Как мелатонинът може да има невропротективна роля в митохондриите?

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Линдзи М. Мелуиш Бопре1,2, Грегъри М. Браун1,3, Ванеса Ф. Гонсалвес1,2,3 и Джеймс Л. Кенеди1,2,3

Резюме

Мелатонине древна молекула, която е очевидна във високи концентрации в различни тъкани в тялото. Може да се раздели на два басейна; единият от които се синтезира от епифизата и може да се намери в кръвта, а вторият от различни тъкани и присъства в тези тъкани. Нивата на мелатонин в епифизата показват циркаден ритъм, докато мелатонинът в тъканите не го прави. От десетилетия мелатонинът е замесен в насърчаването и поддържането на съня. Съвсем наскоро доказателства сочат, че той също играе важна роля в невропротекция. Началото на нашия преглед ще обобщи тази литература. Като амфифилен, плейотропен индоламин, мелатонинът има както директно действие, така и медиирани от рецептори ефекти. Например, мелатонинът има установени ефекти като антиоксидант и ловец на свободни радикали както in vitro, така и при животински модели. Това също е очевидно в важната роля на мелатонина в митохондриите, която е разгледана в следващия раздел. Мелатонинът се синтезира, поема и концентрира в митохондриите, електроцентралата на клетката. Митохондриите също са основният източник на реактивни кислородни видове като страничен продукт от митохондриалния окислителен метаболизъм. Последният раздел на нашия преглед обобщава потенциалната роля на мелатонина при стареенето и психичните разстройства. Нивата на епифизния и тъканния мелатонин намаляват с възрастта. Епифизният мелатонин намалява при хора, страдащи от психични разстройства. Способността на мелатонина да действа като невропротектор открива нови пътища за изследване на молекулата, тъй като тя може да бъде потенциално лечение за случаи с невродегенеративно заболяване.

Cistanche tubolosa ползи за здравето

Въведение

Мелатонине плейотропен индоламин, който е амфифилен, така че може лесно да преминава от кръвта или гръбначномозъчната течност (CSF) в тъканите и клетките, както и през кръвно-мозъчната бариера.

От години циркулирамелатонине добре известно, че насърчава съня, поддържа съня, нулира циркадния часовник и увлича свободно протичащите циркадни ритми1–7. Въпреки това,мелатонини сега се признава, че неговите производни също имат много мощни ефекти като уловители на свободни радикали и антиоксиданти8. Мелатонинът присъства много широко в тялото.

Кореспонденция: Джеймс Л. Кенеди (jim.kennedy@camh.ca)

1 Изследователски отдел за молекулярни науки за мозъка, Изследователски институт за психично здраве на семейство Кембъл, Център за пристрастяване и психично здраве, Торонто, Онтарио, Канада

2Институт на медицинските науки, Университет на Торонто, Торонто, Онтарио, Канада Пълният списък с информация за автора е достъпен в края на статията тъкани и в почти всички от тях, синтезиращите ензими арилалкиламин N-ацетилтрансфераза (AANAT) и ацетилсеротонин О-метилтрансфераза (ASMT) са открити9. Тъй като митохондриите са електростанцията на тялото, синтезирайки АТФ чрез окислително фосфорилиране, наличието намелатонине търсен и открит в органела10. Всъщност митохондриите от майчините овоцити на гризачи могат да синтезиратмелатонинот серотонин, което е в съответствие с факта, че митохондриите произхождат от майката11,12. По този начин този мощен антиоксидант има значително защитно присъствие в основния източник на свободни радикали в тялото13-15.

Целта ни е да предоставим кратък преглед намелатонини еневрозащитенроля, с акцент върху митохондриалния мелатонин. Поради изобилието от доказателства, замесващи митохондриите в процеса на стареене, както и психиатричните разстройства16, ние ще предоставим кратко обсъждане нана мелатонинпотенциална роля като фактор и маркер за стареене и психиатрични разстройства, за да затворим този преглед.

Cistanche phelypaes

История и преглед на мелатонина

Мелатонине древна молекула, открита в бактерии, растения и плесени17. При различни видове, преди да има намек за хормонална роля, той е имал локална регулаторна функция18. При влечугите и птиците той присъства на няколко места, включително очите. Третото париетално око, което служи като сензор за наличие на светлина, е едно от тези очи, съдържащи мелатонин19.

