Как да осигурим персонализиран медицински подход за оптимизиране на донорството на органи

Трансплантацията на органи постигна чудотворен напредък, след като първата трансплантация на бъбрек от човек на човек беше извършена преди по-малко от век. Първоначалният опит за трансплантация беше с помощта на бъбрек от починал донор, починал 6 часа преди трансплантацията, екстремен опит според днешните стандарти, и трансплантацията се провали веднага. С течение на времето се научихме да контролираме променливите на донора и хирургическата прецизност, за да подобрим качеството на присадката чрез оптимизиране на контролируеми фактори за крайния успех на експеримента за трансплантация. Нашата практика за подбор на донори вече е завършила пълен цикъл, разширявайки набора от донори, използвайки разширени критерии, за да включи всички видове донори, включително голяма част от донорите, получени от сърдечни източници след смъртта. Нашата история на трансплантация е била обстойно проучена през това време и целта винаги е била да се оптимизират резултатите от трансплантацията, като същевременно се разшири използването на тази животоспасяваща и променяща живота терапия. Увеличаването на потенциала на всеки донор е ключът към тази дилема. Исторически въпрос, който продължава да се обсъжда, е потенциалното въздействие на управлението на донорите и смекчаването на голямата стигма, която тези органи понасят в контекста на смъртта на донора, което отново води до по-фундаменталния въпрос как оптимизираме този ценен ресурс.

По отношение на начина на трансплантация науката се е развила през миналия век и други аспекти на съвременното здравеопазване също са напреднали. Това драстично промени продължителността на нашия живот и състава на донорския фонд на нашето все по-застаряващо общество и тяхното бреме от съпътстващи заболявания, което доведе до увеличаване на изхвърлянето на органи. Епидемиите от затлъстяване и опиоиди и неотдавнашната пандемия от коронавирус през 2019 г. допълнително усложниха нашия резерв от донори. Докато беше постигнат напредък в нашата технология и способността да използваме по-широк набор от органи, търсенето на трансплантации се ускори в сравнение с това. Това доведе до нарастващи списъци с чакащи и пропуски в достъпа до това лечение. Един от начините, по който можем пряко да повлияем на недостига на донори, е чрез живо донорство; всеки подарък от жив донор е подарък за получателя и подарък за обществото като цяло, което позволява на всички останали чакащи на опашката да направят крачка напред. Въпреки това, не всички реципиенти имат тези желани възможности за живи донори, така че можем да приемем само два вида донори, като оптимизираме използването на органи от живи и починали донори, за да посрещнем тази незадоволена нужда от трансплантация.

Щракнете тук, за да знаетеефектите на Cistanche върху бъбреците

Един от най-предизвикателните аспекти на трансплантацията на починали донори е, че никога не се знае откъде може да дойде следващият донор или при какви обстоятелства, което изисква система за подпомагане на акта на донорство и за приоритизиране и разпределяне на донорските органи към подходящите реципиенти. Тези задачи се изпълняват на непредвидими и понякога огромни интервали за много ограничен период от време. Това разчита на сложни системи между референтните болници и центровете за трансплантация, за да се улесни подходящото съвпадение на донор-реципиент, като се балансират нуждите и желанията на самите донори на органи и техните близки по отношение на времето и начините на донорство. В резултат на това по света съществуват много различни практики по отношение на тези системи, силно зависими от местното здравеопазване, ресурси и култура.

В този брой на CJASN, Eerola et al. да разгледаме вековния въпрос за оптимизиране на донорите по отношение на връзката между времето за придобиване на органи и краткосрочни и дългосрочни резултати, като разгледаме кохортите за бъбречна трансплантация на донори в мозъчна смърт в Европа и Съединените щати. Поглеждайки назад към историята на този фундаментален въпрос, известно е, че самата мозъчна смърт има вредни ефекти - най-вече провъзпалителна каскадна реакция, която може да доведе до дисфункция на присадката и по-лоша прогноза след трансплантация - и по този начин са положени усилия за минимизиране на закъсненията при обществените поръчки. Въпреки това, има други проучвания, които предполагат, че дълго време между обявяването на мозъчна смърт и доставката може да има своите предимства, въпреки че тези ретроспективни проучвания са ограничени от малкия брой и потенциалните объркващи променливи. Други противоречиви доклади предупреждават за потенциална загуба на донори с разширени протоколи за управление на мозъчната смърт и подкрепят безопасността на забавяне на доставянето дълго след мозъчната смърт. Продължаваме да търсим ясна декларация за идеалния баланс във времето на снабдяване след мозъчна смърт.

