Имунен отговор при COVID{0}}: Какво следва?
Sep 12, 2023
Коронавирусната болест 2019 (COVID-19) е глобална пандемия от повече от 2 години и все още оказва влияние върху ежедневния ни начин на живот и качеството ни по безпрецедентен начин. Спешно е необходимо по-добро разбиране на имунитета и неговото регулиране в отговор на инфекция със SARS-CoV-2. Въз основа на текущата литература, тук разглеждаме различните вирусни мутации и развиващите се прояви на болестта, заедно с промените в имунните отговори със специфични фокуси върху вродения имунен отговор, неутрофилните извънклетъчни капани, хуморалния имунитет и клетъчния имунитет. Различни видове ваксини бяха сравнени и анализирани въз основа на техните уникални свойства за предизвикване на специфичен имунитет. Бяха обсъдени различни терапевтични стратегии като антитяло, антивирусни лекарства и контрол на възпалението. Предвиждаме, че с наличните и непрекъснато възникващи нови технологии, по-мощни ваксини и графици за приложение, по-ефективни лекарства и по-добри мерки за обществено здраве, пандемията от COVID-19 скоро ще бъде под контрол.
Ползи от добавката Cistanche - как да подсилим имунната система
ФАКТИ
1. Свързаните с инфекцията SARS-CoV-2 имунни отговори са централни за патогенезата на COVID-19.
2. Вродената имунна система усеща вирусна РНК чрез TLR3, TLR7 и RIG-1 и хиперактивира вродените имунни отговори.
3. Нерегулирани образувания на неутрофилни извънклетъчни капани (NET) индуцират имунна тромбоза и изострят възпалението в белите дробове на пациенти с COVID-19.
4. Лимфоцитопенията, предизвикана от апоптоза и образуване на синцитии, насърчава прогресията на COVID-19. 5. Ваксините срещу SARS-CoV-2 често не могат да блокират инфекцията, но осигуряват имунитет за намаляване на тежестта на заболяването.
ОТВОРЕНИ ВЪПРОСИ
1. Как да определим значението на специфични CD8+ Т клетки за имунитета срещу SARS-CoV-2?
2. Как ще приключи пандемията от COVID-19? Ще стане ли COVID-19 ендемичен?
3. Как ще се развие вариантът Omicron? Какви имунни свойства ще има следващият вариант?
4. Груповият имунитет, изграден чрез ваксинация и естествени инфекции, ще сложи ли край на предаването на вируса SARS-CoV-2?
Пандемичните инфекциозни заболявания са причинявали хаос на човешкото общество многократно, включително по времето на „Атинската чума“ (над 100 000 смъртни случая през 430 г. пр. н. е.), Yersinia pestis (50 милиона смъртни случая през 1340 г.) или „испанската инфлуенца “ (50 милиона смъртни случая през 1918 г.). Те също така включват няколко вирусни заболявания като ХИВ (40 милиона смъртни случая през 1980–2000), H1N1 „Свински грип“ (300 000 смъртни случая през 2009 г.), жълта треска, Зика, Ебола, SARS, MERS и настоящия коронавирус заболяване 2019 (COVID-19), причинено от Тежък остър респираторен синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Въпреки това изминаха повече от две години от първата поява на COVID-19, а начинът на живот, икономическите дейности и социалното поведение на нашия свят все още са повлияни от тази пандемия [1]. С над 500 милиона потвърдени случая на COVID-19 (над 6% от световното население) и около 6,5 милиона смъртни случая по света, причиняващият вирус, SARS-CoV-2 [2–6], показва бързо разширяване генеалогията вече оправдава класификация за най-малко 13 варианта и изглежда става ендемична, с мутации в N-края и рецепторния свързващ регион, включително p.Glu484Lys, открит в най-опасните варианти [7], Фиг. 1. Вариантите повод за безпокойство (VoC) са Алфа, Бета (B.1.351), Гама (P.1), Делта (B.1.617.2) и Омикрон (B.1.1.529), като Делта и Омикрон са най-тревожните такива [8]. Ужасно е, че се появи нов вариант с гръбнака на Делта и пика на Омикрон [9]. Постигнат е голям напредък в контролирането на пандемията от COVID-19, но голяма част от усилията все още са насочени към намаляване на инфекцията и тежестта на заболяването чрез ваксиниране (приложени повече от 11 милиарда дози ваксина) [10–12], което понякога причинява някои неблагоприятни ефекти [13]. Междувременно вирусът има тенденция да еволюира във варианти с високо предаване и ниска патогенност [14]. За съжаление е почти сигурно, че вирусът ще получи нови мутации, вероятно с по-висока патогенност. Тук правим преглед на ин и ян на вродения и адаптивен имунитет към остра SARS-CoV-2 инфекция и наблягаме на отворени нерешени въпроси.
Фиг. 1 Пейзаж на мутация на шипове протеини на избрани варианти на SARS-CoV-2. Горният панел показва профилирането на мутациите и разпространението на шипове на протеини в 13 линии на SARS-CoV-2, които са получили гръцко наименование, и 7 наскоро появили се варианта на SARS-CoV-2, които привличат вниманието на обществеността. Родословните линии на новите варианти на SARS-CoV-2 са изобразени в таблицата. Долните изображения показват изглед отстрани и отгоре на 3-измерната структура за шиповия протеин Omicron с картографирани мутационни аминокиселини [170]. Забележка: Вмъкнатите мутации не са профилирани.
ОСНОВНИ ВЪЗПАЛИТЕЛНИ СЪСТОЯНИЯ И ТЕЖЕСТ НА ИНФЕКЦИЯТА
Повечето хора, заразени със SARS-CoV-2, изпитват леко до умерено респираторно заболяване, включително треска, кашлица, задух, мускулни болки, главоболие, загуба на вкус и обоняние, възпалено гърло, запушване или хрема; докато някои се разболяват сериозно и се нуждаят от медицинска помощ, особено възрастните хора и тези със съпътстващи заболявания като сърдечно-съдови заболявания, диабет, хронични респираторни заболявания или рак [15]. Ясно е, че възпалителните състояния, както и имунният статус на пациентите, са от решаващо значение за определяне на хода на прогресията на заболяването [12]. Починалите сред пациентите с COVID-19 показват силна връзка с възрастта [1]. Групата на 30 или по-млади е имала по-малко смъртни случаи, докато групата на 65 или повече години е показала драматично висока смъртност (Data.CDC.gov). В повечето страни се наблюдава повече смърт при заразени мъже, отколкото при заразени жени [16]. По-висока смъртност от COVID-19 се наблюдава и при пушачи, хора със затлъстяване и пациенти, страдащи от хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдови заболявания или рак [17]. Най-голямата промяна в смъртността е свързана с неотдавнашната поява на варианта Omicron, който е силно трансмисивен с по-ниска смъртност от други VoC [18, 19]. Разбира се, тази промяна в смъртността може да се дължи на успеха на ваксинацията. Наистина се съобщава, че сред неваксинираните, особено тези над 75 години, смъртността все още е много значителна [20]. Като летящи бозайници прилепите са супер зодиакален резервоар на вируси, особено коронавируси. Прилепите обаче имат уникална имунна система, която е добре балансирана между защита и имунен толеранс, което ги предпазва от развитие на патологични промени след вирусна инфекция. Те имат повишена конститутивна експресия на интерферони (IFNs), интерферон-стимулирани гени и няколко протеини на топлинен шок. От друга страна, прилепите имат намален стимулатор на интерферонови гени (STING) и потиснат пиринов домейн на семейството NLR, съдържащ 3 (NLRP3) инфламазома [21]. За разлика от прилепите, хората не са напълно устойчиви на някои коронавирусни инфекции [21]. Интересно е да се отбележи, че за разлика от инфекциите с други вируси като едра шарка, морбили или бяс, излагането на SARS-CoV-2, особено с варианта Omicron, на лица, които са получили ваксина или са се възстановили от предишна инфекция с други варианти, може да доведе до заболяване, но с по-леки или никакви симптоми [22]. Такова укриване на имунната система прави елиминирането на вируса по-трудно. Генетичната вариация на вируса SARS-CoV-2 със сигурност е основен фактор, допринасящ за непълната имунна защита. Повечето изследвания досега категорично подкрепяха идеята, че SARS-CoV-2 не инфектира циркулиращите кръвни левкоцити, тъй като те не експресират SARS-CoV-2 рецептора, ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2). Съвсем скорошно проучване [23] предполага, че до 6% от кръвните моноцити могат да бъдат заразени с вируса, но това изисква допълнително потвърждение. Друг важен фактор е, че мукозните SARSCoV-2 специфични IgM и IgA се разпадат много бързо [24]. Възможно е също неутрализацията на вируса да може да бъде постигната само от специфични за рецепторния свързващ домен (RBD) антитела и RBD да е скрит от нагъване на протеин до точно преди свързването с ACE2 [25].
cistanche tubulosa - подобряват имунната система
ВРОДЕН ИМУНИТЕТ
Многобройни проучвания през последните две години установиха, че вродената имунна система е критичен защитник срещу SARSCoV-2. В най-добрите случаи вроденият имунитет елиминира SARS-CoV-2 без активиране на адаптивната имунна система, като по този начин създава така наречената кохорта „никога не страдащи от COVID“. Това схващане е силно подкрепено от наскоро започнало проучване за предизвикване на SARS-CoV-2 при хора (NCT04865237), в което на 36 млади здравни доброволци са приложени интраназално 10 TCID50 от SARS-CoV-2/човек/GBR/ 484861/2020 (D614G, съдържащ пре-алфа див тип вирус; Genbank номер за достъп OM294022). Изненадващо, 16 доброволци (~44,4%) са останали незаразени при умишлено излагане на SARS-CoV-2. Техният C-реактивен протеин (CRP), SARS-CoV-2 неутрализиращото антитяло и шипове-специфичният IgG остават отрицателни, изключвайки приноса на адаптивните имунни клетки в такива защити [26]. Въпреки това, вродените имунни защитници също могат да станат вредни, когато се активират неподходящо по време на инфекции със SARSCoV-2 [27].
