HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) и се медиира от CD8+ Т-клетъчно активиране и последващо освобождаване на възпалителни цитокини. Кожни биопсии на лезии както от реакция на свръхчувствителност към абакавир, така и от положителен пластирен тест са показали инфилтрация на CD8+ Т клетки (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). Генетичен скрининг за HLA-B*57:01 алел за свръхчувствителност към абакавир се препоръчва от Американската агенция по храните и лекарствата, Европейската агенция по лекарствата и Канадското здравеопазване в рутинната клинична практика, за да се намали рискът от развитие на реакцията (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). Въпреки това, основната тежест при HLA скрининга за няколко лекарства е, че въпреки че HLA рисковият алел е необходим, той не е достатъчен за развитието на лекарствена свръхчувствителност, тъй като не всички пациенти, носещи рисковите алели, развиват реакции (Peter et al., 2017). Кардоне и др. (2018) разработиха модел на трансгенна мишка HLAB*57:01, който показа ролята на CD4+ Т клетките в медиирането на толерантността към променения ендогенен пептиден репертоар, индуциран от абакавир, и предложи механизъм, чрез който CD{{33} } Т клетките потискат съзряването на DC (Cardone et al., 2018; Phillips and Mallal, 2018), като по този начин потенциално обяснява защо някои HLA-B*57:01 носители понасят абакавир.

ПРОПУСТИНИ В ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Извън HIV инфекцията, патогените на повечето възпалителни кожни заболявания, описани по-рано, са добре имунохистологично характеризирани. Обратно, има малко доказателства за имунологичните промени на мястото на заболяването в контекста на ХИВ коинфекция. Въпреки съществуващите доказателства за ефекта на ХИВ върху лигавичните повърхности, съществува необходимост от по-нататъшно разширяване до кожата с различни епителни бариери, определящи както нормалната, така и свързаната със заболяването микросреда. Обобщение на свързаните с ХИВ възпалителни и кожни заболявания на свръхчувствителност, предложеният от тях механизъм на нарушена регулация на ХИВ и настоящите техники, прилагани в изследователски области, са описани в таблица 1, като макроскопските изображения подчертават тези характерни състояния, показани на фигура 2a–i. По-голямата част от данните са ограничени до хистопатология и IHC изследвания и липсват усъвършенствани авангардни сайтове на техники за заболяване, които се прилагат за разбиране на патогенезата на заболяването във и извън HIV инфекцията.

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

ТЕХНИЧЕСКИ ПОДХОДИ

Разширена имунохистохимия и мултиплексна флуоресцентна микроскопия

Основната имунохистохимия е безценна при ранното дефиниране на възпалителни кожни заболявания, като помага да се идентифицират главните виновни популации от имунни клетки и някои от молекулите, които те произвеждат/експресират, които може да медиират заболяването. Разширяването на целите за имунооцветяване подобрява характеризирането на заболяването и ще гарантира, че всички възможни медиатори на заболяването на мястото на заболяването са разкрити. Това включва разширяване на целевите имунни клетъчни популации (както вродени, така и адаптивни) и свързаните с тях цитокини, хемокини и рецептори на клетъчната повърхност. Освен това, дефинирането им във и извън ХИВ инфекцията би осигурило голяма представа за ролята на ХИВ в прогресирането на заболяването. Трябва да се отбележи, че идентифицирането на определени имунни клетъчни популации като TRM клетки остава предизвикателство поради тяхната фенотипна хетерогенност и експресия на множество повърхностни маркери, което изключва използването на стандартни подходи за имунофлуоресценция с тройна колокализация (Schunkert et al., 2021). Последните постижения в изобразяването чрез мултиплексна имунофлуоресцентна микроскопия помагат за преодоляването на тази бариера (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Едноклетъчни имунни подходи: преминете от групови транскриптомични подходи към едноклетъчни анализи