Eerola и др. извлече съвременни кохортни данни от Финландския регистър за бъбречни трансплантации и Научния регистър на получателите на трансплантация на САЩ, за да изследва връзката между забавянето на присадката и забавената функция на присадката и оцеляването на бъбречната присадка чрез стабилни мултивариантни анализи. Силата на този документ е много голямата кохорта, обхващаща два континента, и голямото внимание, отделено на техния статистически подход за коригиране за объркващи фактори в анализа. Това е най-големият анализ до момента и е представителен за нашата съвременна кохорта.

Herba Cistanche

Като цяло това проучване потвърждава някои по-ранни разработки, че „благоприятното място“ за забавяне на доставката може да бъде 24-48 часа от момента на обявяване на мозъчна смърт, с много кратки закъснения, свързани с по-лошо оцеляване на присадката, и много дълги закъснения, свързани със забавено функция на присадката. Разликата в забавянето между двете здравни системи също е поразителна, като медианата на квартилите с най-голямо закъснение във Финландия остава по-къса от медианата на квартилите с най-кратко закъснение в кохортата на САЩ.

Този анализ, базиран на ретроспективни регистрационни данни от наблюдение, има ограничения и някои ковариати могат да действат както като объркващи, така и като медиатори на наблюдаваните ефекти. В допълнение, размерът на извадката от финландския набор от данни ограничава възможността за коригиране за всички объркващи променливи. Авторите също така отбелязват, че тези данни са специфични за бъбреците и потенциално идеалното забавяне на доставянето е специфично за органа и не се обобщава за други твърди органи. Въпреки това, най-голямото ограничение за прилагане на резултатите от този анализ може да бъде логистичната сложност на нашия процес и поведение при даряване.

Дори ако можехме да знаем точно идеалното забавяне на доставката, за да оптимизираме всички донорски органи от донори в мозъчна смърт, логистиката за постигане на този график при системните ограничения, обсъдени по-рано, може да е непрактична.

Екстракт от цистанче

И така, как да оптимизираме тези органи и да приложим тези данни, за да се възползваме от максимален брой пациенти, докато работим в реалността на сложни и хетерогенни системи? Може би най-окуражаващият резултат от тази статия е, че вероятно има повратна точка, в която органите са идеално предварително кондиционирани в донора за по-благоприятни дългосрочни резултати и следователно, ако можем надеждно да предизвикаме тези състояния, може да сме в състояние да оптимизиране на повече органи за трансплантация с по-добри резултати. С всички логистични предизвикателства на управлението на донорите, които може да не могат да бъдат модифицирани, и потенциалната необходимост от постигане на различни идеални условия за всеки солиден орган, решението може да дойде под формата на ex vivo термостатна машинна перфузия като платформа за оценка и ремонт на мъртъв донорен орган .

Термостатичната машинна перфузия е технология, която бързо се разви през последното десетилетие като обещаваща нова платформа, която да помогне на специалистите по трансплантации да оптимизират качеството и използването на органи от починали донори. Нашите предизвикателства при постигането на тези идеални условия за управление на донорите (оставяне на време за оценка, чувствителност към логистичната сложност, поддържане на фискална отговорност и чувствителност към желанията на семейството на донора) могат да бъдат по-лесно постигнати чрез преместване на някои от тези задачи към след -набавяне на органи. DiRito и др. демонстрираха потенциала на тази технология и начина, по който тя може да революционизира предизвикателствата, пред които сме изправени в момента при постигането на това „идеално“ донорско състояние. Докато първоначално термостатичната машинна перфузия беше използвана за спасяване на маргинални присадки, които иначе биха били изхвърлени, като се даде повече време за оценка и наблюдение на качеството на перфузията, скорошната вълнуваща работа разшири нашия потенциал за терапевтично доставяне на лекарства. надеждно и ефективно насочване към ендотела. Неотдавнашната работа на групата демонстрира, че ex vivo лечение на маргинални бъбреци под термостатична машинна перфузия може да елиминира индуцираната от хладилник микроваскуларна обструкция, отваряйки вратата за по-ефективно последващо доставяне на лекарства от наночастици. По-доброто разбиране на специфичната предварителна обработка, необходима за всеки орган от починал донор, за да се оптимизира работата му, ще позволи индивидуализирана терапия, тъй като тези доставки на наночастици могат лесно да бъдат пригодени към специфичните нужди на органа.

Платформата за термостатична машинна перфузия и разработването на надеждни инструменти за доставяне на лекарства на тази платформа може да се превърне в крайъгълен камък на нашия най-добър персонализиран медицински подход за подготовка на тези ценни подаръци, за да постигнат своя максимален потенциал. Като използваме възможно най-много от тези дарения за трансплантация и високовъздействащи транслационни изследвания, ние ще почетем не само реципиентите на трансплантирани органи, за които се грижим, но по-важното, безкористните донори и семействата на донорите, които правят този дар на живота възможен.