КЛЕТЪЧЕН ВРОДЕН ИМУНИТЕТ
Генетичните доказателства показват, че клетъчно медиираният вроден имунитет играе ключова роля в резистентността към COVID-19 и в патогенезата на тежко заболяване [28–30]. Гените, които се появяват като играещи ключова роля, включват хемокини и техните родствени рецептори и членове на IFN пътя. Клетъчните и вродени имунни рецептори, разпознаващи SARS-CoV-2, принадлежат към различни класове [31]. Генетичните данни за мишки и хора недвусмислено доказват, че богатите на GU РНК последователности се разпознават от Toll-подобен рецептор 7 (TLR7) в плазмоцитоидни дендритни клетки (pDC) и TLR8 в конвенционалните DC и миелоидни клетки [32]. Тези TLR рецептори са разположени в ендозомалното отделение и предизвикват производството на IFN (pDC), представяне на антиген и неконтролирано възпаление на по-късни етапи. В съответствие с тези in vitro и in vivo данни за мишки, генетичният дефицит на TLR7 е свързан с тежко заболяване [33]. Предполага се също, че цитозолните рецептори, включително индуцируемия от ретиноева киселина ген -1 (RIG-1) комплекс усещат нуклеиновите киселини на SARS-CoV-2 [31]. И накрая, скорошни доказателства сочат, че повърхностните С-тип лектини взаимодействат с гликозидните компоненти на шипа и играят важна роля при навлизането на вируса [34–37]. Провъзпалителните макрофаги са основният тип имунни клетки, които експресират високи нива на ACE2 [38]. При инфекция със SARS-CoV-2 тези макрофаги освобождават възпалителни цитокини и хемокини, включително CC мотив хемокинов лиганд 7 (CCL7), CCL8 и CCL13, за да набират и активират Т клетки. На свой ред, Т клетките произвеждат IFN- и други цитокини за по-нататъшно активиране на макрофагите [39]. Тази положителна верига за обратна връзка води до повишаване и продължаване на патологичното възпаление. Епидемиологичните данни показват, че по-възрастните възрастни и хората със съпътстващи здравословни проблеми показват драматично висок процент на тежко заболяване и смъртност [17]. Заедно със стареенето има тенденция за увеличаване на възпалителните макрофаги [40]. Това не само обяснява защо появата на хронични възпалителни заболявания е по-разпространена, но също така предоставя възможност за отчитане на високата честота на тежки случаи на COVID-19 при по-възрастните хора. Наред с този сценарий е разумно да се разбере защо SARS-CoV-2 инфекцията при тези със съпътстващи медицински състояния също показва по-високо разпространение на тежко заболяване и смъртност [12]. Едноклетъчното секвениране в комбинация с цитометрия по време на полет (CyTOF), Cite-Sequencing или многоцветна друга цитометрия е особено информативно при описване на отклоненията на вродените имунни клетки при пациенти с COVID-19. В началото беше демонстрирано, че гранулоцитите и моноцитите са драматично променени при пациенти с тежки курсове на заболяването, докато умерените и леки курсове на заболяването показват доста редовни програми за активиране на възпалителни клетки с високо ниво на човешки левкоцитен антиген-DR (HLA-DR) и експресия на CD11c [ 27]. При тежък COVID-19 моноцитите се характеризират с високо ниво на експресия на алармини и CD163, докато главните молекули на комплекса за хистосъвместимост (MHC) са намалени. В неутрофилния компартмент се наблюдават клетъчни състояния, напомнящи миелоидни супресорни клетки при тежък COVID-19, като в същото време клетъчните програми, необходими за образуването на неутрофилни извънклетъчни капани (NET), са свръхекспресирани. Освен това, появата на неутрофилни прекурсори в кръвта е очевидна за спешна миелопоеза при пациенти с тежък COVID-19. Мононуклеарните фагоцити са изключително пластични и разнообразни и претърпяват различни форми на активиране и толерантност [41, 42]. Функцията на макрофагите има адаптивен компонент, който се нарича "обучение". Обученият вроден имунитет е в основата на патоген-агностичната защита, свързана с избрани ваксини, инфекции и цитокини като интерлевкин-1 (IL-1) [43]. Има доказателства, че обученият вроден имунитет може да допринесе за устойчивост срещу COVID-19. Например, ако майките са били индиректно изложени на живата полиомиелитна ваксина поради ваксинация, е установено, че техните бебета имат намалена симптоматична инфекция с COVID-19 [44]. Значението на обучения вроден имунитет към COVID-19 и към използваните в момента ваксини остава да бъде дефинирано. Основен клиничен проблем на тежката форма на COVID-19 е развитието на „синдром на остър респираторен дистрес“ (ARDS), свързан с продължителна дихателна недостатъчност и висока смъртност. Освен това тук вродените имунни клетки са свързани с тази патофизиологична реакция при тежък COVID-19 [45]. При пациенти с ARDS се натрупват CD163-експресиращи макрофаги, получени от моноцити, които са придобили профибротичен транскрипционен фенотип [45]. Профиброзните програми на белодробните макрофаги при COVID-19 напомнят на клетъчно препрограмиране, идентифицирано по-рано при идиопатична белодробна фиброза. Поразително е, че in vitro излагането на моноцити на SARS-CoV-2 в достатъчна степен индуцира такъв профибротичен фенотип [45]. Други вродени имунни клетки също се променят при COVID-19 [46]. Например, при тежки пациенти с COVID-19, естествените клетки убийци (NK) показват продължителна експресия на IFN-стимулирани гени (ISG), докато гени, индуцирани от фактор на туморна некроза (TNF), се наблюдават при леко и умерено заболяване. Освен това NK клетките при тежка форма на COVID-19 показват нарушена функция срещу заразени със SARS-CoV-2 клетки и нарушена антифиброзна активност [46]. Други проучвания предполагат, че ненавременните отговори на трансформиращия растежен фактор (TFG) ограничават антивирусните функции на NK клетките при тежко заболяване [47]. Изненадващо, други кръвни клетки, включително мегакариоцити и еритроидни клетки, също се характеризират с повишена експресия на ISG при тежък, но не лек COVID-19, което допълнително поддържа удължения IFN отговор, който е пряко свързан с тежестта на заболяването [48]. Освен това, SARS-CoV-2 изглежда задейства вродена функционалност в подгрупа от Т клетки, а именно силно активирани CD16+ Т клетки, които се срещат главно при тежък COVID-19 в CD4, CD8 и δ Т клетъчни отделения [49]. Беше демонстрирано, че повишеното генериране на C3a при тежък COVID-19 индуцира този особен Т-клетъчен фенотип. Функционално, CD16 активира медиирана от имунен комплекс, независима от Т-клетъчен рецептор (TCR) дегранулация и цитотоксичност, които досега изглеждат специфични за SARS-CoV-2.
Тези функции бяха допълнително свързани с освобождаването на неутрофилни и моноцитни хемоатрактанти и увреждане на микроваскуларните ендотелни клетки, като последните са отговорни за хетерогенните и многообразни клинични симптоми, включващи много различни органи при тежка форма на COVID{0}}. Тревожно е персистирането на цитотоксичния фенотип на CD16+ Т клетъчни клонинги след остро заболяване, което също може да бъде включено в патофизиологични механизми, свързани с продължителен COVID. Това обаче очевидно изисква допълнително проучване. Вродената функционалност на CD16+ Т клетките не само изглежда играе важна патофизиологична роля, но е доказано, че съотношението на тези клетки заедно с плазмените нива на комплементните протеини преди C3a е свързано с фатални резултати.
