Целостта на сигнализирането на IFN при имунитета и имунотерапията на колоректален рак

По-голямата част от пациентите с колоректален рак не реагират на блокада на имунната контролна точка (ICB). Интерферон-гама (IFN) сигнализиращ път задвижва спонтанен и индуциран от ICB антитуморен имунитет. В този преглед ние обобщаваме последните постижения в епигенетичната, генетичната и функционалната цялост на IFN сигналния път в микросредата на колоректалния рак и неговото имунологично значение в терапевтичната ефикасност и резистентност към ICB. Освен това, ние обсъждаме как да насочим сигнализирането на IFN, за да информираме за нови клинични изпитвания за лечение на пациенти с колоректален рак.

В проучването за подобряване на имунитета открихме, че екстрактът от Cistanche deserticola също може да помогне за подобряване на имунитета. Активните съставки в Cistanche deserticola могат да инхибират възпалителните реакции, да намалят имуносупресията и автоимунните реакции и по този начин да подобрят имунитета. Чрез насърчаване на развитието на имунни органи: Cistanche може също така да насърчи развитието на имунни органи и да подобри имунната функция на тялото. В същото време има антиоксидантен ефект: Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, които могат да поглъщат свободните радикали, да предпазват клетките от оксидативно увреждане и по този начин да подобряват имунитета.

Кликнете къде да купите цистанче

Ключови думи:

IFNGR; интерферон; MHC; палмитоилиране; Т клетка; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; апоптоза; фероптоза; колоректален рак; Имунитет.

ВЪВЕДЕНИЕ

Ранното скринингово откриване е подобрило преживяемостта на пациенти с колоректален рак. Колоректалният рак обаче остава една от най-честите причини за смъртност, свързана с рак в САЩ и по света [1]. Терапията с блокада на имунната контролна точка (ICB) е нов терапевтичен подход към колоректалния рак. Въз основа на резултатите от едно многоцентрово изпитване фаза III [2], Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) одобри Keytruda (пембролизумаб, анти-PD-1 моноклонално антитяло) за лечение на малка подгрупа пациенти с колоректален рак . Въз основа на одобрението на FDA, Keytruda може да се използва като лечение от първа линия за пациенти с неоперабилен или метастатичен колоректален рак с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или несъответствие с дефицит на възстановяване (dMMR) без химиотерапия. Това решение дава надежда за пациенти с резистентен на химиотерапия и късен стадий на MSI-H или dMMR колоректален рак [3, 4]. За съжаление, тъй като малко пациенти имат тези специфични промени, по-голямата част от пациентите с колоректален рак не реагират на ICB терапия, подчертавайки критичната необходимост от разкриване на клетъчни и молекулярни детерминанти на туморната резистентност към имунно-базирани терапии.

Туморните генетични и епигенетични промени и имуносупресивните мрежи в туморната микросреда допринасят за резистентността на тумора към ICB [5]. Например, сигнализирането на -катенин [6], епигенетичната регулация [7, 8] и други биологични пътища [9–11] увреждат трафика и функцията на ефекторния Т-клетъчен тумор. Мутациите на загуба на функция и геномните промени в сигналния път на IFN и сигналните пътища за представяне на антиген водят до избягване на имунната система на рак и поддържат резистентност на тумора към ICB [12–15]. По-специално, генетичните мутации в сигналния път на IFN и гените на антиген-представящата машина са редки при повечето пациенти с рак, включително пациенти с колоректален рак.

Следователно е от съществено значение да се изследват механизмите за резистентност към имунотерапията при различни видове човешки рак, включително колоректален рак. IFN сигнализирането, включително тип I IFNs (IFN и IFN ) и тип II IFN (IFN ), регулира туморните имунни отговори [16]. В този преглед се фокусираме върху сигналния път на IFN. Последните проучвания започнаха да анализират механистичната връзка между целостта на IFN сигналния път и ICB резистентността в туморната микросреда. Като се има предвид значението на IFN сигналния път в туморния имунитет и имунотерапията, в този преглед ние обобщаваме нашето текущо разбиране за IFN сигналния път при колоректален рак и обсъждаме потенциални нови терапевтични подходи.

КЛЕТЪЧНИ ИЗТОЧНИЦИ НА IFNΓ В МИКРОСРЕДАТА НА КОЛОРЕКТАЛНИЯ РАК

В микросредата на колоректалния рак, тумор-инфилтриращите ефекторни Т клетки и клетките естествени убийци (NK) са основните източници на IFN. Други незначителни участници включват Foxp3 плюс CD4 плюс регулаторни Т клетки (Tregs), Th17 клетки, Th22 клетки, NKT клетки, вродени лимфоидни клетки (ILC) и антиген-представящи клетки (APC).

CD8 плюс Т клетки

Туморно-инфилтриращите CD8 плюс Т клетки са сред най-изобилните производители на IFN и критично допринасят за антитуморния имунитет [17–19]. По този начин голяма част от свързаните с тумора имуномодулаторни стратегии имат за цел да променят функциите на CD8 плюс Т-клетките. В допълнение към добре познатите имуносупресивни мрежи, включително CD4 плюс Foxp3 плюс Tregs, миелоидни супресорни клетки (MDSCs) и имунни инхибиторни макрофаги [5], последните проучвания демонстрират нови механизми, засягащи CD8 плюс Т-клетъчната функция, включително промяна на Експресия на IFN в микросредата на рак на дебелото черво. Например, по време на спорадична чревна туморогенеза, митофагията в чревните епителни клетки на дебелото черво причинява пермеабилизация на лизозомната мембрана чрез натрупване на желязо, впоследствие засилва експресията на IFN в CD8 плюс Т клетките и увеличава представянето на основния комплекс на хистосъвместимост клас I (MHC-I) в дендритни клетки (DCs) ) [20].

Въпреки това, механизмите, свързани с раковите клетки, често инхибират производството на IFN чрез потискане на трафика, оцеляването и функцията на CD8 плюс Т-клетъчен тумор. Например, туморните клетки силно експресират транспортера на метионин SLC43A2, който може да се конкурира за метаболизма на метионин в CD8 плюс Т клетки, което води до намалено активиране на STAT5 в CD8 плюс Т клетки и последващо увреждане на CD8 плюс Т-клетъчно производство на IFN в носещи тумор мишки и пациенти с колоректален рак [21]. В допълнение, холестеролът може да намали производството на IFN в CD8 плюс Т клетки при рак на дебелото черво чрез увеличаване на стреса на ендоплазмения ретикулум (ER) [22]. Инхибирането на ER стрес сензора X-box свързващ протеин 1 намалява холестерола в CD8 плюс Т клетките и може да възстанови антитуморната активност. Чревната микробиота може също да повлияе върху производството на CD8 плюс Т-клетъчен IFN. Някои бактериални щамове от изпражнения на здрави човешки донори могат да стимулират IFN плюс CD8 плюс Т клетки в червата и да повишат ефикасността на ICB при мишки, носещи рак на дебелото черво [23]. По този начин множество слоеве от регулаторни механизми могат да повлияят на производството на IFN от CD8 плюс Т клетки в микросредата на рака на дебелото черво.

