Имунитет при атеросклероза: Фокусиране върху Т и В клетките, част 2

2.2. Циркулиращи Т-клетъчни субпопулации

При пациенти с коронарна артериална болест профилът на субпопулация на лимфоцити в гръдните лимфни възли изглежда се различава от профила на кръвта. Това включва по-висок дял от В клетки, по-нисък дял от CD8 плюс Т клетки, два пъти по-високо съотношение CD4/CD8 и CD4 плюс CD69 плюс клетъчно насищане, както и Tregs [37,38]. В периферната кръв на пациенти със сърдечно-съдови заболявания е установен по-висок дял Т-клетки на ефекторната памет (ТЕМ клетки или ТЕМ), характеризирани като CD3 плюс CD4 плюс CD45RA−CD45RO плюс CCR7−, които са свързани със степента на атеросклеротичните лезии в коронарните артерии. и мозъчни каротидни области [39]. В сравнение с тези резултати, други проучвания показват повишение на CCR7− Т клетките при пациенти с коронарна артериална болест [40] и повишаване на Т клетъчната памет при пациенти със субклинична каротидна атеросклероза [41].

Съществува сложно взаимодействие между коронарната артериална болест и имунитета. От една страна, необичаен отговор на имунната система може да доведе до развитие на коронарна артериална болест. Например при пациенти с автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус и др.) имунната система може да атакува стените на кръвоносните съдове, причинявайки васкулит и втвърдяване на артериите. От друга страна, самата коронарна артериална болест също може да засегне имунната система. Проучванията показват, че имунната система може да бъде анормална при пациенти с коронарна артериална болест, проявяваща се като имунна дисрегулация и възпаление. В допълнение, взаимодействието на вирусната инфекция и имунната система също може да повлияе на развитието на коронарна артериална болест.

Например инфекцията с грипен вирус може да доведе до повишено възпаление в тялото, ускорявайки артериосклерозата и тромбозата. Обратно, укрепването на имунната система може да помогне за предотвратяване на развитието на коронарна артериална болест. Няколко проучвания показват, че постоянната физическа активност и здравословното хранене могат да засилят имунната система и да намалят риска от коронарна артериална болест. Взети заедно, съществува двупосочен ефект между имунната система и коронарната артериална болест и са необходими допълнителни изследвания, за да се задълбочи разбирането ни за тази връзка. В същото време виждаме значението на имунитета, така че трябва да обърнем внимание на подобряването на имунитета в ежедневието. Цистанче може значително да подобри имунитета. Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали, да намалят оксидативния стрес и да подобрят устойчивостта на имунната система.

Щракнете, за да научите чистото цистанче

ТЕМ се появи като подгрупа от Т клетки с най-силна връзка с атеросклерозата в каротидните и коронарните съдове в различни фази на заболяването. Забелязана е съществена корелация между ТЕМ и общия плазмен холестерол, както и LDL холестерола. Въпреки връзката между ТЕМ и атеросклерозата на каротидната артерия, няма зависимост от класическите сърдечно-съдови рискови фактори, което доказва валидността на адаптивния имунен отговор при сърдечно-съдови заболявания [42]. След отстраняването на антигена, който задейства имунния отговор, ТЕМ клетките и Т клетките на централната памет (TCM) се съхраняват в пула от памети. Те съхраняват паметта за (1) антигенна специфичност, (2) цялата гама цитокини, които са произвели, и (3) мястото, където е необходима тяхната ефекторна функция. При многократно излагане на ТЕМ антигена във възпалени периферни тъкани (в този конкретен случай атеросклеротична плака), той бързо показва ефекторни ефекти. Това се дължи главно на експресията на CCR5 и CXCR3 [43].

Експресията на HLA-DR е признак на ефекторна функция и някои проучвания показват повишаване на активираните HLA-DR плюс Т клетки при пациенти с коронарна болест на сърцето [44]. Установено е, че Th1 клетките са по-чести в кръвта на пациенти, страдащи от остър коронарен синдром [45]. Въпреки това, остава да се разкрие дали това представлява остра реакция към миокардно увреждане или подлежаща CAD. Установено е също, че подгрупа от INF- -секретиращи Th17 клетки, по-специално Th1/Th17 клетки, се причинява от прогресирането на ACS, което доказва значението на IFN- при атеросклероза [11].