ползи от добавката Cistanche - повишава имунитета
Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity
【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
ХУМОРАЛЕН ВРОДЕН ИМУЕН ОТГОВОР КЪМ ИНФЕКЦИЯ SARS-COV-2
Вроденият имунитет се състои от клетъчно и хуморално рамо [50]. Компонентите на хуморалното рамо на вродения имунитет са разнообразен набор от молекули, като компоненти на комплемента, колекции (напр. Маноза-свързващ лектин, MBL), фиколини и пентраксини (напр. С реактивен протеин, CRP и PTX3) [50]. , 51]. Тези молекули за разпознаване на модели на течна фаза имат функции, подобни на антитела (автоантитела). Сред тези анти-антитела беше установено, че MBL свързва шипа чрез разпознаване на неговите гликозидни части и инхибира SARSCoV-2 [36]. Всички VoC, включително Omicron, бяха разпознати от MBL. Установено е, че MBL хаплотипите са свързани с тежестта на заболяването [36]. Пентраксин 3 (PTX3), но не и неговият далечен роднина CRP, свързва нуклеопротеина SARS-CoV-2, но остава да се изясни дали разпознаването му усилва възпалението [36]. Наистина, PTX3 се очертава като важен биомаркер за тежестта на заболяването с например смърт като крайна точка [52–56]. Резултатите са разширени до продължителен COVID [57], като PTX3 е част от сигнатура за тежестта на заболяването. Комплементът се очертава като път за усилване на възпалението и тъканното увреждане [58]. Пътят на лектина може да играе роля в активирането на комплемента. Малки пилотни проучвания предполагат, че насочването на комплемента чрез инхибиране на C3 конвертазата или чрез блокиране на свързаната с маноза серинова протеаза (MASP) и пътя на лектина може да бъде от полза при COVID-19 [49, 59–63]. Дали тези терапевтични подходи могат също така да повлияят на функционалността на силно активираните CD16+ Т клетки с вродена имунна функция изисква допълнително изследване [49]. Следователно хуморалният вроден имунитет (антитела) играе важна роля при COVID-19. MBL представлява неизлишен път на резистентност срещу SARS-CoV-2 VoC. Пентраксините CRP и PTX3 осигуряват важни прогностични индикатори, като PTX3 интегрира активирането на миелоидните клетки и ендотелните клетки. Ще бъде важно допълнително да се проучи стойността и значението на антителата като биомаркери (PTX3), кандидат-терапевтици (MBL) и терапевтични цели (комплемент). Макрофагите и моноцитите експресират различни рецептори за разпознаване на образи (PRRs), включително TLRs, (NOD)-подобни рецепторни протеини от семейството (NLRs), липсващи в меланома 2 (AIM2) и цикличния GMP-AMP синтазен (cGAS)-STING път. Те могат да предизвикат вродени имунни отговори към вирусна инфекция чрез директна инфекция и отчитане на SARS-CoV-2 или чрез откриване на свързани с увреждане молекулни модели (DAMP) или свързани с патогени молекулни модели (PAMP), освободени от заразени клетки, които действат като механизъм за предаване напред, разпространяващ системния възпалителен отговор. Едноклетъчно секвениране и други цитометрични анализи са установили наличието на SARS-CoV-2 РНК в човешки белодробни макрофаги [30, 39] и кръвни моноцити [64]. Нито човешките белодробни макрофаги, нито моноцитите експресират първичния SARS-CoV-2- 2 интернализиращ рецептор ACE2 и като такива са предложени алтернативни механизми за вирусна интернализация, включително Fcreceptor-медиирано поемане [23, 65]. Белодробни миелоидни клетки, заразени със SARS-CoV-2, индуцират транскрипционните програми и сигналните каскади на вродения имунен отговор. Заразените с SARS-CoV-2- клетки регулират нагоре хемокините, цитокините, IFN пътя и гените, свързани с TNF [30, 39]. Те действат за инхибиране на вирусната експанзия и набиране на моноцити и Т клетки към мястото на инфекцията. Въпреки това, прекомерното освобождаване на провъзпалителни цитокини беше идентифицирано рано при тежки пациенти с COVID-19 [66]. Откриването на вирусна РНК потенциално води до активиране на този транскрипционен отговор от ендозомални TLR3 и TLR7, както и откриване на SARS-CoV-2 E протеин върху клетъчната мембрана от TLR2 [67]. Скорошни доклади показват наличието на олигомеризиран свързан с апоптоза петноподобен протеин, съдържащ домен за активиране и набиране на каспаза (CARD) заедно с NLRP3 в моноцити и белодробни макрофаги от пациенти с COVID-19 [68]. Моноцитите показват съпътстващо активиране на каспаза -1 и разцепване и преместване на комплекса на порите на гастрин D към плазмената мембрана, събитие надолу по веригата на активиране на инфламазома, което улеснява освобождаването на цитокини и предшества процеса на възпалителна литична клетъчна смърт, известен като пироптоза . Наистина, серуми от пациенти с COVID-19 са обогатени за IL-1, IL-18 и лактат дехидрогеназа (LDH), което е показателно за продължаваща пироптоза [68]. В белите дробове на лица с COVID-19 инфламазомното активиране не е изключително за SARS-CoV-2-инфектирани клетки, което предполага, че паракринните сигнали, причинени от SARS-CoV-2 инфекция, могат да индуцират пироптоза в съседни клетки , потенциране на възпалителния отговор и тежестта на заболяването [64]. Инхибиторите, насочени към компонентите на пътя на инфламазомата, включително каспаза-1 и NLRP3, намаляват патологията в хуманизиран миши модел на SARS-CoV-2 инфекция [65], което предполага, че терапевтичното насочване към инфламазомата на NLRP3 може да осигури транслационни ползи, докато обществото напредва да живеем заедно със SARSCoV-2. Въпреки това е важно да се има предвид, че повечето проучвания върху хора разчитат на постмортални тъкани и следователно представляват най-тежката форма на заболяването. Следователно остава да се види дали инхибирането на инфламазомата може да доведе до ефективни резултати при леки форми на COVID-19. Вроденият имунен отговор на SARS-CoV-2 инфекция не се ограничава до макрофаги и моноцити и често се свързва с анормално активиране и набиране на неутрофили. Съобщава се, че има драматично увеличение на клетките, подобни на миелоидни супресори (подобни на MDSC) [69], особено при тези в тежки стадии на COVID-19, което допринася за патогенезата на SARS-CoV{ {106}} инфекция. MDSC могат да забавят изчистването на вируса SARS-CoV-2 и да инхибират пролиферацията и функциите на Т клетките. Известно е, че неутрофилите освобождават NET и дисбалансът между образуването и разграждането на NET играе централна роля в патофизиологията чрез улавяне на възпалителни клетки и предотвратяване на набирането на клетки, възстановяващи тъканите. Стратегии, които нарушават регулацията на образуването на NET или унищожават NET с агенти като ДНКаза, биха могли да представляват нови терапии за пациенти с COVID-19, особено тези, страдащи от тежко заболяване [2], вижте по-долу.
СЪДОВИ ОКЛУЗИИ, УПРАВЛЕНИ ОТ МРЕЖАТА, ДВИЖАТ ПАТОЛОГИЯТА ПРИ ТЕЖКА КОВИД-19
По време на разкъсването на мембраната на гранулоцитите в процеса на образуване на NET предварително образуваните провъзпалителни цитокини (напр. IL-6) и хемокини (напр. IL-8, CCL3), както и антимикробни пептиди (напр. бактерициден/повишаващ пропускливостта протеин и хистони), серинови протеази (напр. неутрофилна еластаза и протеиназа 3), други ензими (напр. миелопероксидаза, лактоферин, лизозим и фосфолипаза А2) и реактивни кислородни видове (ROS) се освобождават в близост на NET. Активността на разтворимите медиатори избледнява, тъй като NET, образуван при висока плътност на неутрофилите, има тенденция да се агрегира. Тези агрегати действат противовъзпалително, тъй като пренасяните от NET протеази протеолитично разграждат възпалителни медиатори и токсични хистони [70, 71]. Важно е, че ДНК-свързаните протеази не се антагонизират от анти-протеази [72]. По този начин образуването на NET се счита за нож с две остриета, който първоначално инициира възпаление и по-късно помага за оркестрирането на неговото разрешаване. Дисбалансът между образуването и разграждането на NET може също да предизвика възпаление, например чрез запушване на съдове и канали [73]. Първите доклади за ролята на NET при пациенти с COVID-19 вече бяха публикувани скоро след началото на пандемията, описвайки повишени нива на NET маркери като безклетъчна ДНК, цитрулиниран хистон H3 (citH3) и миелопероксидазна ДНК (MPO-DNA) комплекси в серума на тези пациенти [74]. Едноклетъчното секвениране на получени от кръв неутрофили от периферна кръв подкрепи препрограмиране на подгрупа от неутрофили към транскрипционни програми, свързани с образуването на NET, особено при тежък COVID-19 [27]. Съобщава се, че серумът от пациенти с COVID-19, както и самият вирус са били в състояние да предизвикат образуването на NET, придружено от нарастващи нива на вътреклетъчни ROS [74–76]. Този ROS-NET път заедно с активирането на неутрофилите, образуването на неутрофилни тромбоцитни агрегати и вътресъдовата агрегация на NET, обогатен с комплемент и тъканни фактори, образуват оклузивни NET-получени имунни тромбози, Фиг. 2. Това е особено опасно в микроваскулатурата, където настъпва тежко органно увреждане поради нарушена микроциркулация [72, 77–79]. Поради тяхната централна роля в патофизиологията на COVID-19, NET е основна цел за терапевтична интервенция. Показано е, че терапевтичните дози хепарин предотвратяват агрегацията на NET от нано- и микрочастици и наскоро беше показана ефективността на тази терапия при пациенти с COVID-19 [80, 81]. Освен това е известно, че хепаринът ускорява медиираното от DNase I разграждане на NET и са проведени първи опити с Dornase Alfa, рекомбинантна DNase [82, 83]. Съобщава се също, че дисулфирам е бил успешен при намаляване на NET, увеличаване на преживяемостта и подобряване на оксигенацията на кръвта при животински модели, което го прави нов обещаващ кандидат за лечение на свързани с NET патологии при пациенти с COVID-19 [84 ]. И накрая, инхибиторите на пептидил-аргинин деиминазите (PADs) се обсъждат като терапии за лечение на свързани с NET тромботични усложнения при пациенти с COVID-19, но все още не е проведено клинично изпитване [85].
