Идентифициране и разработване на терапевтични средства за COVID-19

Контакт: ali.ma@wecistanche.com

Хали М. Рандо,a,b,c Нилс Уелхаузен,a Сумита Гош,d Александра Дж. Лий,a Анна Ада Датоли,e Фенглинг Ху,f Джеймс Браян Бърд,g Даян Н. Рафизаде,h,i Ронан Лордан,j Yanjun Qi,k Yuchen Sun,k Christian Brueffer,l Jeffrey M. Field,e Marouen Ben Guebila,m Nafisa M. Jadavji,n,o Ashwin N. Skelly,h,p Bharath Ramsundar,q Jinhui Wang,r Rishi Raj Goel ,p YoSon Park, консорциум за преглед на COVID-19, Simina M. Boca, s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

Пандемията от COVID{0}} е бързо развиваща се криза. Със световната научна общност, която измества фокуса върхуSARS-CoV-2вирус иCOVID-19,Предложени са голям брой възможни фармацевтични подходи за лечение и профилактика. Това, което беше известно за всяка от тези потенциални интервенции, се разви бързо през 2020 г. и 2021 г. Тази бързо развиваща се област на изследване дава важна представа за това как може да се управлява продължаващата пандемия и също така демонстрира силата на интердисциплинарното сътрудничество за бързо разбиране на вируса и съвпадение на неговите характеристики със съществуващи или нови фармацевтични продукти. Както е илюстрирано от продължаващата заплаха от вирусни епидемии през настоящото хилядолетие, бързият и стратегически отговор на възникващите вирусни заплахи може да спаси животи. В този преглед изследваме как различните начини за идентифициране на кандидат-терапевтични средства са се показали по време на COVID-19.

КЛЮЧОВИ ДУМИ COVID-19, преглед, терапия

Щракнете за cistanche NZ за имунитет

ПОУКИ ОТ ПРЕДИШНИ ЕПИЧИИ НА HCoV

Първо,SARS-CoV-2Бързото преминаване на неизвестен вирус към значителна световна заплаха беше тясно успоредно с появата на коронавирус 1, свързан с тежък остър респираторен синдром (SARS-CoV-1), който беше отговорен за епидемията от 200222003 SARS. Първият документиран случай наCOVID-19беше съобщено в Ухан, Китай, през ноември 2019 г. и болестта бързо се разпространи в световен мащаб през първите месеци на 2020 г. За сравнение, първият случай на SARS беше докладван през ноември 2002 г. в китайската провинция Гуангдонг и се разпространи в Китай и след това в няколко страни на различни континенти през първата половина на 2003 г. (3, 8, 9). Всъщност секвенирането на генома бързо разкри, че вирусът, причиняващ COVID-19, е нов бетакоронавирус, тясно свързан със SARS-CoV-1 (10).

Въпреки че приликите между тези два вируса не са изненадващи предвид близката им филогенетична връзка, има и някои разлики в начина, по който вирусите засягат хората. Инфекцията със SARS-CoV-1 е тежка, с приблизителна смъртност (CFR) за SARS от 9,5 процента (8), докато оценките за CFR, свързани с COVID-19, са много по-ниски, до 2 процента (1). SARS-CoV{{10}} е силно заразен и се разпространява предимно чрез капково предаване, с основен репродукционен номер (R0) 4 (т.е. всеки заразен човек е оценен да зарази още четирима души) (8). Все още съществуват известни противоречия дали SARS-CoV-2 се разпространява предимно по капков път или се предава предимно по въздуха (11–14). Повечето оценки за неговия R0 попадат между 2,5 и 3 (1). Следователно се смята, че SARS е по-смъртоносна и по-преносима болест от COVID-19.

С разликата от 17- години между тези две епидемии имаше големи разлики в наличните инструменти за усилията за организиране на международни реакции. По времето, когато се появи SARS-CoV-1, не беше идентифициран нов HCoV от почти 40 години (9). Идентичността на вируса, лежащ в основата на заболяването SARS, остава неизвестна до април 2003 г., когато вирусът SARS-CoV-1 е характеризиран чрез световно научно усилие, ръководено от Световната здравна организация (СЗО) (9). За разлика от това, геномната последователност на SARS-CoV-2 беше публикувана на 3 януари 2020 г. (10), само дни след като международната общност разбра за новото заболяване, подобно на пневмония, сега известно като COVID-19. Докато SARS-CoV-1 принадлежи към различна линия от двата други HCoV, известни по време на откриването му (8), SARS-CoV-2 е тясно свързан със SARS-CoV-1 и е по-далечен роднина на друг HCoV, характеризиран през 2012 г., коронавирус, свързан с респираторен синдром в Близкия изток (MERS-CoV) (15, 16). Бяха положени значителни усилия за разбиране на SARS-CoV-1 и MERS-CoV и как те взаимодействат с хората гостоприемници. Следователно SARS-CoV-2 се появява при много различни обстоятелства от SARS-CoV-1 по отношение на научните познания за HCoV и наличните инструменти за тяхното характеризиране.