Има доказателства, че примитивното трето око е еволюирало в епифизната жлеза при бозайниците20. Той остава свързан със системата за усещане на светлина чрез невронна връзка, но след това предава тази информация чрез невроендокринния сигнал,мелатонин. В телесните тъкани се намира във високи концентрации в множество тъкани, включително твърдата жлеза, ретината, хипоталамуса, черния дроб, дебелото черво, целия стомашно-чревен тракт и имунната система9,19,21–25. Тези две системи, хормонална и тъканна, са отделни басейни. От 1980 г. е известно, че нивата на стомашно-чревната тъкан са независими от нивата в кръвта; пинеалектомията не понижава тъканните нива, но премахва практически всички кръвни нива23,26. Единият пул се синтезира в епифизата, другият присъства в тъканите на почти всички9,27–29. Съвкупността от тъканен мелатонин е много по-голяма (10–400×) от тази, получена от епифизната жлеза26,30,31.

Епифизамелатониннивата в плазмата и серума показват циркаден (около 24 часа) ритъм, при който нивата са изчезващо ниски през деня и се повишават през тъмния период, достигайки пик около 2-4 сутринта, преди да спаднат отново32-34. Синтезът и секрецията намелатонинсе контролират от супрахиазматичното ядро ​​(SCN), главният часовник на тялото. SCN съдържа набор от гени, които взаимодействат в самостоятелна верига за отрицателна обратна връзка транскрипция-транслация със свободен 24-h цикъл35,36. Увреждането на SCN елиминира ритмичността на ендогенния мелатонин и създава неспособност за екзогенния мелатонин да ресинхронизира системата37,38. Този ритъм се синхронизира с цикъла светлина-тъмнина (LD) чрез вход от ретината през ретинохипоталамичния тракт, който възниква от малък набор от вродени фоточувствителни ганглийни клетки (IPGC). Тези IPGC съдържат фотопигмента меланопсин, който е особено чувствителен към светлина в синия спектър. Тези неврони предават информация за цикъла на LD до SCN, до региони, които регулират реакциите на зеницата, както и до системите за сън и бодърстване39. Проекцията към епифизата е мултисинаптична първоначално към автономната секция на хипоталамусното паравентрикуларно ядро, след което води до проекция към горната торакална интермедиолатерална клетъчна колона. Оттам преганглионарните симпатични норадренергични влакна пътуват до горния цервикален ганглий, който изпраща постганглионарни влакна към епифизната жлеза, като по този начин инициирамелатонинсинтез. Има изключително бърз отговор в AANAT за производство на N-ацетилсеротонин, който се увеличава 10– 100-пъти през нощта40. Това вещество след това се превръща в мелатонин от ензима ASMT [по-рано наричан хидрокси индол О-метил трансфераза (HIOMT)]41.Мелатонинне се съхранява, а се секретира директно в кръвния поток, където до голяма степен е свързан с белтъка.

Мелатонинизмерването в CSF показва, че съдържанието в третата камера е не само по-високо, отколкото в страничния вентрикул, но и по-високо, отколкото в плазмата, което показва, че има директно навлизане от епифизата в CSF, а не само от кръвта в хороидния сплит е вероятно42, 43.

Два G{0}}протеина са свързанимелатонинрецепторите МТ1 и МТ2 са известни44,45. Подобно на други G1-протеин-свързани рецептори (GPCR), те често се свързват като димери; хетеродимерът MT1/MT2 е толкова често срещан, колкото хомодимерът на MT1, докато хомодимерът на MT2 е почти 4-пъти по-рядко срещан. Трети рецептор, GPR-50, има последователност, която е 45 процента свързана, но няма да се свържемелатонин. Въпреки това, той ще образува хетеродимери с MT1, които премахват

обвързващи и следователно могат да бъдат функционално значими. И все пак четвърти свързан бозайникмелатонине намерено място за свързване. Той има наномоларен, а не пикомоларен афинитет към мелатонин и сега се характеризира като аналог на хинон редуктаза тип 2 в бъбреците на хамстер46. Както МТ1, така и МТ2 рецепторите присъстват в SCN. MT1 инхибира запалването, докато и двете могат да причинят фазово изместване и диференцирано регулиране на функцията на GABAA47,48. И МТ1, и МТ2 рецепторите са широко разпространени в мозъка и изглежда имат различни функции при бързо движение на очите (REM) спрямо не-REM сън, тревожност и бдителност49–53. И двата рецептора се намират и в много други части на тялото и е доказано, че медиират/активират някои от мелатониновитеневрозащитенефекти54,55.