Фиг. 2 NETosis. Имунната флуоресценция открива NET компонентите цитрулиниран хистон H3 и неутрофилна еластаза (и двете зелени), както и екстрануклеарна ДНК (DAPI; червено) в съдовете на централен човешки бял дроб. Имайте предвид, че интраваскуларните комплекси ДНК-ензим-хистон изпълват целия лумен на много съдове (някои от запушените съдове са маркирани със звездички).
НАГРАЖДАНЕ КЪМ ПРОИЗВОДСТВОТО НА IFN ТИП I ОТ SARS-COV-2
Докато вроденият имунитет представлява първата линия на защита на гостоприемника срещу вирусна инфекция, отговорът на IFN от тип I е ядрото, което предоставя антивирусни дейности на клетките на гостоприемника, което се състои от две основни последователни стъпки, включително производство на IFN и експресия на ISG [{{1 }}]. Тук ние специално се фокусираме върху регулирането на производството на IFN тип-I, което е първата и критична стъпка за ефективен вроден имунен отговор и следователно е основно насочено от SARS-CoV-2 протеини за потискане.
Както е показано на фиг. 3, производството на интерферон тип-I се инициира от разпознаването на двойноверижната РНК (dsRNA), генерирана по време на жизнения цикъл на вируса от RIG-1-подобни рецептори (RLR), включително RIG -1 и/или ген 5 за диференциране на меланома (MDA5) в цитоплазмата или TLRs в ендозома [87]. При зареждане с dsRNA, RIG-1 и MDA5 могат да взаимодействат с адаптерния митохондриален антивирусен сигнален протеин (MAVS), което води до образуването на сигнален комплекс, състоящ се от TANK свързваща киназа 1 (TBK1) и индуцируема IκB киназа (IKKi) . След това комплексът TBK1/IKKi фосфорилира интерферон регулаторен фактор 3/7 (IRF3/7), насърчавайки тяхното преместване в ядрото, за да задвижи експресията на IFN-/. Междувременно, TLR, като TLR3, могат също да разпознаят PAMP в ендозома, за да индуцират производството на цитокини и хемокини, засилвайки вродения имунен отговор [87].
По време на този процес беше съобщено, че SARS-CoV-2 кодира най-малко 14 протеина, което представлява около половината от общите протеини, кодирани от вируса, за да пречи на производството на IFN [88–90]. Тези протеини включват структурната мембрана (M), нуклеокапсидните (N) протеини, допълнителните протеини (3, 6, 8 и 9b) и неструктурните протеини (NSP1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 и 15), генериран от голяма отворена рамка за четене (ORF), кодираща 1ab чрез папаиноподобна протеиназа (NSP3, NLpro) и 3C-подобна протеиназа (NSP5, 3CLpro) -медиирано разцепване. Потискането на производството на IFN от SARS-CoV-2 протеините се извършва основно чрез четири типа механизми, включително избягване на разпознаването на вирусна РНК (от N, ORF9b, NSP1 и NLpro), компрометиране на RIG-1 или TLRs сигнализиране (от M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b и ORF9b), насочване към комплекса TBK1 (от M, N, NSP13, ORF9b,) и намеса в активирането на IRF3 (от M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 и ORF8), Фиг. 3. В съответствие с обширната интерференция на производството на IFN от SARS-CoV-2-кодирани протеини, пациентите с COVID-19 обикновено проявяват забавен тип I IFN отговор [90], т.е. производството на IFN е инхибирано в ранния стадий на SARS-CoV-2 инфекция, което позволява на вируса да постигне успешна репликация в клетките гостоприемници, подкопавайки асимптомната инфекция. Оказа се, че засилването на отговора на IFN на този етап помага за ограничаване на инфекцията със SARS-CoV-2 [91–93].
Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система
След латентен отговор на IFN, пациентите с COVID-19, особено тези в тежки форми, показват значително преувеличен отговор на IFN, проявяващ се с неконтролирана цитокинова буря и възпаление, съответстващо на друго рамо на забавения отговор тип-I IFN при късния етап [90], върху който последните проучвания хвърлят светлина. Джао и др. съобщават, че базираната на ниво на експресия двойна роля на структурния N протеин може да бъде частично отговорна, където ниската доза N протеин е потискаща, докато високата доза е промотивна, за активирането на IFN сигнализиране. Това се получава чрез двойно регулиране на фосфорилирането и ядрената транслокация на IRF3 [94]. Алтернативно, Ren et al. установиха, че SARS-CoV-2 може неочаквано да активира отговора на IFN чрез сигналния път cGAS-STING, който е индуциран от цитоплазмените микроядра, произведени в многоядрения синцитиум между клетките, експресиращи шип и ACE2 [95]. Резултатите бяха допълнително потвърдени независимо от Zhou et al., които демонстрираха, че клетъчно-клетъчното сливане е достатъчно, за да индуцира цитоплазмен хроматин и цитоплазменият хроматин-cGAS-STING път, но не MAVS-медиираният вирусен РНК сензорен път, допринася за интерферон и провъзпалителна генна експресия при клетъчно сливане [96]. Интересното е, че няколко протеина на SARS-CoV-2 (3CLpro, ORF3a и ORF9) също успяха да се насочат към STING, за да регулират IFN отговора [97], което вероятно показва сложно взаимодействие с обратна връзка между SARSCoV-2 и вроден имунитет и следователно за терапията с COVID-19 е необходима добре балансирана имунна интерференция, насочена към отговора на IFN.
Фиг. 3 Насочване към производството на IFN тип I от SARS-CoV-2. Схематична демонстрация на вирусните протеини. Съобщено е, че маркираните със звездички регулират производството на IFN. b Сигнални пътища за производство на IFN, насочени към SARS-CoV-2 протеини. Инфекцията със SARS-CoV-2 индуцира забавен IFN отговор от тип-I, който е в основата на инхибираното RIG-I/MDAS-MAVS сигнализиране в ранния етап и цитоплазменото микроядро-активирано cGAS-STING сигнализиране в късния етап .
АДАПТИВЕН ИМУНИТЕТ: ХУМОРАЛЕН ИМУНИТЕТ КЪМ SARS-COV-2
Адаптивният имунитет осигурява патоген-специфичен имунитет, който изкоренява инфекцията и осигурява дълга памет и припомняне на имунните отговори, Фиг. 4. Чрез производството на антитела В клетките играят критична роля в антивирусния имунитет. Различни класове антитела, като IgM, IgA, IgG и IgE, участват в хуморалните имунни отговори на вирусни инфекции. Тези класове антитела се характеризират с техните присъщи свойства, функции, тъканно разпределение и полуживот. При инфекция или ваксинация със SARS-CoV-2, IgD и IgM са първите произведени типове антитела. Положителният тест за IgM антитяло показва, че вирусът може да присъства или пациент наскоро се е възстановил от инфекцията и че специфичният имунен отговор на вируса е започнал [98]. По време на инфекция със SARS-CoV-2 симптомите започват около 5-ия ден и тялото започва да произвежда IgM антитела около 7-8 дни след заразяването [99]. Поради неадекватно съзряване на афинитета, IgM антителата имат относително нисък афинитет в сравнение с IgG. От друга страна, поради тяхната пентамерна природа, IgM антителата имат висока авидност за антигени и играят критична роля в опсонизацията.