CD4 плюс Т помощни (Th) подгрупи

Докато Th1 клетките могат да бъдат важен източник на IFN, тези клетки могат да бъдат функционално променени в туморната микросреда [24]. Метаболизмът и особено аеробната гликолиза регулират CD4 плюс Т-клетъчната функция и производството на IFN. CD4 плюс Т клетките, култивирани с галактоза, монозахарид, който може да навлезе в гликолиза, проявяват сериозни дефекти в производството на IFN [25]. Дефицитът на лактат дехидрогеназа А, основен ензим в гликолизата, води до намалена експресия на IFN в CD4 плюс Т клетки при Th1 условия [26]. Производството на Th1 клетъчен IFN също се регулира от сигнални фактори и имуносупресивни имунни клетки в раковата микросреда. Например, TGF [27], транскрипционен фактор p73 (туморен протеин p73) [28], Tregs [29] и MDSCs [30] могат да инхибират експресията на IFN в Th1 клетки.

Освен Th1 клетки, други CD4 плюс Т-клетъчни подгрупи, инфилтриращи човешки рак на дебелото черво, включително Th17 клетки [31, 32], Th22 клетки и Tregs, могат да експресират IFN. Ролята на Th17 клетките при колоректален рак е противоречива, като някои проучвания предполагат протуморогенна функция, а други демонстрират повишен туморен имунитет [32]. Th22 клетките насърчават стволови клетки на колоректален рак и прогресия на рака чрез IL-22–STAT3-зависим път в микросредата на колоректалния рак [33].

Въпреки това, ролята на IFN, произведен от Th17 клетки и Th22 клетки, не е специално проучена при този или други видове човешки рак. Въпреки че Tregs потискат имунния отговор на рака чрез множество пътища [34, 35], Tregs също експресират IFN и IFN плюс Tregs остават имунологично потискащи в микросредата на човешкия колоректален рак [36, 37]. Невропилин-1 е необходим за стабилността и функционирането на тумор-инфилтриращи Tregs. Загубата на невропилин-1 променя Treg фенотипа и улеснява елиминирането на тумора [38]. В допълнение, аблацията на ядрен фактор κB субединица c-Rel увеличава експресията на IFN в Tregs, като по този начин забавя туморния растеж [39]. Разрушаването на сигналозомния комплекс CARMA1-BCL10-MALT1 в зрели Tregs засилва производството на IFN в микросредата на тумора, което води до забавяне на туморния растеж [40].

Следователно, различни Т-клетъчни подгрупи могат да експресират IFN, като по този начин променят имунните отговори в микросредата на колоректалния рак.

NK клетки

NK клетките са друг основен източник на IFN по време на имунните отговори [41]. NK клетките бързо произвеждат IFN при активиране и упражняват антитуморни функции. Прогресията на тумора обаче може да доведе до изчерпване на NK клетките, като по този начин ограничава антитуморния потенциал на NK клетките. Блокадата на рецептора на контролната точка TIGIT (домейн на Т-клетъчен имуноглобулин и имунорецепторен тирозин-базиран инхибиторен мотив) може да обърне изчерпването на тумор-инфилтриращите NK клетки и да насърчи производството на IFN в миши модел, носещ рак на дебелото черво [42].

NKT клетки

NKT клетките имат потенциала да произвеждат както провъзпалителни, така и противовъзпалителни цитокини [43]. Това различно производство на цитокини зависи от околната среда по време на активиране на NKT клетки. Стимулирането чрез IL-12 рецептора или NKR-P1 (прототипен NK клетъчен рецептор) преференциално индуцира NKT клетъчно производство на IFN [44], което е жизненоважно за антитуморната активност [45]. По подобен начин, основният член на фамилията на транскрипционен фактор спирала-примка-спирала e40 (Bhlhe40) е силно експресиран в NKT клетки и функционира като кофактор за T-box транскрипционен фактор Tbx21 (T-bet), повишавайки производството на IFN в NKT клетки. Експерименталните доказателства предполагат, че Bhlhe40- дефицитните NKT клетки са увредили производството на IFN и са намалили антитуморните ефекти [46].

ILCs

Въз основа на експресията на главни транскрипционни фактори и ефекторни цитокини, ILC са класически разделени на три големи групи: ILC1s, ILC2s и ILC3s. ILC1 зависят от T-bet за тяхното развитие, могат да произвеждат IFN и могат да функционират при имунен надзор и изчистване на тумор [47]. В късния стадий на колоректален рак, ILC1s са намалени и произвеждат по-малко IFN [48]. Въпреки това, ILC са функционално пластични и техният капацитет за производство на IFN може да бъде регулиран [49]. Например, транскрипционният фактор GATA-свързващ протеин 3 (GATA3) в ILC2s се свързва с регулаторния елемент на ILC ефекторните гени, като по този начин ограничава производството на IFN [50]. ILC3s могат да произведат високи нива на IFN и да проявят известна степен на пластичност, тъй като IL-12 може да стимулира превръщането на тези клетки в IFN-продуциращи ILC1s [51].

БТР-и

IL-12 и IL-18 могат да стимулират APC, включително DCs и макрофаги, да произвеждат IFN [52, 53]. Човешките меланоми съдържат макрофаги, произвеждащи IFN, в туморната микросреда [54]. Биологичното значение на IFN, получен от APC, не е определено за имунитета срещу рак на дебелото черво.

В обобщение, IFN може да се експресира от множество подгрупи на имунни клетки в микросредата на колоректалния рак. Относителният принос на всеки клетъчен тип към общите нива на IFN може да зависи от количеството и качеството на всяка имунна подгрупа в тумора и вероятно е обект на множество нива на регулиране в микросредата на колоректалния рак.

IFNΓ СИГНАЛНА РЕГУЛАЦИЯ В МИКРОСРЕДАТА НА КОЛОРЕКТАЛНИЯ РАК

IFN сигналният път е добре контролирана молекулярна мрежа. IFN се свързва с IFN рецептори (IFNGRs) и стимулира сигналния път на Janus kinase (JAK) – сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция (STAT), който от своя страна активира IFN-стимулиран ген (ISG) транскрипционна програма и регулира имунния отговор. Супресорът на фамилията цитокинов сигнализиращ (SOCS) протеин (предимно SOCS1 и SOCS3) е добре известен отрицателен регулатор на IFN сигналния път [55]. Следователно, ние се съсредоточихме върху регулирането на IFN сигналния път на епигенетични, транскрипционни, посттранскрипционни и посттранслационни нива в контекста на имунитета срещу рак (фиг. 1).

Епигенетична регулация

Епигенетичните хистонови модификации чрез поликомб репресивен комплекс 2 (PRC2) и комплекси SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) участват в регулирането на IFN сигналния път при колоректален рак. Тази регулация се осъществява отчасти чрез контрола на Th1-тип хемокини, като хемокин (CXC мотив) лиганд 9 (CXCL9) и CXCL10, които регулират набирането на ефекторни Т-клетки в микросредата на колоректалния рак. Enhancer of zest homolog 2 (EZH2), PRC2 компонент, медиира триметилирането на хистон H3 лизин 27 и потиска туморното производство на CXCL9 и CXCL10 [7, 56]. Обратно, ARID1A (BAF250A), основен член на комплекса SWI/SNF, поддържа експресията на CXCL9 и CXCL10 в човешки колоректални ракови клетки, което води до засилено набиране на IFN-продуциращи имунни клетки [57].

Съобщава се, че генетичният дефицит на ARID1A води до намаляване на достъпността на хроматина в Th1-тип хемокинови локуси в туморни клетки, включително ракови клетки на дебелото черво, и ARID1A взаимодейства с EZH2 чрез своя карбоксил-терминал, като по този начин ограничава инхибиторния ефект на EZH2 върху IFN сигнално-медиирана генна експресия [57]. В допълнение, EZH2 може да регулира IFN сигнализирането чрез заглушаване на ендогенни ретровируси (ERV). Подклас ERVs, наречен стимулирани 3 първични антисенс ретровирусни кодиращи последователности (SPARCS), претърпява усилване на сигнала с положителна обратна връзка поради антисенс локализация в 3'-нетранслираната област (3'-UTR) на ISGs. EZH2 може да заглуши ефекта на SPARCS в H69AR човешки дребноклетъчни белодробни ракови клетки [58].