ВЪЗМОЖНИ ПОДХОДИ КЪМ ЛЕЧЕНИЕТО НА COVID-19

Терапевтичните интервенции могат да използват два подхода: те могат да смекчат ефектите от инфекция, която уврежда заразен човек, или могат да възпрепятстват разпространението на инфекцията в гостоприемника, като нарушат жизнения цикъл на вируса. Целта на първата стратегия е да се намалят тежестта и рисковете от активна инфекция, докато за втората тя е да се потисне репликацията на вирус, след като индивидът е заразен, потенциално замразявайки прогресията на заболяването. Освен това могат да се използват два основни подхода за идентифициране на интервенции, които биха могли да бъдат от значение за управлението на възникваща болест или нов вирус: пренасочване на лекарства и разработване на лекарства. Преназначаването на лекарството включва идентифициране на съществуващо съединение, което може да осигури ползи в контекста на интерес (17). Тази стратегия може да се съсредоточи върху одобрени или изпитвани лекарства, за които може да има приложима предклинична информация или информация за безопасност (17). Разработването на лекарства, от друга страна, предоставя възможност за идентифициране или разработване на съединение, специално подходящо за конкретна нужда, но често това е дълъг и скъп процес, характеризиращ се с повтарящ се неуспех (18). Поради това има тенденция да се набляга на повторното използване на лекарства в ситуация като пандемията от COVID-19 поради потенциала за по-бърз отговор.

Още от първите месеци на пандемията проучванията започнаха да публикуват резултати от анализи на одобрени и изпитвани лекарства в контекста на COVID-19. Краткият срок на този отговор означава, че първоначално повечето доказателства идват от наблюдателни проучвания, които сравняват групи пациенти, които са получили и не са получили лечение, за да определят дали то може да е имало ефект. Този тип изследване може да се проведе бързо, но е обект на объркване. За разлика от това, рандомизираните контролирани проучвания (RCT) са златният стандартен метод за оценка на ефектите от интервенцията. Тук пациентите са проспективно и произволно разпределени към условия за лечение или контрол, което позволява да се направят много по-силни интерпретации; събирането на данни от тези проучвания обаче отнема много повече време. И двата подхода са се доказали като важни източници на информация при разработването на бърз отговор на кризата с COVID-19, но с напредването на пандемията и получаването на повече резултати от RCT, стават все по-категорични отговори. налични за предложените терапии. Интервенционалните клинични изпитвания в момента изследват или са изследвали голям брой възможни терапевтични средства и комбинации от терапевтични средства за лечение на COVID-19 (фиг. 1).

Целта на този преглед е да предостави развиващ се ресурс, проследяващ състоянието на усилията за пренасочване и разработване на лекарства за лечение на COVID-19. Ние подчертаваме четири стратегии, които предоставят различни парадигми за идентифициране на потенциални фармацевтични лечения. Насоките на СЗО (20) и систематичен преглед (21) са допълващи се живи документи, които обобщават терапиите на COVID-19.