IgG антителата обикновено се появяват по-късно по време на имунен отговор поради времето, необходимо за узряването на техния афинитет, за да придобият висок авидитет и по-мощен капацитет за неутрализиране на патогени, активиране на пътя на комплемента и убиване на заразени клетки чрез антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC). IgG антителата имат сравнително дълъг полуживот в серума и са свързани с В-клетъчната памет. IgG антителата срещу SARS-CoV-2 се развиват едва около 14 дни след заразяването [100]. Положителният тест за IgG е добра индикация, че сте били заразени или ваксинирани. Интересно е, че сред заразените от SARS-CoV-2, откриваемите IgG антитела са главно IgG1 & IgG3 [101]. IgA антителата се произвеждат веднага след IgM със серумни нива, по-високи от IgM и са основният клас антитела в мукозните повърхности и секрети. Съобщава се, че SARS-CoV-2- специфичният IgA може да бъде открит преди появата на IgM и доминира в ранните неутрализиращи реакции [102]. IgA образува димери при секреция, за да увеличи авидността. IgA антителата, секретирани в респираторния тракт, играят ключова роля в лигавичния имунитет срещу SARSCoV-2 инфекция чрез улесняване на агрегацията и предотвратяване на първоначалната инфекция на клетките гостоприемници. Важно е да се отбележи, че откриваемите нива на неутрализиращи антитела срещу SARS-CoV-2 започват да намаляват в рамките на три месеца след леки и асимптоматични инфекции. Това може да предскаже преходен имунитет и повишен риск от повторно заразяване. Интересно е, че няколко групи съобщават за ясна връзка между степента на Т-клетъчния имунитет и хуморалния отговор при реконвалесцентни индивиди [103–105]. Установено е, че пациенти с тежка форма на COVID-19 съдържат ниски честоти на мутации в техните гени за вариабилен регион на тежка верига в първите седмици след инфекцията, по-специално в тези антитела срещу шиповия протеин [106], което показва неоптимално съзряване на имуноглобулина. Освен това забавяне в появата на антитела, включително анти-SARSCoV-2 неутрализиращи антитела, също е отбелязано при тежки форми в сравнение с по-леките форми на COVID-19 [107, 108]. Те са в съответствие с факта, че CD4+ Т клетките са от съществено значение за поддържане на образуването на зародишен център (GC) и диференциация на В клетки, което води до смяна на изотип и съзряване на имуноглобулини, две характеристики на Т-клетъчно-зависимия хуморален отговор. Последователно, дефектното образуване на GC е свързано с изчерпване на CD4+ Т клетки в лимфните възли на тежки пациенти с COVID-19 [109]. Този дефект и забавяне в развитието на антитела срещу спайк протеин може да допринесе за разпространението на вируса и по-продължителното персистиране на SARS-CoV-2 при пациенти [110]. Освен това, преждевременното изчерпване на Т-клетките поради апоптоза се свързва с по-нисък В-клетъчен отговор при индивиди, заразени с филовирус [111] или ретровирус [112, 113]. Следователно, до каква степен смъртта на CD4+ Т клетки от апоптоза [114] може да корелира със забавяне в монтирането на ефективен хуморален отговор и в развитието на последствия, заслужава допълнително изследване.
растение цистанче, повишаващо имунната система
АДАПТИВЕН ИМУНИТЕТ: КЛЕТЪЧЕН ИМУНИТЕТ И УСТОЙЧИВОСТ КЪМ SARS-COV-2
Специфичният клетъчен имунитет към SARS-CoV-2 се медиира от Т клетки. Тези клетки са наивни и циркулират в кръвния поток и периферните лимфоидни органи, докато не срещнат техния специфичен антигенен пептид, представен от МНС. Самият вирус SARS-CoV-2 или голи вирусни пептиди не могат да активират Т клетки. Взаимодействието с висок афинитет между самостоятелно представените MHC SARS-CoV-2 пептиди и TCR индуцира пролиферацията и диференциацията на Т клетки в клетки, способни да допринесат за отстраняването на инфектирани с вирус клетки или да помогнат за производството на антитела. Клас I MHC представя ендогенни антигенни пептиди, които активират CD8+ Т клетки, докато клас II MHC представя екзогенни антигенни пептиди, които активират CD4+ Т клетки. Специфичните за SARS-CoV-2 Т-клетки са от решаващо значение за имунитета към инфекция и се съобщава, че чувствителността към тежко заболяване корелира с HLA алелите [115]. Известно е, че възпалителните моноцити и макрофаги, както и DC експресират ACE2, което позволява навлизането на SARS-CoV-2 в тези професионални антиген-представящи клетки за активиране на Т клетки, особено CD8+ Т клетки. Въпреки че експресията на ACE2 върху макрофаги и DC е само на междинни нива, ко-експресията на CD209 (DC-SIGN) може драматично да улесни навлизането на SARS-CoV-2 в DC [116]. Трябва да се отбележи, че в повечето случаи инфекциите със SARS-CoV-2 не предизвикват драматичен възпалителен отговор в макрофагите и DC. IL-6 е почти неоткриваем, а други цитокини като IL-1 са много ниски [117]. Това може да ограничи тяхната миграция към локална лимфоидна тъкан и съзряването до клетки с експресията на костимулиращи молекули, които са много ефективни при представянето на антиген на рециркулиращите Т клетки, което показва, че силен Т клетъчен отговор към SARS-CoV-2 може да бъде труден за предизвикват и по този начин ограничават развитието на имунитета. Важно е да се отбележи, че В клетките могат да служат и като SARS-CoV-2 антиген-представящи клетки, особено тези с повърхностен имуноглобулин, специфичен за SARS-CoV-2 антигени. Пациенти с COVID-19 в тежък стадий се проявяват с понижени периферни лимфоцити, наречени лимфопения или лимфоцитопения, за които се смята, че насърчават прогресията на заболяването [118]. Тъй като лимфоцитите почти не експресират ACE2, е малко вероятно той да бъде директна мишена на вируса SARS-CoV-2 [119]. Предложени са два основни индиректни механизма за отчитане на загубата на лимфоцити. Едната е засилената клетъчно-автономна смърт, главно чрез апоптоза. Т-клетките, изолирани от пациенти с тежък COVID-19, показват повишена склонност към смърт чрез апоптоза, както се вижда от по-високо ниво на активиране на каспаза и експозиция на фосфатидилсерин, както и висок процент на спонтанна апоптоза [114]. Това беше силно свързано с повишен разтворим Fas лиганд в серума и с повишена експресия на Fas/CD95 върху Т клетки, особено върху CD4+ Т клетки [114, 120]. Въпреки че беше установено, че са включени както външна, така и вътрешна апоптоза, но не и некроптоза, лечението с Q-VD, пан-каспазен инхибитор, защитава изолираните Т клетки от клетъчна смърт и засилва експресията на Th1 транскрипти [114]. Последователно, TNF- и IFN- бяха открити значително повишени в серума на пациенти с тежък COVID-19, което беше свързано с феномен, наречен цитокинова буря или вирусен сепсис [31]. Това явление е поне отчасти предизвикано от възпалителна клетъчна смърт PANoptosis, съкратено за смесена клетъчна смърт на пироптоза, апоптоза и некроптоза. Важно е, че индуцираната от TNF-/IFN- - смъртност при животни може да бъде спасена, заедно с повишеното ниво на Т клетки, при Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ мишки, при които PANoptosis е потисната [121]. Друг механизъм, отговорен за загубата на лимфоцити, е неавтономно медииран от синцития, който може да бъде ефективно индуциран от SARS-CoV-2 чрез неговия фузогенен шипов протеин, продиктуван от вграден би-аргининов мотив [122]. Установено е, че многоядреният синцитий е в състояние да интернализира инфилтрирани живи лимфоцити, за предпочитане CD8+ Т клетки, за да образуват структури клетка в клетка, уникален феномен, който преобладава в туморните тъкани [123] и играе важна роля в клоналната селекция и имунната хомеостаза и други подобни [124–126]. По подразбиране, както се случва в раковите клетки, образуването на структурата клетка в клетката води основно до смъртта на интернализираните лимфоцити в рамките на синцития, което води до бързо елиминиране, което може да бъде спасено чрез блокиране на образуването на синцитий или клетъчно- вътреклетъчно медиирана смърт, като по този начин осигурява нова цел за терапия на COVID-19 [127–130]. Интересното е, че двата механизма на лимфопения изглежда показват предпочитание към целевите лимфоцити, като автономният е за CD4+ Т клетки, докато неавтономният е за CD8+ Т клетки [114, 122], дали предпочитанието се отнася и за други видове лимфоцити и неговите биологични свойства и потенциални последици изискват допълнително изследване. В допълнение към директното регулиране на клетъчността на лимфоцитите, наскоро беше показано, че синцитиите могат да активират сигнализирането на cGAS-STING чрез индуциране на голи цитоплазмени микроядра [95, 96] и да инициират възпалителна клетъчна смърт [131], като и двете, въпреки че може да помогне за изграждане на противоинфекциозен имунитет, в крайна сметка би насърчил възпалението и тъканните увреждания, водещи до по-тежки клинични състояния. По съвпадение, по-малко патогенният вариант Omicron на SARS-CoV-2 показа компрометирана способност да индуцира образуване на синцитий в клетки, експресиращи човешки ACE2 [132–134]. Заедно