Cistanche опит

Мелатонин и невропротекция

Има достатъчно доказателства в подкрепа на тована мелатонинроля в неврозащитата. Концепцията е установена за първи път от Tan et al. (1993)56, който открива способността му да пречиства свободни радикали, по-специално хидроксилни радикали in vitro56. Концепцията, че мелатонинът може да пречиства свободните радикали, беше допълнително показана както in vitro, така и при използване на животински модели57,58. Всъщност проучванията върху животни са установили, че мелатонинът е ефективен при отстраняването на свободните радикали както по време на постисхемична реперфузия, така и след травма на главата59,60. Трябва да се отбележи, че времето намелатонинприлагането е критично при лечение на травма на главата. Мелатонинът само намалява малондиалдехида, маркер на оксидативен стрес, само когато мелатонинът е бил приложен в рамките на първите два часа след травмата. Ако се даде 8 часа или дори 48 часа след настъпването на нараняването, тогавамелатонинсамо повишава нивата на малондиалдехид, въпреки че причината остава неясна60,61. Интересното е, че Zang et al. (1998)62 не успяха да възпроизведат резултатите с хидроксилни радикали. Те постулират, че това отрицателно откритие се дължи на факта, че всички проведени експерименти са били в присъствието на водороден прекис, за който мелатонинът е зависим от дозата чистач 62. Въпреки това, повишаването на нивата на мелатонин причинява по-големи способности за почистване 62 .

Серуммелатонинсъщо е доказано, че проявява антиоксидантен капацитет и съответно пикът на антиоксидантния капацитет зависи от скока на мелатонин63. Антиоксидантният капацитет може също да има важни последици за неврокогнитивните способности при тези с депресивно разстройство64-66.

Мелатонинсъщо може да се намери в цялата имунна система и сега е известно, че също е имунен модулатор, такъв с двойно действие67. От една страна, той повишава имунитета срещу чужда инвазия, докато от друга страна, той модулира тъканните реакции, регулирайки надолу провъзпалителните и повишавайки регулирането на противовъзпалителните цитокини.Мелатонине доказано, че подобрява заболеваемостта и смъртността както при сепсис при животни, така и при деца68. Освен това е доказано, че има много голяма граница на безопасност и при животни прилагането никога не е било фатално, когато се прилага перорално или подкожно, следователно LD50 е посочено като безкрайност68,69.

В скорошен цялостен преглед беше посоченомелатониндейства както чрез рецепторно-зависими, така и чрез независими пътища за защита срещу невродегенерация55. Например, агомелатин, неспецифичен MT1/2 рецепторен агонист, се използва за лечение на голямо депресивно разстройство (MDD), и също така подобрява моделите на съня и нормализира циркадните ритми54,70,71. В допълнение,

администрация намелатонинкъм MT1/2 нокаут мишки след мозъчна перфузия (за индуциране на фокална церебрална исхемия) доведе до известна невропротекция, измерена чрез намаляването на инфарктния обем72. Мелатониновите рецептори също могат да играят жизненоважна роля в защитата срещу невродегенерация. В човешката клетъчна линия SH-SY5Y (която има протеинова експресия, подобна на тази при болестта на Алцхаймер), беше показано, че прилагането на мелатонин инхибира -секретазното място на АРР-разцепващия ензим 1

(BACE1) и експресия на пресенилин 1 (PS1), като същевременно увеличава дезинтегрин и металопротеиназа 10

(ADAM10), всеки от които участва в образуването на свързани с Алцхаймер амилоидни -пептиди. Всички промени, открити в BACE1, PS1 и ADAM10, са рецепторно-медиирани; прилагане на инхибитор на G протеин предимелатонинлечението премахва ефектите на мелатонина. Това подчертава важността намелатонинрецептори при инхибиране на невродегенерацията чрез активиране на мелатонин73. Съществува обаче изобилие от рецептор-медиираниневрозащитенефекти, които са обстойно прегледани наскоро на друго място (моля, вижте справки 74,75), така че останалата част от прегледа ще бъде фокусирана върху действията, медиирани от митохондриите.