Освен това, като допълнителен режим на епигенетична модификация, хистон деацетилазата (HDAC) и хистон ацетилтрансферазата динамично регулират STAT1 ацетилирането, което противодейства на IFN-индуцираното STAT1 фосфорилиране, ядрена транслокация, ДНК свързване и експресия на целеви ген. Фосфоацетилният превключвател регулира STAT1 сигнализирането чрез CREB свързващ протеин, HDAC3 и Т-клетъчна протеинова тирозин фосфатаза (TCP45). HDAC инхибиторите блокират IFN-индуцираното STAT1 фосфорилиране на критичен тирозинов остатък в STAT1 С-края в хематопоетичните клетки [59–61]. Остава да се определи дали тези видове епигенетична регулация се срещат в раковите клетки на дебелото черво.

ДНК метилиране чрез ДНК метилтрансферази (DNMTs) и деметилиране чрез десет-единадесет транслокационно семейство на протеин 2 (TET2) също може да регулира IFN сигналния път в туморните клетки. DNMT1 потиска туморното производство на CXCL9 и CXCL10 и впоследствие намалява миграцията на Т-клетъчен тумор [7]. В допълнение, IFN стимулацията води до фосфорилиране и ядрена транслокация на STAT1, което води до STAT1-TET2 асоциации. Много гени, реагиращи на IFN, включително PD-L1, CXCL9, CXCL10 и CXCL11, са заглушени чрез метилиране на ДНК. TET2-медиирано ДНК деметилиране повишава нивата на 5hmC върху промоторите на тези реагиращи на IFN гени, като по този начин насърчава антитуморния имунитет [62]. По този начин, епигенетичната регулация на IFN сигналния път може да повлияе на туморния имунитет и имунотерапията (фиг. 2).

Транскрипционна регулация

Повтарящите се елементи (RE) поддържат геномната стабилност и стимулират разнообразието на човешкия геном. F-Box протеин 44 (FBXO44) е идентифициран като основен репресор на REs в панел от ракови клетки, включително клетъчни линии на рак на дебелото черво. FBXO44 набира SUV39H1 към REs, което е от съществено значение за H3K9me3-медиираното транскрипционно заглушаване на REs в раковите клетки. Инхибирането на FBXO44 реактивира REs, което води до активиране на IFN сигнализация в раковите клетки, както се вижда от повишената експресия на IFNGR1, IFNGR2 и други ISG и намалената експресия на протеин тирозин фосфатаза нерецептор тип 2 (PTPN2), инхибитор на IFN сигнализация [9] . Следователно, инхибирането на FBXO44/SUV39H1 може да подобри имуногенността на раковите клетки и да преодолее резистентността към ICB чрез транскрипционната регулация на IFN сигнализация [63].

Освен това, фосфатидилинозитол 3-киназата (PI3K) може да медиира транскрипционната регулация на IFN сигналния път в тумори. Има реципрочна регулация между IFN сигналния път и PI3K. Докато IFN сигнализирането активира PI3K, PI3K едновременно транскрипционно и транслационно индуцира IFN-реагираща генна експресия в миши ембрионални фибробласти [64]. В допълнение, дълги некодиращи РНК (lncRNAs) могат да бъдат включени в регулирането на експресията на целевия ген на IFN. Например, lncRNA LIMIT може да цис-активира генния клъстер на свързващия протеин на гуанилат, нарушавайки връзката между протеин на топлинен шок 90 и фактор на топлинен шок -1 (HSF1). Това прекъсване води до активиране на HSF1 и транскрипционна регулация на MHC-I в няколко вида ракови клетки, включително ракови клетки на дебелото черво [65]. По този начин сигналният път на IFN може да бъде модулиран на транскрипционно ниво чрез множество различни механизми.

Посттранскрипционна регулация

Съобщава се за няколко посттранскрипционни механизма, които модулират производството на IFN в Т клетки, включително Т клетки, инфилтриращи тумор. CD28 костимулация [66] и активиране на протеин киназа С [67] допринасят за стабилизирането на IFN mRNA и производството на IFN протеин в Т клетките. По подобен начин, липсата на богати на аденилат-уридилат елементи (AREs) в рамките на 3'-UTR поддържа стабилността на IFN mRNA и повишава експресията на IFN протеин в тумор-инфилтриращи Т клетки [66]; нарушената аеробна гликолиза, която често се среща в туморната микросреда, води до засилено свързване на GAPDH към IFN AREs, като по този начин намалява експресията на IFN [25]. Редактирането на аденозин към инозин в двойноверижна РНК е силно разпространена посттранскрипционна модификация и тази модификация се катализира от аденозин деаминаза, действаща върху РНК (ADAR) ензими. Отсъствието на редактиране на ADAR1 води до повишаване на регулацията на експресията на IFN реагиращ ген [68] и увеличава двойно-верижния RNA лиганден сензор и IFN сигнализирането в тумори [68]. В съответствие с това, дефицитът на туморен ADAR1 сенсибилизира CT26 и MC38 миши рак на дебелото черво към ICB в миши модели [11].

Посттранслационна модификация

Посттранслационните модификации на IFN сигнални медиатори, като IFNGR и JAK/STAT1, чрез палмитоилиране, фосфорилиране и SUMOилиране са критични регулатори на IFN сигнализиране. IFNGR, включително IFNGR1 и IFNGR2, са основни елементи в сигналния път на IFN. IFNGR1 в колоректални ракови клетки може да бъде палмитоилиран, което позволява неговото взаимодействие с AP3D1, адаптер за сортиране на лизозома, и улеснява лизозомното сортиране и разграждане на IFNGR1. По този начин палмитоилирането на IFNGR1 насърчава разграждането и нестабилността на IFNGR1 в колоректалните ракови клетки [69]. IFNGR1 също претърпява бързо K48 полиубиквитиниране, което се модулира от гликоген синтаза киназа 3 бета (GSK3), в епителни клетки и моноцитни клетъчни линии. Инхибирането на GSK3 може да дестабилизира IFNGR1 [70]. Медиираното от Bruton тирозин киназа фосфорилиране на IFNGR2 при тирозин 289 насърчава IFNGR2 мембранна транслокация в HEK293T клетки [71]. Тази транслокация е необходима за IFNGR2, за да образува функционален хетеродимер с IFNGR1, за да усети извънклетъчния IFN. Въпреки това, остава да се определи дали тази регулация на IFNGR2 се среща в колоректални ракови клетки.

JAK1 и STAT1 медиират IFNGR сигналната трансдукция. PTPN2 дефосфорилира JAK1 и STAT1 и отрицателно регулира IFN сигнализирането. Загубата на PTPN2 води до увеличаване на представянето на туморен антиген и трафик на Т-клетки поради повишена експресия на IFN-реагиращи гени, включително MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 и Ccl5 [9]. JAK1 и IFNGR1 могат също да бъдат модифицирани от скелетния протеин Ajuba LIM протеин (AJUBA). AJUBA специфично свързва FERM домейна (F за 4.1 протеин, E за ezrin, R за радиксин и M за моезин) на JAK1 и блокира взаимодействието между JAK1 и IFNGR1. Следователно AJUBA потиска IFN-стимулираното STAT1 фосфорилиране и транслокация, насърчавайки растежа на колоректален рак [72].