синцитиите и различни видове клетъчна смърт могат да служат като важен център за патогенезата, предизвикана от SARS-CoV-2 инфекция. Въпреки че е общопризнато, че Т-клетъчният имунитет играе централна роля в контрола на SARS-CoV-2, неговото значение все още е подценявано и механично неясно. Правилният Т-клетъчен отговор е важен за ограничаване на инфекцията. За разлика от антителата, които са по-малко устойчиви и само тези, специфични за RBD, могат да неутрализират, Т клетките реагират на най-малко 30 епитопа на вирусни протеини и проявяват устойчива памет. Това, че CD4+ Т клетките са по-склонни да претърпят апоптоза, може също да допринесе за развитието на „безпомощни“ CD8+ Т клетки, които са изтощени и с по-кратък живот клетки [135, 136], което води до дефектна Т клетъчна токсичност [137] и смърт на CD8+ Т клетки [114] при пациенти с тежък COVID-19. В допълнение, гореспоменатите силно активирани CD16+ Т клетки също допринасят за патофизиологията на COVID-19 [49]. По този начин предотвратяването на лимфопения, смъртта на Т клетките и неподходящата функционалност на CD16+ Т клетките може да представлява интерес за ограничаване на патогенността и вероятно дългосрочните последствия. Последователно, използването на каспазни инхибитори в ранната фаза на инфекцията осигурява защита за маймуни, развиващи синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) [138]. Следователно подобни стратегии може да представляват интерес за инфекцията със SARS-CoV-2. Междувременно, въпреки че COVID-19 при деца рядко е тежък, подгрупа от пациенти развиват мултисистемен възпалителен синдром при деца със силни отговори на интерферон тип II и NF-kB, проявяващи се чрез преходна експанзия на TRBV11-2 Т клетки клонотипове и признаци на възпалителна Т-клетъчна активация [139]. Асоциация с HLA A*02, B*35 и C*04 алели предполага генетично предразположение, което предстои да бъде валидирано в по-големи кохорти [139]. Докато физическият и психическият стрес, остър или хроничен, имат драматично въздействие върху имунната система, могат да бъдат засегнати както вродените, така и адаптивните имунни компоненти. Хората и животните, подложени на стресови условия, показват значително намаляване на лимфоцитите [140], увеличаване на производството на IL-6 [141], намаляване на IFN- [142], увеличаване на регулаторните Т клетки [142] и промяна в чревната микробиота [143]. Индукцията на експресия на Fas върху лимфоцити от хроничен стрес [144] може да обясни, поне отчасти, развитието на лимфопения при пациенти с COVID-19, споменати по-горе. Задължително е да се подчертае, че разпространението на стреса, свързан с тревожност, депресия, страх и неадекватна социална подкрепа по време на пандемията от COVID-19, не трябва да се пренебрегва. Съществува силна необходимост да се разбере въздействието на стреса върху преживяванията на COVID-19 и управлението на стреса трябва да бъде включено в грижите за пациентите, особено тези, страдащи от умствени и психологически разстройства.
Фигура 5 Фигурата показва SARS-CoV-2 шиповия рецепторен свързващ домен (RBD), свързан от неутрализиращи антитела клас 1/2 (синьо), клас 3 (оранжево) и клас 4 (зелено). Ефективността и обхватът на неутрализация във вариантите на SARS-CoV-2 са обозначени за всеки клас антитела [171–173].
ТЕРАПЕВТИЧНИ АНТИТЯЛА СРЕЩУ SARS-COV-2
Моноклоналните, независимо дали от животински или човешки произход, са използвани за разработването на повечето диагностични тестове, базирани на неполимеразна верижна реакция (PCR).--. Те обикновено са насочени към нуклеокапсида, който е най-разпространеният протеин на вируса. По време на пандемията те са били използвани в стотици милиони бързи тестове. Тук ще насочим вниманието си към използването на човешки моноклонални антитела (hobs). Преди пандемията от SARS-CoV-2, hmAbs са били широко използвани за лечение на рак и възпалителни и автоимунни заболявания [145]. С изключение на антитяло срещу респираторния синцитиален вирус, одобрено за клинична употреба през 1998 г. [146], hmAbs не са били използвани за инфекциозни заболявания, тъй като изискват големи количества да бъдат доставени интравенозно и са твърде скъпи в сравнение със стандарта за лечение на инфекциозни заболявания. Играта започна да се променя с пионерската работа, извършена от Антонио Ланцавекиа по време на избухването на SARS-CoV-1 през 2002–2003 г. [147]. За първи път неговата лаборатория успя да клонира от реконвалесцентен пациент антитяло, продуциращо В клетки, неутрализиращо вируса. Оттогава станаха достъпни много други технологии за изолиране на hmAbs, като се започне от В клетките на реконвалесцентни или ваксинирани донори. Много антитела бяха разработени и тествани в клиниката за ХИВ и подобрената технология позволи да се изолират антитела, които бяха повече от 1000-пъти по-мощни от първоначално изолираните срещу този патоген [148]. В тази среда Wellcome Trust публикува през 2019 г. доклад, в който се посочва, че времето за разработване на hmAbs за инфекциозни заболявания е назряло (Wellcome Trust. „Разширяване на достъпа до продукти, базирани на моноклонални антитела.“ (2020)).
Веднага след като започна пандемията от SARS-CoV-2, множество академични и индустриални лаборатории изолираха В клетки от реконвалесцентни хора и генерираха множество публикации в престижни списания, показващи идентифицирането на hmAbs, способни да неутрализират вируса in vitro, както и да предпазват и лечение на мишки, хамстери и нечовекоподобни примати in vivo от вирусно предизвикателство [149]. Неутрализиращите антитела обикновено се разделят на четири класа, които свързват различни региони на шипа, Фиг. 5. В допълнение към предклиничните доказателства, няколко клинични проучвания показват, че когато се използват рано след инфекцията, hmAbs имат много висока ефикасност за предотвратяване на тежко заболяване [ 150]. Предвид тяхната ефикасност и тъй като това бяха първите терапевтични молекули, разработени по време на пандемията, множество hmAbs получиха спешна употреба в САЩ и Европа: REGN COV2 (Casirivimab и Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 или S309), Evusheld (tixagevimab и cilgavimab) и Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Повече от една година hmAbs останаха единственият реален терапевтичен инструмент, с който разполагахме срещу SARS-CoV-2. За съжаление, hmAbs не проработиха в терапевтична среда по време на напреднало тежко заболяване при хоспитализирани пациенти и много от тях не успяха с появата на варианти на SARSCoV-2, носещи различни мутации на шиповия протеин, основната цел за неутрализиране на hmAbs. Всъщност, с появата на варианта на SARS-CoV-2 Omicron, 85% от домовете, одобрени за клинична употреба, загубиха силата си срещу този вирус [151]. Днес все още имаме три одобрени hmAbs, които работят сравнително добре срещу Omicron и нови мощни моноклонални срещу този вариант са описани в литературата [151]. В заключение, пандемията от COVID-19 показа превенцията и терапевтичния потенциал на hmAbs за инфекциозни заболявания и това може да се разработи по-бързо от всяко друго лекарство. Освен това сега е възможно да се разработят изключително мощни билки, които могат да се прилагат интрамускулно, а не интравенозно, което улеснява прилагането им извън болницата. Следователно хората могат да се считат за водещи в медицинските интервенции в областта на инфекциозните заболявания, тъй като техните характеристики ги правят основни инструменти за справяне с възникващи патогени и пандемии.
ВАКСИНАЦИЯ СРЕЩУ SARS-COV-2
Излагането на атенюирани патогени или части от патогените за индуциране на специфичен имунитет срещу патоген започна с вариола на едра шарка в Китай преди повече от 1 000 години [152]. Едуард Дженър използва кравешка шарка, за да защити хората от едра шарка 800 години по-късно. Тъй като на латински думата Vacca е за крава, терминът ваксинация е адаптиран по-късно от приятеля на Дженър Ричард Дънинг през 1800 г. През последните 200 години са разработени различни подходи за предпазване на хората от различни инфекции чрез ваксиниране. Един от най-впечатляващите резултати на съвременната медицина е разработването на високоефективни ваксини срещу SARS-CoV-2 за по-малко от една година от началото на пандемията, Фиг. 6. От появата на SARSCoV{{9} }, учените са опитали различни начини за разработване на ваксини и най-значимите от тях включват модифицирана иРНК, кодираща S-протеин (Moderna и BioNTech), вирусен вектор с дефектен репликация, съдържащ последователността на S-протеин (Ad5-nCov-CanSino , базиран на ChAdOx1 AZD1222-A-AstraZeneca, GRAD-COV2-Reithera), инактивиран патогенен SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) и рекомбинантни протеини на вирусна субединица (цял S-протеин или RBD), Таблица 1. Сред доставените 10 милиарда дози, досега иРНК ваксините от BioNTech и Moderna, както и базираната на вирусен вектор ваксина от AstraZeneca и инактивираните ваксини от Sinovac и Sinopharm заемат повече от 95% от пазара.