ПРЕПОРЪЧВАНЕ НА ЛЕКАРСТВА ЗА УПРАВЛЕНИЕ НА СИМПТОМИ

Различни профили на симптоми с различна тежест са свързани с COVID{{0}} (1). В много случаи COVID-19 не е животозастрашаващ. Проучване на пациенти с COVID-19 в болница в Берлин, Германия, съобщава, че най-високият риск от смърт е свързан със симптоми, свързани с инфекция, като сепсис, респираторни симптоми като ARDS и сърдечно-съдова недостатъчност или белодробна емболия ( 22). По подобен начин, анализ в Ухан, Китай, съобщава, че дихателната недостатъчност (свързана с ARDS) и сепсисът/мултиорганна недостатъчност представляват съответно 69,5 процента и 28,0 процента от смъртните случаи сред 82 починали пациенти (23). COVID-19 се характеризира с две фази. Първият е острият отговор, при който се установява адаптивен имунен отговор към вируса и в много случаи може да смекчи вирусното увреждане на органите (24). Втората фаза характеризира по-тежките случаи на COVID-19. Тук пациентите преживяват цитокинова буря, при която прекомерното производство на цитокини нахлува в кръвообращението, което води до системно възпаление, имунна дисрегулация и мултиорганна дисфункция, която може да причини мултиорганна недостатъчност и смърт, ако не се лекува (25). По време на тази фаза може да възникне респираторна недостатъчност, свързана с ARDS. Цитокинова дисрегулация също е идентифицирана при пациенти със SARS (26, 27).

В първите дни на пандемията от COVID-19 лекарите се стремяха да идентифицират потенциални лечения, които биха могли да бъдат от полза за пациентите, и в някои случаи споделиха своя опит и съвети с медицинската общност в сайтове за социални медии като Twitter (28). Тези стратегии за лечение на място могат по-късно да бъдат анализирани ретроспективно в обсервационни проучвания или изследвани в интервенционална парадигма чрез RCT. Няколко забележителни случая включват използването на лекарства с малка молекула, които са синтезирани съединения с ниско молекулно тегло, обикновено по-малко от 1 kDa (29). Малкомолекулните фармацевтични агенти са гръбнакът на разработването на лекарства от откриването на пеницилина в началото на ХХ век (30). Той и други антибиотици отдавна са сред най-известните приложения на малки молекули за терапия, но биотехнологичните разработки като предсказването на протеин-протеинови взаимодействия (PPIs) улесниха напредъка в прецизното насочване на специфични структури с помощта на малки молекули (30). ). Малкомолекулните лекарства днес обхващат широк спектър от терапии извън антибиотиците, включително антивирусни средства, протеинови инхибитори и много широкоспектърни фармацевтични продукти.

ПОДХОДИ НАЦЕЛЕНИ КЪМ ВИРУСА

Терапевтиката, която е насочена директно към самия вирус, притежава потенциала да предпази хората, заразени със SARS-CoV-2, от развитие на потенциално увреждащи симптоми (фиг. 3). Такива лекарства обикновено попадат в широката категория на антивирусните средства. Антивирусните терапии възпрепятстват разпространението на вируса в гостоприемника, вместо да унищожават съществуващите копия на вируса, и тези лекарства могат да варират по своята специфичност към тесен или широк кръг от вирусни цели. Този процес изисква инхибиране на цикъла на репликация на вируса чрез прекъсване на една от шестте основни стъпки (69). В първата от тези стъпки вирусът се прикрепя към и навлиза в клетката гостоприемник чрез ендоцитоза. След това вирусът претърпява отстраняване на покритието, което класически се определя като освобождаване на вирусно съдържание в клетката гостоприемник. След това вирусният генетичен материал навлиза в ядрото, където се репликира по време на етапа на биосинтеза. По време на етапа на сглобяване вирусните протеини се транслират, което позволява сглобяването на нови вирусни частици. В последния етап нови вируси се освобождават в извънклетъчната среда. Въпреки че антивирусните средства са предназначени да се насочват към вирус, те могат също така да повлияят на други процеси в гостоприемника и да имат нежелани ефекти. Следователно, тези терапевтични средства трябва да бъдат оценени както за ефикасност, така и за безопасност. Тъй като технологията за реагиране на възникващи вирусни заплахи също се разви през последните 2 десетилетия, бяха идентифицирани редица кандидат-лечения за предишни вируси, които може да са от значение за лечението на COVID-19.

Много антивирусни лекарства са предназначени да инхибират репликацията на вирусен генетичен материал по време на етапа на биосинтеза. За разлика от ДНК вирусите, които могат да използват ензимите на гостоприемника, за да се размножават, РНК вирусите като SARS-CoV-2 зависят от собствената си полимераза, РНК-зависимата РНК полимераза (RdRP), за репликация (71, 72). Следователно RdRP е потенциална цел за антивирусни средства срещу РНК вируси. Разрушаването на RdRP е предложеният механизъм в основата на лечението на SARS и MERS с рибавирин (73). Рибавирин е антивирусно лекарство, ефективно срещу други вирусни инфекции, което често се използва в комбинация с кортикостероиди и понякога лекарства с интерферон (IFN) за лечение на SARS и MERS (9). Въпреки това, анализите на ефектите му в ретроспективни и in vitro анализи на SARS и съответно на вируса SARS-CoV-1 са неубедителни (9). Докато IFN и рибавирин са показали обещаващи резултати при in vitro анализи на MERS, тяхната клинична ефективност остава неизвестна (9). Настоящата пандемия от COVID-19 предостави възможност за оценка на клиничните ефекти от тези лечения. Като пример, рибиварин също е бил използван в ранните дни на COVID-19, но ретроспективно кохортно проучване, сравняващо пациенти, които са получавали и не са получавали рибиварин, не разкрива ефект върху нивото на смъртност (74).