Свръхекспресията на малък убиквитин-подобен модификатор (SUMO) води до STAT1 SUMOylation, като по този начин намалява IFN-индуцираното STAT1 фосфорилиране. Транскрипционният отговор на IFN е чувствителен към SUMO и гинколидната киселина медиира инхибирането на SUMOylation, което води до високо IFN-индуцирано STAT1 фосфорилиране в HeLa клетки [73]. По този начин, сигналният път на IFN е обект на голямо разнообразие от регулаторни посттранслационни модификации и може да бъде цел за модулиране на антитуморен имунитет.

ГЕНЕТИЧНИ МУТАЦИИ И ЗАГУБА НА IFNΓ СИГНАЛНИ ГЕНИ

Мутации в компонентите на IFN сигналния път са докладвани при множество видове човешки рак, включително колоректален рак (Таблица 1). По-специално, загубата на експресия на IFNGR е идентифицирана при колоректален рак [69].

JAK мутации

Туморите с високо мутационно бреме са по-склонни да реагират на ICB терапия. Въпреки това, някои пациенти не успяват да реагират въпреки високото мутационно натоварване. Инактивиращи JAK1/JAK2 мутации се откриват в някои типове тумори (особено меланом), което прави тези мутации кандидати за наблюдавана ICB резистентност. Секвенирането на целия екзом разкри хомозиготни мутации със загуба на функция с безсмислена мутация Q503* в гена, кодиращ JAK1, мутация на мястото на снаждане F547 в гена, кодиращ JAK2, и делеция на 4-bp S14 frameshift в екзон 1 от бета-2-микроглобулиновата компонента на MHC-клас I при пациенти с метастатичен меланом, които са резистентни на ICB терапия [12]. JAK1-мутиралите клетки не успяват да регулират нагоре ISG, като JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 и PD-L2, след IFN стимулация. JAK2-мутиралите клетки представят пълна загуба на IFN-индуцирани JAK-STAT гени, като IRF1 и PD-L1 [74]. Отрязващите мутации, хомозиготните делеции и ниските протеинови нива на IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 и IRF1 при пациенти с меланом водят до по-кратка преживяемост в сравнение с тази на пациенти с див тип IFN сигнални гени [75]. Освен това, пациенти с мутации на загуба на функция в JAK1/2 не успяват да отговорят на ICB терапия [14].

По този начин мутациите JAK1 и JAK2 могат да допринесат за резистентност към ICB при пациенти с тези генетични мутации [12]. Въпреки това, генетичните мутации в IFN сигналните гени са редки при пациенти с колоректален рак и се срещат при по-малко от 10 процента от пациентите с колоректален аденокарцином [14]. Промени със загуба на функция, включително изместване на рамката JAK1, се откриват в по-малко от 3 процента от пробите на аденокарцином на дебелото черво с ниска микросателитна нестабилност (MSI-L) [76], които съставляват 85 процента от пациентите с колоректален рак [77]. Като се има предвид, че по-голямата част от пациентите с колоректален рак нямат мутации в сигналните гени за IFN, малко вероятно е това да представлява основен принос към резистентността към ICB при пациенти с колоректален рак.

MHC-I комплексни мутации

Комплексът MHC-I се състои от HLA ген, кодиращ тежки вериги, и B2M ген, кодиращ лека верига. B2M мутации се откриват при 3,4 процента от пациентите с колоректален рак [78]. B2M аберациите допринасят за ICB резистентност при пациенти с колоректален рак [13].

Загуба на експресия на оптиневрин и IFNGR1

Като се има предвид, че пациентите с колоректален рак проявяват редки IFN- и MHC-сигнални генни мутации и като цяло са резистентни към ICB, скорошно проучване изследва алтернативни механизми, които могат да ограничат IFN сигнализирането при колоректален рак [69]. Този доклад демонстрира, че оптиневринът е споделен възел между IFN и MHC-сигналните генни пътища и загубата на оптиневрин възниква в ранен стадий на човешки колоректален рак. Интересно е, че дефицитът на оптиневрин ускорява разграждането на IFNGR1 и премахва експресията на MHC-I. Този дефицит уврежда медиирания от Т-клетките имунитет и намалява ефикасността на имунотерапията при модели на миши рак и пациенти с рак. По този начин, загубата на оптиневрин нарушава целостта на IFN - и MHC-I-сигналните пътища чрез разграждане на IFNGR1, като по този начин води до избягване на имунитета и присъща имунотерапевтична резистентност при колоректален рак [69] (фиг. 3). По този начин, докато е очевидно, че JAK1, JAK2 и B2M мутациите могат да допринесат за имунната резистентност при множество видове рак, загубата на експресия на IFN сигнализиращ ген може да бъде преобладаващият източник на ICB резистентност при колоректален рак.

ДВОЙНИ ЕФЕКТИ НА IFNΓ

Генното сигнализиране на IFN насърчава спонтанен и индуциран от терапия противораков имунитет. Въпреки това, натрупването на доказателства предполага двойни ефекти, при които сигнализирането на IFN насърчава развитието на рак и избягването на имунитета (фиг. 4).

Роля на IFN в антитуморните ефекти

IFN сигнализирането играе критична роля в антитуморния имунитет. IFN стимулира експресията на MHC-I и MHC-II в туморни клетки и APCs, усилва производството на IL-12 от APCs, улеснява Th1 поляризацията и насърчава Т-клетъчния и NK клетъчния туморен трафик чрез Th1- тип производство на хемокин в туморната микросреда. Освен това, IFN може да упражнява директен противораков ефект върху клетъчната пролиферация [79] и да индуцира апоптоза на ракови клетки [80] и некроптоза [81]. Освен това, IFN регулира надолу експресията на SLC3A2 и SLC7A11, две субединици на глутамат-цистиновата антипортна система xc−, нарушава усвояването на цистин от туморните клетки и впоследствие насърчава липидната пероксидация и фероптозата на туморните клетки [82, 83] (Фиг. 5 ). Трябва да се отбележи, че IFN е един от играчите, които предизвикват смърт на туморни клетки, включително апоптоза, некроптоза и фероптоза. Естеството на IFN-регулираната смърт на туморни клетки може да зависи от специфични основни механизми, партньорите на IFN и типа туморни клетки в туморната микросреда [83].

Като се има предвид, че IFN често се освобождава от активирани CD8 плюс Т клетки, последните проучвания изследват докъде IFN може да достигне в микросредата на тумора. Тези проучвания показват, че IFN усещането може да възникне на дълги разстояния от антиген-позитивни (Ag) плюс зони в Ag− зони, което показва страничния ефект на IFN [84, 85]. Тези доклади предполагат, че пространствено-времевата регулация на сигнализирането на IFN е важна в противотуморните имунни отговори, включително свързани с тумора антиген-специфични и странични ефекти, и регулира смъртта на туморни клетки (апоптоза, некроза и фероптоза).