Въпреки че Th17 беше свързан с високорисково ниво на сърдечно-съдови заболявания, тази връзка се оказа непоследователна [24]. Последните проучвания показват отрицателна корелация между циркулиращите Th2 клетки, дебелината на общата средна каротидна интима (IMT) и заплахата от сърдечно-съдови събития, както и отрицателна връзка между броя на Th1 клетките и прогресията на усложненията, свързани с атеросклерозата [46]. През периода на ACS традиционният имунологичен синапс, медииран от участието на антиген-TCR (сигнал 1) и костимулиращи рецептори като CD28 (сигнал 2), е циркулацията на нездрави Т клетки [47].

По същество, CD3 плюс CD4 плюс TCR зета-дим, подгрупа от Т клетки с намалени нива на TCR зета субединицата, наричана също CD247, свързва участващия TCR-CD3 комплекс към пътищата на вътреклетъчна сигнална трансдукция надолу по веригата. Доказано е, че пациентите с ACS имат по-високи нива на CD4 плюс CD28null Т клетки [48]. По-специално, установена е връзка между по-високите циркулиращи нива на CD4 плюс CD28null клетки и лошата прогноза при рецидив на ACS. Понижаването на регулирането на веригата TCR zeta и CD28 обикновено се случва след участието на антиген или в реакция на възпалителни стимули като механизъм за обратна връзка, насочен към установяване на имунния отговор [11].

Докато интактното TCR сигнализиране е много важно за поддържане на имунната хомеостаза чрез генериране и функциониране на регулаторни Т клетъчни подгрупи, промените в сигналните пътища могат да доведат до увеличаване на TCR зета-дим Т клетки. Те могат да отслабят сигналите за обратна връзка на модулатора, като по този начин потенциално ограничават чувствителността на CD4 плюс CD28null Т клетки към потискане. TCR зета-дим Т клетки и CD4 плюс CD28null Т клетки могат да реагират на стимули, изолирани от антиген-медиирания TCR път [49]. В допълнение, човешки циркулиращи или вътреплакови CD4 плюс CD28 нулеви Т клетки от пациенти с ACS проявяват IL-12 рецептори дори когато антигенната стимулация е недостатъчна. Това увеличава експресията на CCR5 хемокинов рецептор CD161 и C-тип лектин рецептор CD161, които участват в регулирането на тъканното насочване на ефекторните Т клетки след IL-12 стимулация.

Следователно, CD4 плюс CD28null Т клетки могат да функционират като NK клетки с противовъзпалителна активност, дори в непримиримото състояние на разширен тъканен трафик и насочване след IL-12-индуцираща инфекция на гостоприемника, свързана с натрупване на възпалителни лезии. Следователно, обикновено се приема, че както антиген-зависимите, така и автономните механизми са от решаващо значение за получаване на отговори в подгрупи от Т клетки на паметта с CD28 и/или TCR зета-верижни дефекти, като по този начин допринасят за провъзпалителния и про-атеросклеротичен отговор [50]. ].

По време на атерогенезата адаптивният имунитет има както стимулиращ, така и потискащ ефект върху плаките [51]. Що се отнася до противовъзпалителната или анти-атеросклеротичната страна на функцията на Т-клетките, анализът на циркулиращите Tregs дава противоположни резултати. Пациентите с ОКС имат по-ниски нива на CD4 плюс CD25 плюс forkhead box protein 3 (FoxP3 plus), циркулиращ в Т-клетките, а Tregs, отделени от кръвта на същите пациенти, показват понижена способност да потискат индуцираната от oxLDL CD4 плюс CD25 пролиферация [31].

Въпреки това, при пациенти със стабилна CAD не е открита значима връзка с разпространението на атеросклеротичното заболяване. Не е показана връзка между стабилната степен и прогресията на CAD и нивата на циркулиращи Tregs, обозначени като CD4 плюс CD25hiCD127lo. Това доказва връзка между инфаркт на миокарда с ST-елевация (STEMI) T и високо ниво на Tregs [33].

По-ясно, възпалителната активация при инфаркт на миокарда с ST-елевация (STEMI), потвърдена от повишен IL-6, може да обясни пропорционалния компенсаторен баланс на Treg, подобно на наблюдаваното повишаване на IL-10 [52].