Едноклетъчното РНК секвениране (scRNA-seq) представлява друга мощна техника, която е приложена за характеризиране на транскриптома на имунни и неимунни клетъчни популации от лезионна и нелезионна кожа при възпалителни състояния и състояния на свръхчувствителност. Транскриптомните промени на мястото на заболяването не само дават представа за текущото разбиране на болестните патогенни механизми, но също така помагат да се идентифицират ключови патогенни Т-клетъчни популации, свръхекспресирани гени и променени клетъчни пътища; всички от които могат да бъдат преведени в клинично прилагане на персонализирана медицина (Shalek and Benson, 2017). При кожни лезии на псориазис, тази техника е била използвана за изясняване на профилите на генна експресия на патогенни срещу регулаторни имунни клетъчни подгрупи в сравнение с тези в нормалната кожа и за определяне на персонализирани и целенасочени подходи за лечение (Kim et al., 2021). Освен това при кожни лезии на DRESS са приложени анализи на пътя за идентифициране на преобразувателя на сигнал Jak и активатора на транскрипционните пътища като потенциални терапевтични цели (Kim et al., 2020). Разбирането на транскриптомичния профил на нормалната кожа във и извън HIV инфекцията ще даде повече представа за имунните клетки и профилите на генната експресия в стационарно състояние. По-нататъшното профилиране на заразена с ХИВ болна кожа ще помогне да се характеризират болестотворните клетъчни популации.

Cistanche ползи - укрепва имунната система

Пространствена транскриптомия

Въпреки скорошния напредък в scRNA-seq при идентифицирането на изолирани клетъчни субпопулации в тъканта, невъзможността да се улови пространствената локализация на клетките в мястото на болестната тъкан е основно ограничение. Тази пространствена информация е от решаващо значение за разбирането на вътреклетъчната комуникация, която е в основата на нормалната и болната кожа (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Пространствената транскриптомика се справя с това предизвикателство чрез физическо картографиране на генни набори, експресирани в специфични клетъчни подгрупи в действителната тъкан, хвърляйки светлина върху нишите, обогатени за различни генни набори. Тази техника все повече се използва за характеризиране на други кожни заболявания като рак (Ma et al., 2021), но доколкото ни е известно, тя не е била прилагана преди това за характеризиране на възпалителни и свръхчувствителни кожни заболявания, описани в този преглед. Следователно, интегрирането на подхода scRNA-seq с физически картографиран транскриптомичен атлас на нормална кожа във и извън ХИВ допълнително ще допълни природата и локалното разпределение на транскриптомните промени, наблюдавани в болната кожа.

ИЗВОДИ И БЪДЕЩИ НАСОКИ

Добре установено е, че HIV инфекцията повишава риска от развитие на различни възпалителни кожни заболявания. Няколко предизвикани от ХИВ имунологични промени са предложени и описани системно и на нивото на кожата. Хомеостатичната функция както на имунните (вродени и адаптивни), така и на неимунните клетъчни подгрупи, пребиваващи в кожата, се променя по време на ХИВ инфекцията и тази локална имунна дисрегулация е основният двигател за появата на възпалителни кожни заболявания. Директният механичен път на ХИВ на мястото на заболяването при развитие на специфични кожни заболявания остава неуловим и има ограничени изследователски подходи, прилагани на мястото на заболяването, за да се изследва това. Бъдещите изследователски усилия трябва да се съсредоточат върху прилагането на тези по-напреднали едноклетъчни и пространствени транскриптомни подходи, в допълнение към разширените имунохистохимични и мултиплексни подходи, за да се разберат по-добре специфичните промени в кожния имунитет, които водят до възпалителни и свръхчувствителни разстройства, с потенциал за развитие нови биомаркери и стратегии за интервенция.