Ролята на IFN в избягването на имунната система при рак

В допълнение към антитуморните ефекти, IFN може да допринесе за избягване на имунната защита на тумора. Например, IFN индуцира експресията на имунни инхибиторни молекули, включително B7-H1 (PD-L1), индоламин 2, 3- диоксигеназа (IDO) и аргиназа, в туморната микросреда. PD-L1 се експресира в туморни клетки и имунни клетки, особено APCs в дрениращи тумора лимфни възли и микросредата на тумора [86–89]. IFN силно стимулира експресията на PD-L1 в туморната микросреда, като по този начин възпрепятства антитуморния имунитет и ICB терапията [86, 90]. IDO е ензим на кинурениновия път, който катализира първата и ограничаваща скоростта стъпка в катаболизма на триптофан за образуване на Nформил-кинуренин. IDO се експресира в туморни клетки, фибробласти и имунни клетки, инфилтриращи туморната микросреда. IDO допринася за имуно-толерантна туморна микросреда и корелира с лоша прогноза при широк спектър от видове рак, включително колоректален рак. IFN е мощен индуктор на IDO експресия, която служи като патогенен двигател на прогресията на колоректалния рак. Метаболитите на кинуренин активират сигнализирането на PI3K-Akt в неопластичния епител, насърчавайки клетъчната пролиферация и резистентност към апоптоза. Специфичният за чревния епител IDO нокаут води до намалена туморогенеза на дебелото черво в миши модел на рак на дебелото черво [91]. Въпреки това, инхибирането на IDO1 като противораков подход остава несигурно.

Фаза III, рандомизирано, двойно-сляпо клинично проучване, използващо IDO1 селективен инхибитор епакадостат в комбинация с пембролизумаб, не успя да подобри преживяемостта без прогресия или общата преживяемост в сравнение с монотерапията с пембролизумаб при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом [92]. Ролята на IFN в производството на IDO1 в това проучване остава да бъде определена. Аргиназата е ензим, който хидролизира аргинина до орнитин и урея. IFN индуцира експресия на аргиназа в много различни типове клетки [93, 94]. Аргиназата допринася за имуносупресивната активност на макрофагите, DCs и MDSCs в туморната микросреда чрез метаболизиране на хранителни вещества, които са ключови за активирането на CD8 плюс Т-клетките [94–96].

В обобщение, динамичното и кинетично въздействие на IFN върху имуногенността и избягването на имунитета може да определи съдбата на туморната прогресия. В съответствие с тази идея, излагането на персистиращо IFN сигнализиране позволява на туморите да придобият имунна резистентност и увеличава експресията на имунни инхибиторни молекули [97]. Следователно, имуногенното действие на IFN може неизбежно да бъде придружено от повишен механизъм за избягване на имунната система (PDL1, IDO1 и Arg1) в туморната микросреда и специфична терапевтична комбинация може да преодолее този нежелан ефект. Въз основа на това откритие се изследват различни комбинирани подходи с ICB (Таблица 2) [98]. Блокирането на арил въглеводородния рецепторен път в IDO-експресиращи тумори би преодолело ограничението на единичните IDO-таргетни агенти и би подобрило ефикасността на комбинираната терапия с ICB [99]. Селективен ARG1/2 инхибитор (OATD-02) е показал антитуморна активност в предклинични туморни модели самостоятелно или в комбинация с анти-PD-1 [100]. Следователно, насочването към индуцирани от IFN вътрешни имуносупресивни механизми трябва да се изследва при пациенти с колоректален рак.

СИГНАЛЕН ПЪТ НА IFNΓ И ИМУНОТЕРАПИЯ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЕН РАК

ICB при колоректален рак

FDA одобри две PD-L1/PD-1 сигнализиращи блокиращи антитела, pembrolizumab и nivolumab, за лечение на пациенти с MSI-H или dMMR метастатичен колоректален рак. Тъй като ~15 процента от пациентите с колоректален рак показват MSI-H или dMMR [101–103], по-голямата част от пациентите с колоректален рак не се възползват от ICB. Няколко текущи клинични проучвания оценяват ефикасността на ICB в комбинация с химиотерапия, лъчетерапия и таргетни терапии при пациенти с колоректален рак (Таблица 2). Комбинации от множество имуно-базирани терапии, като CTLA-4 и PD-1 блокери, доведоха до подобрена преживяемост без прогресия и обща преживяемост при пациенти с dMMR-MSI-H метастатичен колоректален рак [104, 105]. Тъй като химиотерапията има плейотропни имуномодулиращи ефекти [106, 107], имуногенната химиотерапия може да повиши чувствителността на туморите към ICB [108]. FOLFOX е основният химиотерапевтичен режим за лечение на колоректален рак и включва фолинова киселина (FOL), флуороурацил (F) и оксалиплатин (OX). Комбинацията от FOLFOX и анти-PD-1 подобрява контрола на тумора при мишки, носещи колоректален рак [109].

Въпреки това, ефикасността на тази комбинация при пациенти все още не е установена [110, 111]. При метастазирал рак лъчетерапията е мощен адювант за имунотерапията, понякога усилва клиничната ефикасност и подобрява преживяемостта на пациентите [112]. Комбинацията от лъчева терапия и ICB се понася добре от пациентите [113]. Въпреки това, ефикасността на тази комбинация е ограничена при пациенти с MSS колоректален рак [114]. Целевите терапии могат да възпрепятстват растежа на тумора и да предизвикат имунна атака. Сигналният път на рецептора на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGFR) може да медиира инхибирането на Т-клетките и да увеличи набирането на тумора на Tregs и MDSC [115]. Комбинацията от VEGF/VEGFR инхибитори и ICB може да генерира клинични ползи за пациенти с колоректален рак. Изглежда, че тази комбинация има управляем профил на безопасност. Въпреки това, обективната степен на туморен отговор остава ограничена при пациенти с колоректален рак на MSS [116, 117].

Допълнителни клинични проучвания изследват други комбинации. Ваксините срещу рак могат да предизвикат цитотоксични антитуморни имунни отговори към множество тумор-специфични антигени, включително неоантигени [118]. Настоящите клинични изпитвания тестват комбинацията от противоракови ваксини и ICB при пациенти с колоректален рак (Таблица 2). Взаимодействието между коменсалните бактерии и имунните клетки може да повлияе на системния и локален имунитет в червата [119]. Комбинацията от моноклонален антимикробен EDP1503 с ICB може да подобри антитуморния отговор при пациенти с метастатичен колоректален рак. Тази комбинация в момента е във фаза I/II проучвания (Таблица 2).

Като се има предвид, че повечето от тези клинични изпитвания са във фаза I/II, терапевтичната ефикасност все още не е определена. Как да се насочат пациентите с колоректален рак с MSI-L, MSS или професионално възстановяване на несъответствие остава значително научно и клинично предизвикателство.

Насочване към сигналния път на IFN при терапия на колоректален рак

Загубата на експресия на IFN сигнализиращ ген е наблюдавана при пациенти с колоректален рак. Стратегии, които подобряват IFN сигнализирането, са рационален и нов подход за управление на пациенти с колоректален рак (фиг. 6).

Тъй като епигенетичното заглушаване намалява хемокините от тип Th1-, за да ограничи трафика на ефекторни Т-клетки към тумора, ICB в комбинация с инхибитори на EZH2 и DNMT1 забавя прогресията на рака при модели на рак на яйчниците ID8 [7] и CT26 [120]. Клиничните изпитвания с комбинацията от DNMT инхибитори и ICB са в ранен етап [121]. Едно проучване фаза II показа, че пембролизумаб (анти-PD-1 антитяло) плюс азацитидин (DNMT инхибитор) е осъществимо с поносим профил на безопасност. Въпреки това, тази комбинация дава минимални антитуморни ефекти за MSS метастатичен колоректален рак [121]. Остава да се определи дали азацитидинът повлиява IFN сигналния път при тези пациенти и дали други инхибитори на DNMT могат да бъдат оценени клинично.