Напротив, пациентите с остър коронарен синдром са показали намаляване на нивото на циркулиращия Tregs без повишаване на нивата на ST [33]. В крайна сметка, тъй като CCR5 не само контролира ефекторните Т клетки, но също така насочва Tregs и ги премества във възпалена нелимфоидна тъкан, като се приеме, че CCR5 плюс Tregs представляват подгрупа от „ефекторни“ Tregs клетки, нивата на циркулиращите CCR5 плюс Tregs бяха оценени и в двете субклинични каротидни артериални пациенти и пациенти с CAD. В момента се проучва сложната роля на Tregs при атеросклерозата. Това се доказва от нови данни за атеропротективната роля на тази подгрупа от Т-клетки, получени в миши модели [53].

3. В-клетки

Ролята на Т-клетките при атеросклерозата е изследвана от десетилетия, но В-клетките едва наскоро станаха обект на любопитство. Намеци за участие на В клетки в патогенезата на атеросклеротичните лезии са наблюдавани по време на проучвания върху животни [54]. Но напоследък подобни намеци започнаха да се появяват и при хората. Заедно с профилите на генна експресия на цяла кръв на участниците в Framingham Heart Study, мрежов интегративен анализ на данни от проучвания за геномни връзки показа наличието на В-клетъчни имунни отговори като провокативни фактори за коронарна артериална болест [55].

За разлика от Т клетките, само малко количество В клетки могат да бъдат намерени локално в атерома. В същото време множество В клетки могат да бъдат открити в адвентициалния слой на атеросклеротичните съдове, където те показват структурна организация, близка до третичния лимфоиден орган, което е свързано с наличието на хроничен имунен отговор [56].

Установено е, че при атеросклеротичните лезии В клетките са олигоклонални и претърпяват антигенна пролиферация [11]. Тъй като е зависим от Th клетки, управляваният от антиген В-клетъчен отговор се забавя и води до образуването на антитела с висок афинитет, които са изложени на смяна на класа.

Целият процес се случва в структури със специално предназначение вътре в лимфоидните органи - зародишните центрове. Доказано е, че специфична подгрупа от Th клетки или Т фоликуларни помощни клетки (Tfh) е отговорна за местоположението на зародишния център, както и за снабдяването на В клетките с помощта, необходима за пролиферацията и съзряването на афинитета [57] . Установено е, че Tfh клетките не експресират по-малко цитокини; те също така осигуряват разнообразие от повърхностни рецептори, като CD40L (CD154) или OX-40, в сравнение с други подгрупи от Th клетки [14]. Изследванията по темата за Tfh клетките и тяхната роля при атеросклерозата все още продължават. В клетките, отговорни за този тип отговор, излизат от костния мозък и се наричат ​​В2 клетки [58].

Антителата, секретирани от В клетки, включват всички класове човешки имуноглобулини (Ig), т.е. IgM, IgG, IgE и IgA. В кръвния серум на пациенти с атеросклероза лесно могат да бъдат открити IgG антитела, насочени срещу специфични за окисление епитопи (по-специално алдехид-модифицираните пептидни последователности на аполипопротеин В-100) [59]. Разкрито е също, че самореактивният IgG срещу трансхелин (TAGLN), цитоскелетен протеин, се секретира от В2 клетки, разположени в плаките на каротидната артерия [60]. Трябва да се отбележи, че тези антитела реагират кръстосано с антигенните детерминанти на бактериалната стена на грам-отрицателни бактерии, свързани със семейство Enterobacteriaceae, което отново показва възможната роля на инфекцията в насърчаването на атеросклерозата [61].

Провеждат се допълнителни проучвания за по-нататъшно разбиране на ролята на връзката със сърдечно-съдовия риск на IgG и IgM срещу специфични за оксидацията епитопи (OSE) и други антигени, които могат да бъдат открити в атеросклеротичните плаки. Експериментални проучвания разкриха, че в допълнение към производството на атерогенни антитела в клетките B2, те могат да влошат атерогенезата. Това се дължи на независими от антитялото механизми, които засилват ефекта на провъзпалителните цитокини [62].

Имуноглобулинът IgA може да бъде открит върху повърхностите на лигавицата, където допринася за основната защитна линия срещу патогени при намалени нива на концентрация в кръвообращението. Въпреки липсата на данни относно ролята на IgA при атеросклерозата, може да има връзка между високите серумни титри на IgA и прогресивните съдови заболявания, както и инфаркт на миокарда. Досега не е предложен механизъм за изясняване на тази връзка. Въпреки това, най-новата информация за ролята на микробиома на червата при сърдечно-съдови заболявания предоставя нови прозрения за ролята на IgA при атеросклерозата [63].