Поради извънредната ситуация на пандемията от COVID{0}} учените разполагаха с минималното достатъчно време, за да оценят ефективността на разработените ваксини и има голямо поле за подобрение. Например интервалът между дозите (21 дни за Pfifizer; 28 дни за Moderna) изглежда твърде кратък и разбирането на краткотрайния отговор на антителата (6 месеца) все още е неуловим. Кръстосаната реактивност със SARS и MERS може да подскаже възможността за универсална пан-коронавирусна ваксина. Нещо повече, както при други ваксинации, съществува възможност специфична коменсална микробиота, хелминти, хранителни вещества (жлъчни киселини, бутирати) или антибиотици, да не говорим за имуносупресивен статус, да увредят имунния отговор. Досега има два най-популярни метода, нива на антитела и защита от инфекция в реалния свят, за оценка на ефективността на ваксината. Ясно е, че антитялото е добър предиктор и има епидемиологични данни, подкрепящи добра корелация между нивото на антитялото и чувствителността към заболяване [153], особено като се има предвид сложността на класовете антитела и тяхната кинетика. Тъй като ваксините могат да осигурят само намаляване на тежестта, няма добър модел и специфики за количествен анализ и точно определяне на способността за защита.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% от възрастните са имали предишно излагане на вируси на обикновена настинка. Все още е въпрос дали клетъчният имунитет към други коронавируси като SARS-CoV-1 продължава, въпреки че е доказано, че Т-клетъчните отговори могат да бъдат предизвикани след 17 години [155]. Устойчиви Т-клетъчни отговори са наблюдавани при някои пациенти, заразени с MERS, въпреки че остават да бъдат потвърдени с надлъжни проучвания при повече пациенти. Като се има предвид широкото разпространение на подковоносите в Югоизточна Азия и ниската степен на инфекция на SARS-CoV-2 в района (3,1% в Югоизточна Азия, 14,9% в Америка и 22,5% в Европа според данните на СЗО Табло за управление на COVID-19 към февруари 2022 г.), предполага се, че някои коронавирус(и) на прилепи могат да осигурят естествен имунитет на местните жители. Както направи Едуард Дженър с вируса на кравешка шарка, за да защити хората от едра шарка, може да се опитаме да идентифицираме коронавирус на прилеп, за да защитим хората от SARS-CoV-2. Една успешна ваксина разчита на различни фактори като идентифициране на ефективните епитопи или вирусни компоненти, векторите за доставяне, подходящ адювант, начини на приложение и физическото и медицинското състояние на реципиентите [156]. Дори и да разполагаме с ефективни ваксини, степента на ваксиниране в даден момент, социалната приемливост/резистентност и неадекватната социална дистанция могат да позволят на вируса да присъства в популация достатъчно дълго, за да мутира [157]. Както е в момента, нито една от наличните форми на ваксина изглежда не е в състояние напълно да предотврати вирусната инфекция, поне що се отнася до силно инфекциозни варианти като варианта Omicron. Това, което трябва да се има предвид при тези обстоятелства с често само частични условия за имунна защита, е, че вирусът е подложен на неблагоприятна ситуация, която може да принуди вируса да мутира.
Фиг. 6 Хетероложни стратегии за първично усилване с инактивирана ваксина (1-ва) и иРНК ваксина (2-ра) осигуряват силна защита срещу SARS-CoV-2. Инактивираната SARS-CoV-2 ваксина запазва всички вирусни протеини за имунно разпознаване. Веднъж имунизирани, тези антигени могат да предизвикат Т хелперен пул, широко насочен към SARS-CoV-2 протеини. иРНК ваксината, от друга страна, предизвиква силни хуморални и клетъчни имунни отговори срещу вариантите на SARS-CoV-2 при лица, които преди това са получили инактивираната ваксина. Ние предположихме, че Т хелперният пул, подготвен от инактивирана ваксина, може да се активира при иРНК ваксинация, което улеснява изграждането на по-силен имунен отговор и памет.
КАКВО ЩЕ СЛЕДВА OMICRON
Сред всички варианти на SARS-CoV-2, Omicron носи най-много тревоги, объркване и очаквания. Бързата скорост на предаване на варианта Omicron предизвика сериозни опасения сред епидемиолози, политици и експерти по контрол на болестта, откакто беше докладвано за първи път от Южна Африка на 24 ноември 2021 г. [158]. Много фактори допринасят за бързото разпространение. Възможно е вирусът да започне да се разпространява малко след първоначалната инфекция и много преди появата на симптомите. Omicron е приблизително 10 пъти по-заразен от дивия тип SARS-CoV-2 или 2,8 пъти по-заразен от Delta. Новопоявилият се Omicron BA.2 е още по-заразен [159]. Мутационният анализ на Omicron и неговите варианти BA.2 показва, че техните шипове протеини носят големи количества мутации много повече от предишния VoC, Фиг. 1. От мутациите D614G е добре известна мутация, която придава повишена инфекциозност чрез множество механизми, включително бимодулно въздействие върху стабилността на шиповия тример [160, 161]; смята се, че мутациите в K417 и E484 на RBD региона променят афинитета на пика към ACE2 [162]; доказано е, че мутацията N501Y променя тропизма на вируса, като осигурява междувидово предаване на мишки [163], следователно създава потенциален междинен гостоприемник, който помага за разпространението на вируса [164]. Наистина, най-новите проучвания идентифицираха инфекция с Omicron при плъхове и мишки [165–167], подкрепяйки зоонозното предаване на новия вариант на SARS-CoV-2, който предизвиква безпокойство. Очаква се, че мутациите в Omicron RBD заедно променят афинитета към ACE2, но протеиновият структурен анализ не открива по-висок афинитет [168]. Факторите, допринасящи за силно заразната природа, остават загадка. Въпреки това, високата способност за разпространение и привидно по-малката патогенност запалиха надеждата за колективен имунитет и края на пандемията. Въпросът е дали Омикрон наистина е по-малко патогенен сега, но може да придобие повишена патогенност чрез допълнителни мутации.
Няма гаранция, че следващият вариант ще е по-лек. Най-притеснително е появата на Делтакрон, който има гръбнака на Делта варианта и пика на Омикрон. Спешно е необходима информация за скоростта на предаване и патогенността на Deltacron. Има много дебати относно ефективността на съществуващите ваксини срещу Омикрон. Почти целият имунитет, предизвикан от ваксина, може да бъде нападнат от варианта Омикрон. Поради по-ниската им способност да индуцират антитела, се смята, че инактивираните ваксини не са толкова ефективни за осигуряване на защита срещу инфекция. Учените очакват скорошна информация за тежестта на заболяването на пациенти, заразени с Омикрон от континентален Китай, където близо 90% са получили инактивирани ваксини, и от Хонконг, където по-голямата част от хората са имунизирани с РНК ваксини. Трябва да се отбележи, че многонационално проучване показа, че реципиентите, имунизирани първо с инактивирана ваксина, последвана от РНК ваксина, показват най-високото RBD-специфично антитяло и Omicron-специфични Т клетки в сравнение с две имунизации с един тип ваксина. Инактивираната ваксина индуцира повече Т хелперни клетки поради това, че е представена от MHC клас II, Фиг. 6. Съобщава се, че хетероложна имунизация с инактивирана ваксина, последвана от иРНК бустер, предизвиква силни хуморални и клетъчни имунни отговори срещу SARS-CoV{ {6}} Вариант на Омикрон [169]. И накрая, как ще приключи пандемията от COVID-19? Омикрон ли ще е последният вариант? Ако не, какви свойства ще има следващият вариант? Най-големият въпрос е дали COVID-19 ще стане ендемичен. Просто се надяваме, че с имунитета, изграден чрез ваксинация и заразяване сред населението, ендемията не е толкова смъртоносна. Ясно е, че трябва да научим новите практики на SARS-CoV-2.
ПРЕПРАТКИ
1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. Инфекция с COVID-19: перспективите на Китай и Италия. Клетъчна смърт Dis. 2020; 11: 438.
2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Пациенти с COVID-19: в тъмните мрежи на неутрофилите. Клетъчна смърт Разл. 2021; 28: 3125–39.
3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC и др. Продължителното отделяне на SARS-CoV-2 РНК вирус и лимфопенията са отличителни белези на COVID-19 при пациенти с рак с лоша прогноза. Клетъчна смърт Разл. 2021; 28: 3297-315.