Стандартизиран Cistanche

Бъбречната трансплантация е често срещана възможност за лечение на краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD), която може значително да подобри качеството на живот и степента на преживяемост. Процедурата включва подмяна на увреден бъбрек със здрав от донор. Въпреки това, процесът на трансплантация на бъбрек може да бъде свързан с няколко усложнения, като исхемично-реперфузионно увреждане, забавена функция на присадката и отхвърляне.

Cistanche е билка, често използвана в традиционната китайска медицина за лечение на заболявания, свързани с бъбреците. Последните проучвания съобщават, чеЕкстракт от цистанчеможе да намали възпалението и оксидативния стрес, което може да помогне за предпазване от увреждане на бъбреците. Освен това, той може да насърчи клетъчната регенерация, което може да помогне в процеса на оздравяване след трансплантация.

Важно е да се отбележи, че докато Cistanche може да има потенциални ползи за лица, които са претърпели бъбречна трансплантация, изследванията в тази област все още са ограничени. Необходими са допълнителни клинични проучвания, за да се оцени безопасността и ефективността на Cistanche като допълнителна терапия за пациенти с бъбречна трансплантация.

Препратки

1. Barker CF, Markmann JF: Исторически преглед на трансплантацията. Cold Spring Harb Perspect Med 3: a014977, 2013 г

2. Eerola V, Helantera¨ I, But A, Lempinen M, Ma¨kisalo H, Nordin A, Isoniemi H, Sallinen V: Асоциацията на времето за осигуряване на орган върху краткосрочните и дългосрочните резултати при трансплантация на бъбрек. Clin J Am Soc Nephrol 16: 427–436, 2021 г.

3. Nijboer WN, Schuurs TA, van der Hoeven JAB, Fekken S, Wiersema-Buist J, Leuvenink HGD, Hofker S, Homan van der Heide JJ, van Son WJ, Ploeg RJ: Ефект на мозъчната смърт върху генната експресия и тъканното активиране в човешки донорски бъбреци. Трансплантация 78: 978–986, 2004

4. Ergu¨n M, O¨ Zdemir-van Brunschot DMD, Donders RART, Hilbrands LB, Hoitsma AJ, Warle´ MC: Продължителната продължителност на мозъчната смърт е свързана с по-добра бъбречна алографтна функция и оцеляване: проспективен кохортен анализ. Ann Transplant 24: 147–154, 2019 г

5. NijboerWN, Moers C, Leuvenink HGD, Ploeg RJ: Колко важна е продължителността на периода на мозъчна смърт за резултата от бъбречна трансплантация? Transpl Int 24: 14–20, 2011

6. Westphal GA, Slaviero TA, Montemezzo A, Lingiardi GT, de Souza FCC, Carnin TC, Soares DR, Hachiya AH, Ferraz LL, de Andrade J: Ефектът от продължителността на протокола за мозъчна смърт върху потенциалните загуби на донори поради сърдечен арест. Clin Transplant 30: 1411–1416, 2016

7. Inaba K, Branco BC, Lam L, Salim A, Talving P, Plurad D, Green DJ, Demetriades D: Дарение на органи и време за снабдяване: Късното не е твърде късно. J Trauma 68: 1362–1366, 2010 г

8. DiRito JR, Hosgood SA, Tietjen GT, Nicholson ML: Бъдещето на маргиналното възстановяване на бъбреците в контекста на нормотермичната машинна перфузия. Am J Transplant 18: 2400–2408, 2018 г

9. Tietjen GT, Hosgood SA, DiRito JR, Cui J, Deep D, Song E, Kraehling JR, Piotrowski-Daspit AS, Kirkiles-Smith NC, Al-Lamki R, Thiru S, Bradley JA, Saeb-Parsy K, Bradley JR, Nicholson ML, Saltzman WM, Pober JS: Насочване на наночастици към ендотела по време на нормотермична машинна перфузия на човешки бъбреци. Sci Transl Med 9: eaam6764, 2017 г

10. DiRito JR, Hosgood SA, Reschke M, Albert C, Bracaglia LG, Ferdinand JR, Stewart BJ, Edwards CM, Vaish AG, Thiru S, Mulligan DC, Haakinson DJ, Clatworthy MR, Saltzman WM, Pober JS, Nicholson ML, Tietjen GT: Лизис на индуцирани от студено съхранение микроваскуларни обструкции за ex vivo ревитализация на маргинални човешки бъбреци. Am J Transplant 21: 161–173, 2021 г

Даниел Дж. Хаакинсън