БЛАГОДАРНОСТИ

Проектът Immune-mediated Adverse Drug Reactions-Africa е част от програмата Партньорство 2 за клинични изпитвания в Европа и развиващите се страни, подкрепяна от Европейския съюз (номер на субсидия TMA2017SF-1981). Имунно-медиираните нежелани лекарствени реакции - Регистър и биохранилище на Южна Африка се поддържат от Националния институт по алергии и инфекциозни болести към Националните здравни институти (NIH) под номер на награда R01AI152183. JGP се подкрепя от награда за кариерно развитие на NIH Fogarty (K43TW011178-04). TC получава финансова подкрепа от отделния изследователски комитет на Факултета по здравни науки на Университета в Кейптаун и стипендия за магистърска степен, финансирана от NIH (5 D43 TW010559). CB и RS получават финансова подкрепа от Партньорството за клинични изпитвания на европейските и развиващите се страни. Компютърът се подкрепя от докторската стипендия на NIH Fogarty (5 D43 TW010559) и Южноафриканския съвет за медицински изследвания чрез неговия отдел за развитие на изследователския капацитет по програмата Bongani Mayosi National Health Scholars. Работата на RL се подкрепя от Южноафриканския съвет за медицински изследвания и подкрепата на неоценени изследователи от Южноафриканската национална изследователска фондация. EJP отчита субсидии от NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) и Националния съвет по здравеопазване и медицински изследвания на Австралия. Тя получава хонорари от Uptodate и консултантски хонорари от Janssen, Vertex, Biocryst и Regeneron. Тя е съдиректор на ID Pty и притежава патент за HLA-B*57:01 тестване за свръхчувствителност към абакавир и има заявен патент за откриване на човешки левкоцитен антиген-A*32:01 във връзка с диагностициране на лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми без финансово възнаграждение и несвързани пряко с представената работа. Благодарим на Карън Адамсън, графичен дизайнер на свободна практика от Кейптаун, Южна Африка, която помогна с илюстрациите на фигури.

ПРЕПРАТКИ

Афонсо Дж.П., Томимори Дж., Михалани Н.С., Ноногаки С., Поро А.М. Сърбяща папулозна ерупция и еозинофилен фоликулит, свързани с инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV): хистопатологично и имунохистохимично сравнително изследване. J Am Acad Dermatol 2012; 67: 269– 75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Псориазис при HIV инфекция: актуализация. Int J STD AIDS 2019; 30: 596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G и др. Роля на Th2 цитокини, RANTES и еотаксин при свързан със СПИН еозинофилен фоликулит. Acta Derm Venereol 2001; 81: 92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL и др. Клинична и епидемиологична характеристика на фоточувствителността при ХИВ-позитивни лица. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Имунна дисрегулация при инфекция с вируса на човешката имунна недостатъчност: познайте го, поправете го, предотвратите го? J Intern Med 2009; 265: 78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Нежелани кожни реакции, свързани с най-новите антиретровирусни лекарства при пациенти с инфекция с човешки имунодефицитен вирус. J Antimicrob Chemother 2008; 62: 879–88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE и др. Диференциално изчерпване на Th17 CD4 Т-клетки при патогенни и непатогенни лентивирусни инфекции. Кръв 2008; 112: 2826-35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Еозинофилен пустулозен фоликулит: стерилен фоликулит с неизвестна причина? J Am Acad Dermatol 1994; 31: 210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Мукокутанни прояви на инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV) при деца относно степента на имуносупресия. Int J Dermatol 2019; 58: 1165– 71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, До RK, Spector SA. TREM-1 предпазва HIV-1-инфектираните макрофаги от апоптоза чрез поддържане на митохондриалната функция. mBio 2019; 10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, et al. Трансгенен модел на мишка за HLA-B*57:01-свързана толерантност и реактивност към абакавир. J Clin Invest 2018; 128: 2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA и др. Нови прозрения за ХИВ-1-първичните кожни заболявания. J Int AIDS Soc 2011; 14: 5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV и др. Пациентите с псориазис са обогатени с генетични варианти, които предпазват от HIV-1 заболяване. PLoS Genet 2012; 8: e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M и др. Епидермалните Th22 и Tc17 клетки образуват локализирана болестна памет при клинично излекуван псориазис. J Immunol 2014; 192: 3111-20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Раздвоената личност на регулаторните Т клетки при HIV инфекция. Кръв 2013; 121: 29-37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Роли на специфичен за мастните клетки рецептор MRGPRX2 в защитата на гостоприемника и възпалението. J Dent Res 2020; 99: 882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY и др. Гранулизин е ключов медиатор за дисеминирана кератиноцитна смърт при синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Nat Med 2008; 14: 1343–50. [PubMed: 19029983]