ползи от пустинята cistanche

Мелатонин и митохондрии

Важно е,мелатониндисплеиневрозащитенвъздейства върху митохондриите чрез способността си да улавя свободните радикали. Например, доказано е, че прилагането на мелатонин предпазва от увреждане на митохондриалната ДНК (mtDNA), което е потенциално индуцирано от ROS76. Приложението на мелатонин на бременна майка плъх също повишава активността на глутатион (GSH) пероксидазата, антиоксидантен маркер, в мозъка на плода77. Митохондриите в мозъка и черния дроб съдържат големи количества мелатонин 23,78. Мартин и др. (2000)79 установяват, че доза от 100 наномола мелатонин, дадена на митохондриалните мембрани от мозъка и черния дроб на плъх, произвежда интрамитохондриални нива, които са 100 пъти по-високи от нивата в плазмата. Като се има предвид ролята на митохондриите в производството на ROS, има смисъл най-високата концентрация на мелатонин да бъде в митохондриите,

място на митохондриален окислителен метаболизъм. Това означава, че най-голямото количество ROS и оксидативен стрес възникват на място, където мелатонинът е най-висок и по този начин е в идеална позиция да действа като чистач на тези свободни радикали23.

Има хипотеза, че високите нива на мелатонин в митохондриите могат да се дължат на (1) олигопептидни транспортери (PEPT1/2) и/или (2) митохондрии, синтезиращи свои собственимелатонин78. Всъщност скорошно проучване установи, че два ензима участват вмелатонинсинтез, AANAT и ASMT присъстваха в мозъчните митохондрии 10, 12, 13, 80. Въпреки това, също така е важно да се отбележи, че нивата на мелатонин в митохондриите изглежда достигат точка на насищане23. Ако мелатонинът може да достигне насищане, това означава ли, че неговата активност за отстраняване на свободните радикали също може да достигне максимум? Доколкото ни е известно, това все още не е разследвано.

В допълнение към своята антиоксидантна активност,мелатониннасърчава активността на антиоксидантните ензими и намалява прооксидантните ензими78. Един пример за антиоксидантен ензим е GSH, чийто синтез се стимулира от мелатонин81. Активността на антиоксидантния ензим супероксид дисмутаза 2 (SOD2) се регулира нагоре отмелатонинчрез насърчаване на активността на сиртуин 3 (SIRT3), който деацетилира SOD2, като по този начин го активира82,83. Трябва да се отбележи, че полуживотът на силно реактивните ROS е много, много кратък (напр. за –OH, 10 −9 s), така че те изминават изключително къси разстояния, преди да окислят съседни молекули81. По този начин, съпоставянето на антиоксиданти и чистачи с мястото на производство на ROS в митохондриите, какъвто е случаят с мелатонина и неговите вторични ефекти, е от съществено значение за тяхната висока ефективност.

На мелатонинефектите върху митохондриите могат да бъдат директно медиирани чрез MT1/2 рецепторите. Например, третирането на плъхове с агомелатин след церебрална исхемия доведе до намалено производство на ROS в мозъка, по-големи антиоксидантни свойства и по-малка апоптоза на невроните поради повишаване на еритроидния 2-свързан фактор 2 (NRF2)84 на ядрения фактор.Мелатонинактивира NRF2, който се счита за защитен механизъм срещу ROS, тъй като контролира експресията на колекция от гени, участващи в антиоксидантната защита и възпалителните реакции85-88. Лечението с мелатонин предотвратява апоптозата и увреждането на митохондриите, причинено от водороден пероксид в пигментираните епителни клетки на ретината чрез активирането намелатонинчрез МТ1 рецептора89. Забележително е също така, че е доказано, че мелатониновият рецептор MT1 присъства на митохондриалните външни мембрани и че мелатонинът действа върху този рецептор, за да инхибира медиираното от стрес освобождаване на цитохром С, като по този начин подчертава другневрозащитенсвойство на мелатонина10.