4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Ненормална пътека на STAT е централна за COVID-19. Клетъчна смърт Разл. 2020; 27: 3209–25.
5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Свързаният с коморбидността дефицит на глутамин е предразположение към тежък COVID-19. Клетъчна смърт Разл. 2021; 28: 3199-213.
6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Може ли пандемията от COVID-19 да стимулира епидемията от невродегенеративни заболявания? Biol Direct. 2020; 15:28.
7. Murray CJL, Piot P. Потенциалното бъдеще на пандемията от COVID-19: Ще се превърне ли SARSCoV-2 в повтаряща се сезонна инфекция? ДЖАМА. 2021; 325: 1249–50.
8. Buonvino S, Melino S. Нов модел на консенсус в Spike CoV-2: Потенциални последици в процеса на коагулация и сливането клетка-клетка. Дискотека Cell Death. 2020; 6: 134.
9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Култура и идентификация на „Делтамикрон“ SARS-CoV-2 в клъстер от три случая в Южна Франция. J Med Virol. 2022 г. Онлайн преди печат.
10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 ваксини: къде се намираме и предстоящи предизвикателства. Клетъчна смърт Разл. 2021; 28: 626-39.
11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Нови терапевтични цели за SARS-CoV-2: комплекс за коригиране на РНК и индуцирано от вируса стареене. Клетъчна смърт Разл. 2022; 29: 263–5.
12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X и др. Инфекция с COVID-19: перспективите за имунните отговори. Клетъчна смърт Разл. 2020; 27: 1451–4.
13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Тромбоемболия след ваксина срещу COVID-19 при пациенти с предшестваща тромбоцитопения. Клетъчна смърт Dis. 2021; 12: 762.
14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. След пандемията: перспективи за бъдещата траектория на COVID-19. Природата. 2021; 596: 495-504.
15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Симптоми на COVID-19 сред възрастни хора: систематичен преглед на биомедицинска литература. гериатр. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020; 18: 135–9.
16. Дехингия Н, Радж А. Половите разлики в смъртността при случаи на COVID-19: знаем ли достатъчно? Ланцет. Glob Health. 2021; 9: e14–e5.
17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 при възрастни пациенти с предшестващо хронично сърдечно, респираторно и метаболитно заболяване: критичен преглед на литературата с клинични препоръки. Ваксини Trop Dis Travel Med. 2020; 6:16.
18. Карим SSA, Карим QA. Вариант на Omicron SARS-CoV-2: нова глава в пандемията от COVID-19. Ланцет. 2021; 398: 2126-8.
19. Козлов М. Слабата атака на Омикрон върху белите дробове може да го направи по-малко опасен. Природата. 2022;601:177.
20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Ранна оценка на клиничната тежест на варианта на SARS-CoV-2 omicron в Южна Африка: проучване за свързване на данни. Ланцет. 2022; 399: 437-46.
21. Ървинг А.Т., Ан М., Го Г., Андерсън Д.Е., Уанг Л.Ф. Уроци от защитата на гостоприемника на прилепите, уникален вирусен резервоар. Природата. 2021; 589: 363-70.
22. Бурки Т.К. Омикрон вариант и бустер COVID-19 ваксини. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.
23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. FcgammaR-медиирана SARS-CoV-2 инфекция на моноцити активира възпаление. Природата. 2022 г. Онлайн преди печат.
24. Moncunill G, Mayor A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. SARSCoV-2 серологично разпространение и кинетика на антитела сред здравни работници в испанска болница след 3 месеца проследяване. J Infect Dis. 2021; 223: 62-71.
25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. Взаимодействието ACE2/ADAM17/TMPRSS2 може да е основният рисков фактор за COVID-19. Преден имунол. 2020; 11: 576745.
26. Callaway E. Учените умишлено дадоха на хората COVID - ето какво научиха. Природата. 2022; 602: 191–2.
27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Тежкият COVID-19 се характеризира с нерегулирано отделение на миелоидните клетки. клетка. 2020; 182: 1419–40 e23.
28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Вродени грешки на имунитета тип I IFN при пациенти с животозастрашаващ COVID-19. Наука. 2020;370:eabd4570.
29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Общогеномно проучване на асоциацията на тежък COVID-19 с дихателна недостатъчност. N Engl J Med. 2020; 383: 1522-34.
30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. Тъканните атласи на COVID-19 разкриват патология на SARS-CoV-2 и клетъчни цели. Природата. 2021; 595: 107–13.
31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 и човешката вродена имунна система. клетка. 2021; 184: 1671–92.
32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. SARSCoV-2-свързаните ssRNAs активират възпалението и имунитета чрез TLR7/8. JCI Insight. 2021; 6: e150542.
33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Наличие на генетични варианти сред млади мъже с тежка форма на COVID-19. ДЖАМА. 2020; 324: 663–73.
34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 изостря провъзпалителните реакции в миелоидните клетки чрез С-тип лектинови рецептори и член на семейството Туити 2. Имунитет. 2021; 54: 1304–19 e9.
35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Лектините засилват инфекцията със SARS-CoV-2 и влияят върху неутрализиращите антитела. Природата. 2021; 598: 342-7.
36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Разпознаване и инхибиране на SARS-CoV-2 от молекули за разпознаване на модели на хуморален вроден имунитет. Nat Immunol. 2022; 23: 275–86.
37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Нов ACE2-независим от въглехидрати свързващ шипов протеин на SARS-CoV-2 за приемане на лектини и белодробна микробиота. Предпечат на https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020 г.
38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Едноклетъчен мета-анализ на входни гени на SARS-CoV-2 в различни тъкани и демографски данни. Nat Med. 2021; 27: 546–59.
39. Грант Р.А., Моралес-Небреда Л., Марков Н.С., Сваминатан С., Куери М., Гузман Е.Р. и др. Вериги между инфектирани макрофаги и Т клетки при SARS-CoV-2 пневмония. Природата. 2021; 590: 635-41.
40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Метаболитни промени в стареещите макрофаги: съставки за възпаление? Тенденции Immunol. 2019; 40: 113–27.
41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Разнообразие, механизми и значение на пластичността на макрофагите. Annu Rev Pathol. 2020; 15: 123–47.
42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Базираният на транскриптом мрежов анализ разкрива модел на спектъра на активиране на човешки макрофаги. Имунитет. 2014; 40: 274–88.
43. Mantovani A, Netea MG. Обучен вроден имунитет, епигенетика и Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383: 1078–80.
44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. Инфекция с COVID-19 сред жени в Иран, изложени срещу деца, които не са били изложени на деца, които са получили атенюиран полиовирус, използван в перорална полиомиелитна ваксина. JAMA Netw Open. 2021;4:e2135044.
45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. Инфекцията със SARS-CoV-2 предизвиква профиброзни реакции на макрофаги и белодробна фиброза. клетка. 2021; 184: 6243–61 e27.
46. Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et al. Ранните сигнатури на IFN-алфа и персистиращата дисфункция са отличителни черти на NK клетките при тежък COVID-19. Имунитет. 2021; 54: 2650–69 e14.
47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Ненавременните TGFбета отговори при COVID-19 ограничават антивирусните функции на NK клетките. Природата. 2021; 600: 295-301.
48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI и др. Надлъжните мултиомични анализи идентифицират отговорите на мегакариоцитите, еритроидните клетки и плазмобластите като отличителни белези на тежка форма на COVID-19. Имунитет. 2020; 53: 1296–314 e9.
49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Активирането на комплемента предизвиква прекомерна Т-клетъчна цитотоксичност при тежък COVID-19. клетка. 2022; 185: 493–512 e25.
50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Интегриран изглед на хуморалния вроден имунитет: пентраксините като парадигма. Annu Rev Immunol. 2010; 28: 157-83.
51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, молекула за разпознаване на хуморални модели, при вроден имунитет, възстановяване на тъкани и рак. Physiol Rev. 2018; 98: 623–39.
52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Експресия на макрофаги и прогностично значение на дългия пентраксин PTX3 при COVID-19. Nat Immunol. 2021; 22: 19–24.
53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Силтуксимаб намалява регулирането на интерлевкин-8 и пентраксин-3, за да подобри вентилационния статус и преживяемостта при тежка форма на COVID-19. Левкемия. 2021; 35: 2710–4.
54. Gutmann C, Таков K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. РНКемията на SARS-CoV-2 и протеомните траектории информират за прогнозата при пациенти с COVID-19, приети в интензивно отделение. Nat Commun. 2021;12:3406.
55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Диференциална интернализация на получени от тромбин защитни пептиди на гостоприемника в моноцити и макрофаги. J Вроден имунитет. 2021: 1–15.
56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Пентраксин 3: Потенциална прогностична роля при пациенти със SARS-CoV-2, приети в спешното отделение. J Инфектирайте. 2021; 82: 84–123.