Загубата на TET2 намалява сигнализирането на IFN и уврежда експресията на Th1-тип хемокин в миши рак на дебелото черво MC38 клетки. Витамин С/ласкорбинова киселина може да стимулира TET активността, като по този начин повишава експресията на Th1-тип хемокин и Т-клетъчната туморна инфилтрация и води до повишен антитуморен имунитет и ефикасност на ICB при мишки с трансплантирани B16-OVA клетки [62 ]. По този начин витамин С може потенциално да се използва заедно с ICB за повишаване на ефикасността.

Като се има предвид, че IFNGR1 палмитоилирането е от съществено значение за взаимодействието му с AP3D1 и последващото IFNGR1 лизозомно сортиране и разграждане при рак на дебелото черво, потискането на IFNGR1 палмитоилирането може да възстанови целостта на IFN сигнализирането на рака и да сенсибилизира колоректалните ракови клетки към имунотерапия [69]. Насочването към стабилността на IFNGR1, включително палмитоилирането, може да бъде обещаващ подход за преодоляване на присъщата ICB резистентност при пациенти с колоректален рак.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ICB е одобрен за лечение на пациенти с колоректален рак с dMMR-MSI-H метастатично заболяване. Въпреки това, не всички пациенти с dMMR-MSI-H и почти никой без тези промени не отговарят ефективно на ICB. За да се подобрят резултатите при пациенти с колоректален рак, комбинаторни терапии с ICB се изследват в различни клинични изпитвания. Повечето от тези ранни клинични проучвания показват приемливи профили на безопасност. Като се има предвид значението на IFN сигналния път в имунитета на колоректален рак и че дисфункционалното IFN сигнализиране в туморните клетки е механизъм на имунотерапевтична резистентност, е изключително важно да се изследват кинетичните промени в IFN сигналния път по време на ICB при пациенти с колоректален рак. Новите клинични приложения произтичат от научни пробиви чрез фундаментални изследвания и открития, а по-задълбоченото разбиране на целостта на сигналния път на IFN в микросредите на колоректалния рак е от решаващо значение. Новите прозрения за генетичната, епигенетичната и метаболитната регулация на сигнализирането на IFN ще проправят пътя за нови клинични изпитвания и нови имуно-базирани терапии за пациенти с колоректален рак.

ПРЕПРАТКИ

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC и др. Статистика за колоректален рак, 2020 г. CA Cancer J Clin. 2020; 70: 145-64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Пембролизумаб при микросателитна нестабилност-високо напреднал колоректален рак. N Engl J Med. 2020; 383: 2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1 блокада при тумори с дефицит на mismatch-repair. N Engl J Med. 2015; 372: 2509-20

4. Le DT, Дърам JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Дефицитът на възстановяване на несъответствието предсказва реакцията на солидни тумори към блокада на PD-1. Наука. 2017; 357: 409-13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Механизми на резистентност към блокада на имунната контролна точка при рак: присъщи и външни фактори на тумора. Имунитет. 2016; 44: 1255-69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Сигнализацията, присъща на меланома -катенин, предотвратява антитуморния имунитет. Природата. 2015; 523: 231-5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Епигенетичното заглушаване на хемокините тип TH 1- оформя туморния имунитет и имунотерапията. Природата. 2015; 527: 249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Аблацията на LSD1 стимулира антитуморния имунитет и позволява блокада на контролни точки. клетка. 2018; 174: 549-63.

9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. In vivo CRISPR скринингът идентифицира Ptpn2 като цел за имунотерапия на рак. Природата. 2017; 547: 413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Идентифициране на основни гени за имунотерапия на рак. Природата. 2017; 548: 537-42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Загубата на ADAR1 в тумори преодолява резистентността към блокада на имунната контролна точка. Природата. 2019; 565: 43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Мутации, свързани с придобита резистентност към блокада на PD-1 при меланом. N Engl J Med. 2016; 375: 819-29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP и др. Резистентност към терапия с блокада на контролни точки чрез инактивиране на представянето на антиген. Nat Commun. 2017; 8: 1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Първична резистентност към блокада на PD-1, медиирана от JAK1/2 мутации. Рак Discov. 2017; 7: 188-201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q и др. Загуба на гени на IFN-път в туморни клетки като механизъм на резистентност към анти-CTLA-4 терапия. клетка. 2016; 167: 397-404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Интерферони, имунитет и имуноредактиране на рак. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 836-48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Интерферон-гама, произведен от интерлевкин-12-активиран тумор, инфилтриращ CD8 плюс Т клетки, директно индуцира апоптоза на миши хепатоцелуларен карцином. J Hepatol. 2006; 45: 662-72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 плюс цитотоксични Т лимфоцити при имунотерапия на рак: преглед. J Cell Physiol. 2019; 234: 8509-21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Диференциално производство на интерферон от наивни и подобни на паметта CD8 Т клетки. J Leukoc Biol. 2020; 108: 1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Митофагията в чревните епителни клетки задейства адаптивен имунитет по време на туморогенезата. клетка. 2018; 174: 88-101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Ракът SLC43A2 променя метаболизма на Т-клетъчния метионин и метилирането на хистони. Природата. 2020; 585: 277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Холестеролът предизвиква изчерпване на CD8 плюс Т клетки в туморната микросреда. Cell Metab. 2019; 30: 143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Дефиниран комензален консорциум предизвиква CD8 Т клетки и противораков имунитет. Природата. 2019; 565: 600-5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Регулиране на интерферона - по време на вродени и адаптивни имунни отговори. Adv Immunol. 2007; 96: 41-101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Посттранскрипционен контрол на Т-клетъчната ефекторна функция чрез аеробна гликолиза. клетка. 2013; 153: 1239-51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Аеробната гликолиза насърчава диференциацията на Т хелпер 1 клетка чрез епигенетичен механизъм. Наука. 2016; 354: 481-4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF стимулира имунното избягване при генетично реконструирани метастази на рак на дебелото черво. Природата. 2018; 554: 538-43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J, et al. Транскрипционният фактор р73 регулира Th1 диференциацията. Nat Commun. 2020; 11: 1–12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. Оксидативният стрес контролира регулаторната Т-клетъчна апоптоза и супресорната активност и PD-L1-блокиращата резистентност в туморите. Nat Immunol. 2017; 18: 1332–41.

30. Zou W. Имуносупресивни мрежи в туморната среда и тяхното терапевтично значение. Nat Rev рак. 2005; 5: 263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Фенотип, разпределение, генериране и функционално и клинично значение на Th17 клетки в човешки туморни среди. Кръв. 2009; 114: 1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. TH 17 клетки в туморен имунитет и имунотерапия. Nat Rev Immunol. 2010; 10: 248-56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. IL-22 плюс CD4 плюс Т клетки насърчават стволовостта на колоректален рак чрез активиране на STAT3 транскрипционен фактор и индуциране на метилтрансферазата DOT1L. Имунитет. 2014; 40: 772-84.