Нивата на мелатонин като потенциален биомаркер?

За жалост,мелатониннивата не остават постоянни през целия живот или могат да се променят. Това се наблюдава по време на стареенето и при индивиди с психиатрични разстройства90–92. Те ще бъдат обсъдени по-долу.

екстракт от цистанче: изчиства свободните радикали

Стареене и свързан с възрастта когнитивен спад

Значителна литература демонстрира товамелатонинИзвестно е, че нивата намаляват с възрастта 92–96. Следователно предполагаемите ефекти, приписвани на тези промени, могат да бъдат свързани с промени в който и да е пул от мелатонин97,98. Анализите на урината показват, че средно индивиди на възраст между 20 и 39 години отделят около 12 микрограма 6- сулфа-към мелатонин (6SMT), основният метаболит на мелатонин, и че това постоянно намалява до около 6 ug при някои индивиди над 8094. Всъщност е установено, че през денямелатониннивата в CSF спадат с около половината на възраст между 15 и 5092 години. Разглеждайки целия живот, нощните серумни нива на мелатонин изглеждат ниски през първите 6 месеца от живота, след което достигат пик на 1-3 годишна възраст. До 15-20 години индивидите вече изпитват средно 80 процента спад в нивата на мелатонин и този спад продължава до напреднала възраст (70-90 години)95. По-младите индивиди също изпитват своята пикова секреция на мелатонин по-късно по време на сън, отколкото по-възрастните индивиди99,100. Може би това е така, защото секрецията на мелатонин е свързана с обичайното време за лягане на участниците, което е по-късно за по-младите възрастни99. Друго проучване установи, че нивата на серумния мелатонин през нощта са значително различни при отделните индивиди<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Има и случаи, в които корелацията междумелатониннива и стареене изобщо не се наблюдава. Zeitzer и др. (1999)101 постулират, че техните отрицателни находки в плазмата са, защото както по-младите, така и по-възрастните участници са преминали през обстоен медицински преглед и са били без диагнози, лекарства, никотин, алкохол и кофеин, стъпки, които не са документирани от други проучвания. Проучването на Zeitzer et al. (1999)101 също включва само индивиди на възраст между 18 и 81 години, докато повечето от другите проучвания включват индивиди извън този възрастов диапазон93,94,96. Едно нещо, което трябва да се отбележи за всички тези изследвания е, че нивата на мелатонин варират от човек на човек и всички тези проучвания използват дизайн на напречно сечение102-105. Тази вариация от човек на човек може частично да се обясни с генетиката106.

Проучванията върху животни също така установиха, че свързаните с възрастта промени не са само вмелатонинполучен от епифизата, но също и в тъканния мелатонин. Намалена mRNA активност на AANAT и ASMT беше открита in situ107. Намален AANAT

Нивата на иРНК са очевидни в далака и черния дроб на 12--месечни плъхове (в сравнение с 3--месечни плъхове), докато намалените нива на ASMT присъстват само в далака. В сърцето са открити повишени нива на експресия на иРНК и на двата ензима. Освен това, повишена ензимна активност на AANAT е открита в черния дроб и бъбреците, което според авторите може да е компенсаторен механизъм107.

Според теорията за стареенето на свободните радикали, предложена от Харман, реакциите на свободните радикали произвеждат свободни радикали, като ROS, които допринасят за процеса на стареене чрез окислителни промени, включително увреждане на ядрената ДНК и mtDNA108. mtDNA е три пъти по-податлива на оксидативен стрес, който може да доведе до митохондриална дисфункция и апоптоза109. Това е така, защото на mtDNA липсват хистони и поради близостта й до веригата за транспортиране на електрони110. Антиоксиданти катомелатонини други, открити в митохондриите (напр. GSH пероксидаза) са защитни механизми, които са били разработени с течение на времето или директно да пречистват свободните радикали, или индиректно да ги метаболизират или техните междинни продукти, за да ги неутрализират, като по този начин предотвратяват вредните ефекти, които те могат да причинят110-113. Въпреки че други фактори, като митохондриален транскрипционен фактор А, също могат да бъдат важни15. За съжаление, стареенето също води до намаляване на общия антиоксидантен капацитет успоредно с намаляването на мелатонина63.