Тъй като нуклеотидите и нуклеозидите са естествените градивни елементи за синтеза на РНК, алтернативен подход е да се изследват нуклеозидни и нуклеотидни аналози за техния потенциал да инхибират вирусната репликация. Аналози, съдържащи модификации на нуклеотиди или нуклеозиди, могат да нарушат ключови процеси, включително репликация (75). Еднократно включване не влияе върху РНК транскрипцията; многобройни събития на включване обаче водят до спиране на синтеза на РНК (76). Един кандидат-антивирусен продукт, считан за лечение на COVID-19, е фавипиравир (Avigan), известен също като T-705, който е открит от Toyama Chemical Co., Ltd. (77). По-рано беше установено, че е ефективен при блокиране на вирусната амплификация в няколко подтипа на грипния вирус, както и в други РНК вируси, като Flaviviridae и Picornaviridae, чрез намаляване на образуването на плака (78) и вирусна репликация в кучешки бъбречни клетки Madin-Darby (79). Фавипиравир (6-флуоро-3-хидрокси-2-пиразинкарбоксамид) действа като пурин и пуринов нуклеозиден аналог, който инхибира вирусната РНК полимераза по дозозависим начин в редица РНК вируси, включително грипни вируси (80–84). Биохимичните експерименти показват, че фавипиравир е разпознат като пуринов нуклеозиден аналог и е включен във вирусната РНК матрица. През 2014 г. лекарството беше одобрено в Япония за лечение на грип, който е резистентен на конвенционални лечения като невраминидазни инхибитори (85). Въпреки че първоначалните анализи на фавипиравир в обсервационни проучвания за ефектите му върху пациенти с COVID-19 бяха обещаващи, скорошни резултати от две малки RCT показват, че е малко вероятно той да повлияе на резултатите от COVID-19 (Приложение).

За разлика от това, друг нуклеозиден аналог, ремдесивир, е едно от малкото лечения срещу COVID-19, което е получило одобрение от FDA. Ремдесивир (GS-5734) е интравенозно антивирусно средство, което беше предложено от Gilead Sciences като възможно лечение на болестта, причинена от вируса Ебола. Той се метаболизира до GS-441524, аналог на аденозин, който инхибира широк спектър от полимерази и след това избягва възстановяването на екзонуклеаза, причинявайки прекъсване на веригата (86–88). Gilead получи разрешение за спешна употреба (EUA) за ремдесивир от FDA в началото на пандемията (май 2020 г.) и по-късно беше установено, че намалява смъртността и времето за възстановяване в двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 3, проведено на 60 места за изпитване, 45 от които в Съединените щати (89–92). Впоследствие проучването на СЗО за солидарност, широкомащабно, отворено проучване, включващо 11 330 възрастни хоспитализирани пациенти в 405 болници в 30 страни по света, не съобщава за ефект на ремдесивир върху вътреболничната смъртност, продължителността на хоспитализацията или прогресията към механична вентилация (93). Поради това може да са необходими допълнителни клинични изпитвания на Remdesivir при различни групи пациенти и в комбинация с други терапии, за да се прецизира употребата му в клиниката и да се определят силите, движещи тези различни резултати. Remdesivir предлага доказателство за принципа, че SARS-CoV-2 може да бъде насочен към нивото на вирусна репликация, тъй като Remdesivir се насочва към вирусната РНК полимераза с висока ефективност. Идентифицирането на такива кандидати зависи от познаването на вирусологичните свойства на нова заплаха. Въпреки това, успехът и относителната липса на успех, съответно на ремдесивир и фавипиравир, подчертават факта, че лекарства с подобни механизми не винаги ще дадат подобни резултати в клиничните изпитвания.

Това е нашият продукт.

За повече информация, моля щракнете върху снимката.