34. Zou W. Регулаторни Т клетки, туморен имунитет и имунотерапия. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 295-307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Специфичното набиране на регулаторни Т клетки в карцином на яйчниците насърчава имунната привилегия и прогнозира намалена преживяемост. Nat Med. 2004; 10: 942-9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Най-нови: Th17 и регулаторна Т-клетъчна динамика и регулиране от IL-2 в туморната микросреда. J Immunol. 2007; 178: 6730-3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 определя регулаторните Т клетки в човешки тумори и автоимунни заболявания. Cancer Res. 2009; 69: 3995-4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. Интерферон - управлява крехкостта на Treg за насърчаване на антитуморен имунитет. клетка. 2017; 169: e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. NF-κB c-Rel е от решаващо значение за регулаторната Т-клетъчна имунна контролна точка при рак. клетка. 2017; 170: 1096-108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. Насочването към комплекса CBM кара T-reg клетките да подготвят тумори за терапия с имунна контролна точка. Природата. 2019; 570: 112-6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. CRISPR екран за целия геном разкрива резистентност на ракови клетки към NK клетки, индуцирани от NK-получен IFN-. Преден имунол. 2019; 10: 2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W и др. Блокирането на рецептора на контролната точка TIGIT предотвратява изчерпването на NK клетките и предизвиква мощен антитуморен имунитет. Nat Immunol. 2018; 19: 723-32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB и др. Загуба на производство на IFN-гама от инвариантни NK Т клетки при напреднал рак. J Immunol. 2001; 167: 4046-50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. NKT клетките – проводници на туморния имунитет? Curr Opin Immunol. 2002; 14: 165-71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Последователно производство на интерферон от NK1. 1 плюс Т клетките и естествените клетки убийци са от съществено значение за антиметастатичния ефект на -галактозилцерамид. Кръв. 2002; 99: 1259-66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y и др. Транскрипционният регулатор Bhlhe40 работи като кофактор на T-bet в регулирането на производството на IFN в iNKT клетки. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2016; 113: E3394–402.

47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK клетки и тип 1 вродени лимфоидни клетки: партньори в защитата на гостоприемника. Nat Immunol. 2016; 17: 758-64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J и др. Трансдиференциране на тумор-инфилтриращи вродени лимфоидни клетки по време на прогресията на колоректален рак. Cell Res. 2020; 30: 610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Пластичност на вродени подмножества на лимфоидни клетки. Nat Rev Immunol. 2020; 20: 552-65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR и др. Придобиването на регулом в развитието е в основата на вродената функционалност на лимфоидните клетки. клетка. 2016; 165: 1120-33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Интерлевкин-12 и -23 контролират пластичността на CD127 плюс вродени лимфоидни клетки от група 1 и група 3 в чревната lamina propria. Имунитет. 2015; 43: 146-60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Зависимо от интерлевкин 12- интерферон-гама производство от CD8alpha плюс лимфоидни дендритни клетки. J Exp Med. 1999; 189: 1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. Секреция на интерферон от човешки макрофаги, демонстрирана на едноклетъчно ниво след костимулация с интерлевкин (IL)-12 плюс IL-18. Имунология. 2009; 126: 386-93.

54. Zaidi MR, Merlino G. Двете лица на интерферона при рак. Clin Cancer Res. 2011; 17: 6118-24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. Молекулярната основа на инхибирането на JAK/STAT от SOCS1. Nat Commun. 2018; 9: 1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 епигенетично заглушава хемокините тип Th1-, за да потисне трафика на ефекторни Т-клетки при рак на дебелото черво. Cancer Res. 2016; 76: 275-82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Епигенетичните драйверни мутации в ARID1A оформят имунния фенотип на рака и имунотерапията. J Clin Investig. 2020; 130: 2712-26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Туморен вроден имунитет, задействан от специфични интерферон-стимулирани ендогенни ретровируси. Nat Med. 2018; 24: 1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Изискване за активност на хистон деацетилаза за сигнализиране чрез STAT1. J Biol Chem. 2004; 279: 30358-68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Превключвател за фосфорилиране-ацетилиране регулира STAT1 сигнализирането. Genes Dev. 2009; 23: 223-35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. Инхибиторите на хистон деацетилазата блокират IFN-индуцираното STAT1 фосфорилиране. Клетъчен сигнал. 2012; 24: 1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM и др. Туморният супресор TET2 насърчава имунитета срещу рак и ефикасността на имунотерапията. J Clin Investig. 2019; 129: 4316-31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, ​​et al. FBXO44 насърчава заглушаването на повтарящ се елемент, свързан с репликация на ДНК в раковите клетки. клетка. 2021; 184: 352-69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Двойна регулаторна роля на фосфатидилинозитол 3-киназата в сигнализирането на IFN. J Immunol. 2008; 181: 7316-23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. LIMIT е имуногенна lncRNA при раков имунитет и имунотерапия. Nat Cell Biol. 2021; 23: 526-37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Критичната роля на пост-транскрипционната регулация за IFN- в тумор-инфилтриращи Т клетки. Онкоимунология. 2019; 8: e1532762.

67. Салерно F, Паолини NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Различни PKC-медиирани посттранскрипционни събития определят кинетиката на производството на цитокини в CD8 плюс Т клетки. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2017; 114: 9677-82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Редактирането на РНК от ADAR1 предотвратява усещането на MDA5 за ендогенна dsRNA като несамостоятелна. Наука. 2015; 349: 1115-20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Загубата на оптиневрин води до избягване на имунната защита на рака чрез лизозомно сортиране и разграждане на IFNGR1, зависимо от палмитоилирането. Рак Discov. 2021; 11: 1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS и др. Посттранслационната модификация на интерферон-гама рецептора променя неговата стабилност и сигнализация. Biochem J. 2017; 474: 3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y и др. Медиираната от фосфорилиране IFN-R2 мембранна транслокация е необходима за активиране на вродения отговор на макрофагите. клетка. 2018; 175: 1336-51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y и др. LIM протеинът AJUBA насърчава оцеляването на колоректалните ракови клетки чрез потискане на мрежата JAK1/STAT1/IFIT2. Онкоген. 2017; 36: 2655-66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Малък модификатор, подобен на убиквитин, променя реакцията на IFN. J Immunol. 2015; 195: 2312-24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Сигнален път на интерферон рецептор, регулиращ експресията на PD-L1 и PD-L2. Cell Rep. 2017; 19: 1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Придобитата резистентност към IFN уврежда антитуморния имунитет и води до устойчиви на Т-клетки меланомни лезии. Nat Commun. 2017; 8: 1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Загуба на функция JAK1 мутации се срещат с висока честота при ракови заболявания с микросателитна нестабилност и предполагат избягване на имунитета. PLoS One. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Имунотерапия при колоректален рак: обосновка, Challe, нужди и потенциал. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16: 361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S и др. По-голямата част от B2M мутантните и дефицитни колоректални карциноми постигат клинична полза от терапията с инхибитор на имунната контролна точка и са с висока микросателитна нестабилност. JCO Precis Oncol. 2019; 3: 1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Дефицитът на интерферон-гама или неговия рецептор насърчава развитието на колоректален рак. J Interferon Cytokine Res. 2015; 35: 273-80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Апоптоза и интерферони: ролята на интерферон-стимулираните гени като медиатори на апоптозата. апоптоза. 2003; 8: 237-49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ и др. NF-κB предпазва клетките от RIP1-зависима некроптоза, индуцирана от гама интерферон. Mol Cell Biol. 2011; 31: 2934-46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK и др. CD8 плюс Т клетките регулират фероптозата на тумора по време на имунотерапия на рак. Природата. 2019; 569: 270-4. 83. Green DR. Предстоящото десетилетие на изследване на клетъчната смърт: пет загадки. клетка. 2019; 177: 1094–1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, и др. Нат Рак. 2020; 1: 291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. IFN-активността на Bystander насърчава широко разпространено и устойчиво цитокиново сигнализиране, променяйки туморната микросреда. Нат Рак. 2020; 1: 302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P и др. Блокирането на B7-H1 подобрява миелоидния дендрит-медииран антитуморен имунитет. Nat Med. 2003; 9: 562-7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, et al. Експресията на гостоприемника на PD-L1 определя ефикасността на регресията на тумора, медиирана от блокиране на пътя на PD-L1. J Clin Investig. 2018; 128: 805-15.