Друга често срещана последица от стареенето е когнитивен спад. Този спад в когнитивните способности е свързан както с повишаване на оксидативния стрес, така и с намаляване на епифизата.мелатониннива. Например, скорошно проучване установи понижени нива на GSH на изходно ниво, което е показателно за по-голям оксидативен стрес и спад в изпълнителната функция за 4 години114. В друго проучване, индивиди с деменция са имали изравняване на циркадната крива на плазматамелатониннива в сравнение с психично здрави индивиди на същата възраст115. Освен това, нощната плазмамелатонинпикът е значително свързан с когнитивно увреждане, както е определено от Mini-Mental State Examination116. Има също докладвани разлики в слюнкатамелатониннива. Waller и др. (2016)117 отделни индивиди въз основа на техните оценки за интелигентност на проектната комисия; индивидите, които имат забележително висок резултат, са класифицирани като групата с когнитивно високо функциониране, а тези, които имат нисък резултат, са класифицирани като групата с когнитивно увреждане. Използвайки проби от слюнка, които са били събирани за период от 24-h, те забелязали, че средният нощен мелатонинов отговор в 4 часа сутринта е бил значително по-нисък в групата с когнитивни увреждания. Въпреки това, няма значителни разлики в друг момент от време117. Въпросът тогава става: би ли бил от полза екзогенният мелатонин? Въпреки че на въпроса не може да се отговори директно, ние имаме известна представа от животински модели. Например, мишки, изложени на формалдехид, страдат от когнитивни увреждания и изпитват повишаване на оксидативния стрес, както се отбелязва от по-високи нива на ROS, 50% намаление на GSH и намален ендогенен мелатонин.

Въпреки това,мелатонинлечението е в състояние да подобри намаляването на GSH, да възстанови нивата на мелатонин и да подобри когнитивното функциониране118. Взети заедно, тези доказателства подкрепят спад на мелатонина и увеличаване на оксидативния стрес по време на когнитивния спад, независимо от възрастта. Това също предполага, че екзогенният мелатонин може да бъде полезен в борбата с тези промени, но са необходими по-нататъшни изследвания по този въпрос. В по-скорошно проучване мелатонинът и никотинамидният мононуклеотид (NMN) поотделно или заедно обръщат свързаните с възрастта когнитивни увреждания и намаляват митохондриалната ROS, произведена в префронталния кортекс и хипокампуса на стареещи плъхове119. NMN е предшественикът на никотинамид аденин динуклеотид, който играе основна роля в OXPHOS. Като цяло, литературата предполага, че връзката между намаления мелатонин и повишения оксидативен стрес е сложна, която изисква допълнително проучване.

Cistanche tubolosa ползи

Психични разстройства

Този раздел прави преглед на литературата за епифизатамелатонин. Доколкото ни е известно, досега не са провеждани проучвания за нивата на мелатонин в тъканите при което и да е психиатрично разстройство.

Голямо депресивно разстройство

В продължение на десетилетия, намалени нощнимелатонинса докладвани нива както в серума, така и в плазмата, което предполага по-ниска нощна секреция при индивиди с MDD120-123. Съществува обаче несъответствие в сутрешните нива, тъй като едно проучване установи, че те също са били намалени, докато второ проучване установи, че те действително са били повишени при пациенти с MDD121,124. При здрави индивиди намалените нива на мелатонин през нощта са свързани с по-лошо качество на съня, включително промени в REM съня125. Интересното е, че тези променени модели на сън присъстват и при пациенти с MDD126.

Без промени вмелатониннива в CSF са установени при пациенти с MDD2124

Шизофрения

Няколко проучвания, включително скорошен мета-анализ, съобщават, че индивиди с шизофрения имат намален нощен мелатонин както в серума, така и в плазмата, независимо дали са били на психотропно лечение127-131. Намаляването на средните серумни нива е очевидно през целия 24 h128. Когато се сравняват нивата на предварително и следефективно антипсихотично лечение, антипсихотиците не променят нощния режиммелатонинсекреция129. Трябва да се отбележи, че три от четири положителни проучвания включват само лица с хронична шизофрения. Едно проучване, което включва както индивиди с хронична шизофрения, така и такива, които току-що са започнали да изпитват психотични симптоми, установи, че групата, чиито симптоми току-що са започнали, е имала повишена нощна секреция в сравнение с индивидите, които са били хронично болни127. Четвъртото проучване, от Afonso et al. (2011)132, който има отрицателни констатации, не посочва дали групата от индивиди с шизофрения страда