Кларк РА. Т клетки на резидентната памет в човешкото здраве и болести. Sci Transl Med 2015; 7: 269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Функционална специализация на подмножествата на кожните дендритни клетки при регулиране на Т-клетъчните отговори. Front Immunol 2015; 6: 534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>Превключването на TH2 е критична стъпка в етиологията на HIV инфекцията. Immunol Today 1993; 14: 107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. Th1-Th2 хипотезата за HIV инфекцията: нови прозрения. Immunol Today 1994; 15: 575–81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Кожната и чревната микробиота и техните специфични вродени имунни системи. Front Immunol 2019; 10: 2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Възпалителни неинфекциозни дерматози на HIV. Dermatol Clin 2006; 24: 439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Риск от свързан с невирапин синдром на StevensJohnson сред HIV-инфектирани бременни жени: Националният център за фармакологична бдителност Medunsa, 2007e2012. S Afr Med J 2013; 103: 322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. Преразглеждане на ролята на В клетките в имунното наблюдение на кожата. Тенденции Immunol 2015; 36: 102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Сърбяща папулозна ерупция на HIV: прегледна статия. Нашият Dermatol онлайн 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. NK клетки при HIV инфекция: парадигма за защита или цели за засада [публикувана корекция се появява в Nat Rev Immunol 2005; 5: 960] Nat Rev Immunol 2005; 5: 835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Характеристики на кожната микробиота често срещани възпалени кожни заболявания. Life (Базел) 2021; 11: 962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Разкриване на парадоксите на свързания с ХИВ псориазис: преглед на Т-клетъчните подгрупи и цитокиновите профили. Dermatol Online J 2007; 13: 4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D, et al. Хепатотоксичността на алопуринол е свързана с алели на човешки левкоцитен антиген клас I. Черен дроб Int 2021; 41: 1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Себореен дерматит и атопична екзема при инфекция с човешки имунодефицитен вирус. Semin Dermatol 1990; 9: 230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C, et al. Общ клонален произход на Т-клетки на централната и резидентна памет след кожна имунизация. Nat Med 2015; 21: 647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H, et al. Нормалната кожа на инфектираните с ХИВ лица съдържа увеличен брой дермални CD8 Т клетки и нормален брой клетки на Лангерханс. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Възпалителни дерматози при човешкия имунодефицитен вирус. Индийски J Sex Transm Dis СПИН 2017; 38: 113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, et al. Използване на пластирни тестове за диагностика на свързана с абакавир реакция на свръхчувствителност при пациенти с ХИВ. Dermatol Ther 2011; 24: 591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R и др. HLA-B*58:01 е рисков фактор за индуциран от алопуринол DRESS и синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза в португалското население. Br J Dermatol 2013; 169: 660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Персонализирана раса и фармакогеномика медицина или погрешна практика? JAMA 2021; 325: 625–6. [PubMed: 33492362]

Грей CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, et al. Въздействие на хемокин CC лиганд 27, анатомия на препуциума и полово предавани инфекции върху наличието на прицелни клетки на HIV-1 при юноши от южноафрикански мъже. Мукозен имунол 2020; 13: 118–27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, et al. MrgX2 е промискуитетен рецептор за основни пептиди, причиняващи мастоцитни псевдоалергични и анафилактоидни реакции. Pharmacol Res Perspect 2019; 7: e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Фенотипен анализ на циркулиращата Т-клетъчна подгрупа и връзката му с тежестта на кожните заболявания при пациенти с хроничен актиничен дерматит: хематологично и клинико-патологично изследване на 20 субекта. Int J Dermatol 2017; 56: 540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Дендритни клетки на човешката кожа в здраве и болест. J Dermatol Sci 2015; 77: 85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See P, et al.. Човешките тъкани съдържат CD141hi кръстосано представяне на дендритни клетки с функционална хомология с миши CD103+ нелимфоидни дендритни клетки. Имунитет 2012; 37: 60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Честота и предиктори на свързан с невирапин и ефавиренц обрив сред пациенти с ХИВ в Индонезия. Asian Pac J Allergy Immunol 2022; 40: 141–6. [PubMed: 32061245]