88. Zou W, Chen L. Инхибиторни B{1}}семейни молекули в туморната ни микросреда. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. Ангажирането на PD-L1 върху Т клетките насърчава самопоносимостта и потискането на съседни макрофаги и ефекторни Т клетки при рак. Nat Immunol. 2020; 21: 442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. Най-модерно: IFN- позволява на APC да насърчава паметта Th17 и да намалява развитието на Th1 клетки. J Immunol. 2008; 181: 5842-6.

91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. IDO1 и метаболитите на кинурениновия път активират PI3K-Akt сигнализиране в неопластичния епител на дебелото черво, за да насърчат пролиферацията на ракови клетки и да инхибират апоптозата. Cancer Res. 2019; 79: 1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Епакадостат плюс пембролизумаб спрямо плацебо плюс пембролизумаб при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом (ECHO-301/KEYNOTE-252): фазово рандомизирано, двойно-сляпо проучване. Lancet Oncol. 2019; 20: 1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Интерфероновото праймиране участва в активирането на аргиназеолигодезоксинуклеотиди, съдържащи CpG мотиви в миши макрофаги. Имунология. 2009; 128: e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Двойни биологични ефекти на цитокините интерлевкин-10 и интерферон-. Рак Immunol Immunother. 2011; 60: 1529-41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Релеен път между метаболизма на аргинин и триптофан придава имуносупресивни свойства на дендритните клетки. Имунитет. 2017; 46: 233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S и др. Автофагичната адаптация към оксидативния стрес променя оцеляването на перитонеалните жилищни макрофаги и метастазите на рак на яйчниците. JCI Insight. 2020; 5: e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C и др. Сигнализирането на туморен интерферон регулира програма за мултигенна резистентност към блокада на имунната контролна точка. клетка. 2016; 167: 1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) и PD-1 блокада на пътя за терапия на рак: механизми, биомаркери за реакция и комбинации. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. Блокирането на AHR ограничава супресивната ос на Treg-макрофаги, индуцирана от L-кинуренин. Nat Commun. 2020;11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Преодоляване на имунотерапевтичната резистентност при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) - нови подходи и бъдещи перспективи. Мол рак. 2020; 19: 141.

101. Boland CR, Goel AJG. Микросателитна нестабилност при колоректален рак. Гастроентерология. 2010; 138: 2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Пембролизумаб при микросателитна нестабилност-високо напреднал колоректален рак. N Engl J Med. 2020; 383: 2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Дефицитна система за възстановяване на несъответствие при пациенти със спорадичен напреднал колоректален рак. Br J Рак. 2009; 100: 266-73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M и др. Дълготрайната клинична полза с ниволумаб плюс ипилимумаб при дефицит на поправка на несъответствие на ДНК/микросателитна нестабилност-висок метастатичен колоректален рак. J Clin Oncol. 2018; 36: 773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumab дозирана доза ипилимумаб като терапия от първа линия при метастазирал колоректален рак с висока микросателитна нестабилност/репарация на несъответствие на ДНК: Клинична актуализация. J Clin Oncol. 2020;38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Имунологични ефекти на конвенционалната химиотерапия и целеви противоракови средства. Ракова клетка. 2015; 28: 690-714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Механизъм на действие на конвенционалните и целеви противоракови терапии: възстановяване на имунологичното наблюдение. Имунитет. 2013; 39: 74-88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Имуногенната химиотерапия сенсибилизира туморите към терапия с блокада на контролни точки. Имунитет. 2016; 44: 343-54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Химиотерапията по FOLFOX подобрява изчерпването на CD8 T лимфоцитите и повишава ефикасността на блокадата на контролните точки при колоректален рак. Преден онкол. 2020; 10: 586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Проучване фаза II на пембролизумаб в комбинация с mFOLFOX6 при пациенти с напреднал колоректален рак. J Clin Oncol. 2017;35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Трифлуридин/типирацил в комбинация с оксалиплатин и бевацизумаб или ниволумаб: резултати от разширителната част на проучване фаза I при пациенти с метастатичен колоректален рак. J Clin Oncol. 2020;38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Комбиниране на лъчетерапия и имунотерапия на рак: промяна на парадигмата. J. Natl Cancer Inst. 2013; 105: 256-65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Пембролизумаб (Pem) в комбинация със стереотактична телесна лъчетерапия (SBRT) за резектабилен чернодробен олигометастатичен колоректален рак (CRC) с MSS/MMR. J Clin Oncol. 2020;38:4046.

114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J и др. Пилотно проучване за осъществимост на радиоемболизация на черния дроб с итрий-90, последвана от дурвалумаб и тремелимумаб при пациенти с микросателитно стабилни чернодробни метастази на колоректален рак. Онколог. 2020; 25: 382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Насочване към VEGF/VEGFR за модулиране на антитуморен имунитет. Преден имунол. 2018; 9: 978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib плюс nivolumab при пациенти с напреднал стомашен (GC) или колоректален рак (CRC): открита фаза 1b за определяне на дозата и разширяване на дозата изпитване (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Проучване във фаза Ib на пембролизумаб и трябвананиб (инхибитор на ангиопоетин-2 [Ang-2]): Кохорта от предварителен анализ на колоректален рак (CRC). J Clin Oncol. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Good D, Wei MQ. Ваксинации за колоректален рак: напредък, стратегии и нови адюванти. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Моноклонален микробен EDP1503 за индуциране на антитуморни отговори чрез чревно-медиирано активиране както на вродения, така и на адаптивния имунитет. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X и др. Ниска доза децитабин засилва ефекта на блокадата на PD-1 при колоректален рак с микросателитна стабилност чрез повторно модулиране на туморната микросреда. Cell Mol Immunol. 2019; 16: 401–9.

121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Фаза 2 проучване на пембролизумаб в комбинация с азацитидин при пациенти с метастатичен колоректален рак. J Clin Oncol. 2017; 35: 3054-909.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторите биха искали да благодарят на членовете на лабораторията Zou за техния интелектуален принос. Тази работа беше подкрепена отчасти от безвъзмездни средства R01 на US NIH/NCI (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) и от NIH чрез грант на Rogel Cancer Center на университета в Мичиган (CA46592).

АВТОРСКИ ПРИНОС

WD и WZ замислиха идеята и съставиха статията. TLF и MG написаха, прегледаха и редактираха статията.

КОНКУРЕНТНИ ИНТЕРЕСИ

Авторите декларират липса на конкуриращи се интереси.

ДОПЪЛНИТЕЛНА ИНФОРМАЦИЯ

Кореспонденцията и исканията за материали трябва да се адресират до WZ

Свободен достъп

Тази статия е лицензирана съгласно Creative Commons Attribution 4.0 Международен лиценз, който позволява използване, споделяне, адаптиране, разпространение и възпроизвеждане във всякакъв носител или формат, стига да посочите подходящото признание на оригиналния автор(и) ) и източника, осигурете връзка към лиценза Creative Commons и посочете дали са направени промени. Изображенията или други материали на трети страни в тази статия са включени в лиценза Creative Commons на статията, освен ако не е посочено друго в кредитната линия към материала. Ако материалът не е включен в лиценза Creative Commons на статията и предвидената от вас употреба не е разрешена от законови разпоредби или надвишава разрешената употреба, ще трябва да получите разрешение директно от притежателя на авторските права.

For more information:1950477648nn@gmail.com