(1982)127 посочва, че телесното тегло също играе роля вмелатонинсекреция. Всъщност, когато телесното тегло се използва като ковариата, разликата в нивата на мелатонин между случаите и контролите става незначителна127. Интересното е, че когато се сравняват нощните плазмени нива между индивиди с шизофрения и MDD, беше установено, че нивата при MDD са по-ниски от тези, наблюдавани при шизофрения130. Няма разлики в нивата на мелатонин в CSF133. Като се има предвид ролята на мелатонина в съня и променените модели на сън, изпитвани от до 78 процента от хората с шизофрения, изследването на мелатонина в контекста на шизофренията може да бъде критично125,134.

Биполярно разстройство (BD)

Ранни проучвания върху плазмените концентрации на мелатонин при пациенти с BD предполагат, че няма промени135. Въпреки това, предварителните доказателства сега предполагат понижени серумни нива на мелатонин сред пациенти с BD във всички времеви точки в рамките на 24-h период от време. Когато се изследват в различни състояния на настроението, се съобщава за значително понижение на нивата на мелатонин при индивиди с BD в тяхното депресирано състояние в сравнение със здрави контроли в 1 часа сутринта (пиково начало на мелатонин) и рано сутрин. Нивата на мелатонин са намалени само при евтимични пациенти в сравнение със здрави контроли в 1 часа сутринта, но не са открити промени при сравняване на манийни пациенти и здрави контроли. Не са отбелязани промени в нивата на мелатонин в урината и на базата на нивата на 6SMT136. По-нови проучвания потвърждават понижени вечерни нива на мелатонин в слюнката и цереброспиналната течност, но проучванията не успяха да възпроизведат резултатите в кръвта124,137.

Всъщност секрецията на мелатонин в слюнката е почти два пъти по-ниска по време на обичайното заспиване при юноши и млади възрастни с BD в сравнение с MDD137. Намалените нива на мелатонин могат отчасти да се обяснят с

повишени нива на интерлевкин-6, провъзпалителен цитокин, който индуцира моноаминооксидаза А, което води до увеличаване на разграждането на серотонина, прекурсор на мелатонина138,139.

Въпреки че не може да се каже със сигурност, едно потенциално обяснение за намаляването на мелатонина сред трите обсъждани психиатрични разстройства може да бъде генетични различия. По-конкретно, генетиката намелатонинсинтез. Два важни гена са AANAT и ASMT, които кодират ензими, отговорни за превръщането на серотонина в мелатонин. Сория и др. (2010)140 идентифицира два маркера на AANAT, rs3760138 и rs4238969, като и двата имат разлики в честотното разпределение на алелите и генотипа (доминиращ модел) между пациенти с депресия (включително униполярни и биполярни индивиди) и здрави контроли. Бяха идентифицирани и три хаплотипа, два от които предпазваха от депресия, а един беше хаплотип на податливост140. В други проучвания маркерите на ASMT също са били свързани с депресия, като генотипа „AA“ на rs4446909 и генотипа „GG“ на rs5989681, които са защитни генотипове в две проби от индивиди от полски произход141,142. Проучването също така съобщава за диференциални нива на експресия на иРНК в кръвта за ASMT, така че случаите на депресия, които са имали алел „G' за rs4446909 или алел „G“ за rs5989681, са намалили нивата на експресия на иРНК141. В BD имаше алелни разлики, идентифицирани между случаите и контролите за маркери на ASMT („G“ на rs4446909, „G“ на rs5989681 и „A“ на rs56690322), въпреки че само находката за rs4446909 остана значима в независима проба за репликация. Беше идентифициран и защитен хаплотип, използващ трите вече споменати маркера и rs6644635. Индивиди с "GG" генотип на rs4446909 показват по-ниска ензимна активност и нива на иРНК143.

На този етап не е ясно какви изследвания на тъканитемелатонинмогат да се разкрият при тези групи пациенти и можем само да спекулираме за тяхното потенциално клинично значение. Очаква се обаче промените в синтетичните гени на мелатонин да засегнат и двата известни групи отмелатонинпо подобен начин.

Заключение

Няма съмнение, чемелатонине изключително универсален индоламин с различните роли и функции, които има в тялото. В допълнение към добре известната му роля на хормон, множество доказателства са изложени в подкрепа на ролята му на невропротектор, имунен модулатор и дори антиоксидант за мозъка и тялото. Предоставихме кратък преглед на някои от тези проучвания. За простота създадохме диаграма (фиг. 1), за да обобщимневрозащитенсвойства намелатонинразгледани в този документ. Theневрозащитенефектите мелатониновите дисплеи са сходни между рецептор-независимите и зависимите пътища. И двата пътя могат да насърчат антиоксидантната защита, имат способности за пречистване на свободните радикали и са в състояние да защитят митохондриите.Мелатонинадминистрирането може също така да предизвика неговите ефекти по рецепторно-независим или зависим начин. Освен това, поради тази по-нова роля, открита за мелатонина, е важно да се изследват последиците, които той може да има като биомаркер при различни обстоятелства.

Въз основа на огромното количество литература, намалена епифиза и тъканмелатонинсе явява биомаркер на стареенето. Намаляването на епифизния мелатонин изглежда също е биомаркер на психиатрични разстройства, поне трите, обсъдени в този преглед (MDD, шизофрения и BD), и може да показва наличието на невродегенеративни процеси, аналогични на стареенето144.

От значение за психиатрията, диагностичните критерии понастоящем обединяват пациентите в категории с различни патологични характеристики. Трябва да се направи подтипиране на тези разстройства, за да се вземат включително патофизиологичните системимелатонинпредвид, за да се усъвършенства и персонализира лечението. Има поне три причини за намалениемелатонин: промени в ключови мелатонин синтетични гени, както е отбелязано по-горе; намалена наличност на серотонин поради повишен стрес и провъзпалителни цитокини, които насочват триптофана надолу по кинурениновия път и увеличаване на излагането на светлина по време на нормалното време на сън65. Те могат да намалят неврозащитата, наблюдавана при някои пациенти. За да се избегне увреждащата дегенерация, мелатонинът може да се прилага като лечение за възстановяване на неврозащитата.

Като такива, ние препоръчваме бъдещите проучвания да изследват вариациите в гените, участващи вмелатонинсинтез (например ASMT), особено във връзка с появата на когнитивни дефицити в тези психиатрични популации 140–143. В допълнение, измерването на нивата на 6SMT през нощта също може да бъде от значение за оценката на цялото тяло през нощтамелатонинчрез неговото производство и обезвреждане. Това може да се постигне чрез вземане на проба от урина от първата сутрин и определяне на нивото на 6SMT и нормализирането му до концентрацията на креатинин. Освен това, опити за лечение могат лесно да бъдат направени върху тези с намален мелатонин с цел опит за предотвратяване на влошаване на неврозащитата.

И накрая, нивата на мелатонин в митохондриите са около 100 пъти по-високи от нивата в кръвта. Когамелатонини впоследствие липсват неговите защитни действия, окислителното увреждане е забележително високо79. Следователно полето трябва да инвестира повече усилия в тази мощна роля намелатонинв контролирането на окислителния метаболизъм чрез изследване, например, на корелацията между нивата на метаболитите на мелатонина и маркерите за митохондриална дисфункция или оксидативен стрес145.

Цистанче има невропротективен ефект

Благодарности

Фредерик Бантинг и Чарлз Най-добра докторска награда за стипендия за висше образование в Канада (LMMB), грант за млади изследователи на BBRF/NARSAD, фонд за иновации на миньорската лампа, грант за ускорител на център Маклафлин, Лари и фондация на семейството на Джуди Таненбаум.

Подробности за автора

1 Изследователски отдел за молекулярни науки за мозъка, Изследователски институт за психично здраве на семейство Кембъл, Център за пристрастяване и психично здраве, Торонто, Онтарио, Канада. 2Институт по медицински науки, Университет на Торонто, Торонто, Онтарио, Канада. 3 Катедра по психиатрия, Университет на Торонто, Торонто, Онтарио, Канада

Конфликт на интереси

Авторите декларират липса на конкурентен интерес