В допълнение към клетките B2 съществува и малка подгрупа от клетки B1. Състои се от дългоживеещи, нециркулиращи клетки, които се откриват най-вече в далака, перитонеума или плевралната кухина [64]. Тези клетки секретират слабо специфични естествени IgM антитела, създавайки бърз и Т-клетъчно независим хуморален отговор. Секретираните В1 антитела са полиреактивни и са основната защита срещу патогени. Естествените IgM антитела представляват съществено съотношение на IgM при неинфектирани хора и до 30 процента от тях са насочени специално срещу OSE [65]. Някои клинични проучвания показват, че титрите на такива естествено срещащи се IgM антитела, специфични за окислението, корелират, напротив, с атеросклеротичното натоварване, което се оценява чрез каротиден ИТМ [66], както и с риска от инсулт и остър миокарден инфаркт. Атеропротективният механизъм на естествените IgM все още не е определен. Въпреки това, някои експериментални проучвания показват, че тези антитела инхибират интернализацията на ox-LDL от макрофагите и ограничават съхранението на апоптотични клетки чрез засилване на ефероцитозата.

4. Т-клетъчна терапия

Доказано е, че различни съединения регулират Tregs и по този начин имат ефикасност при лечението на атеросклероза при животински модели. Данните за няколко от най-изследваните лекарства са обобщени в таблица 1. Следователно, фармакологичното регулиране на броя и имуносупресивната активност на Tregs може да осигури ценни възможности за лечение на атеросклеротични заболявания.

Възможностите за лечение на атеросклероза, включващи антитела и цитокини, са от особен интерес. IL-2 стимулира пролиферацията и диференциацията на Т клетки и Treg ефектори. Но ниските дози IL-2 дават силен резултат при лечението на атеросклероза, поради селективното разширяване на Tregs със съществена чувствителност към IL-2. Този метод е използван например при клинично лечение на системен лупус еритематозус [75]. Прилагането на антитела (както перорално, така и интравенозно) срещу CD3 потиска атерогенезата и възможното развитие на атеросклеротични плаки, причинявайки разширяване на Tregs и намалявайки броя на CD4 плюс Т клетките при мишки [76]. Успешното потискане на атеросклерозата също е възможно с лечение с използване на анти-CD3 антитела и IL-2 комплекс [76]. Интегрин v 8 медиира TGF-активирането. По този начин, манипулирането на avß8 интегрин може да модулира функцията на Trg, за да прекъсне атеросклеротичното заболяване, медиирано от ефекторни Т клетки [77]. G-CSF (стимулиращ фактор на гранулоцитни колонии) модифицира имунитета и засилва имунните заболявания при животните, повишава количеството на Tregs и IL-10 и понижава нивата на IFN- при ApoE−/− мишки [78].

При атеросклероза физическата терапия може да играе защитна роля. Като илюстрация, ултравиолетовата B радиация отслабва развитието на атеросклероза при мишки, които са склонни към атеросклероза, поради повишената функция на Tregs и регулирането на ефекторния отговор на Т клетките [79].

5. В-клетъчна терапия

5.1. Ритуксимаб

Широко разпространено е мнението, че ритуксимаб елиминира В-лимфоцитите; потенциално чрез комплемент-зависима и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност и индуциране на В-клетъчна апоптоза. Последните проучвания, изследващи влиянието на ритуксимаб върху сърдечно-съдовата система, не са обширни. Хипотетично, селективното потискане на ефекта на В2 клетките върху съдовата стена на пациенти с ревматоиден артрит може да бъде крайната точка на ендотелната дисфункция и профилактиката на атеросклерозата. Публикувани са няколко експериментални доклада за положителния ефект на ритуксимаб върху липидния профил и ранните маркери на атеросклероза (засилване на ендотелната функция) при пациенти с атеросклероза [80].

Следователно, няколко констатации предполагат, че при случаи на продуктивно понижаване на активността на ревматоиден артрит се открива по-нисък индекс на атерогенност и подобрена ендотелна функция. Въпреки това, ефектът на ритуксимаб върху насърчаването на атеросклерозата и съответните сърдечно-съдови събития при пациенти с ревматоиден артрит изисква допълнително проучване [81,82].

Приема се, че терапията със статини е дългосрочна стратегия за първична и вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания [83]. Петгодишно проследяване показа, че приложението на високи дози статини, като аторвастатин и симвастатин, може да предизвика съизмерими кардиопротективни и хиполипидемични ефекти както при пациенти с ревматоиден артрит, така и в общата популация. Въпреки че в началния етап пациентите с ревматоиден артрит имат по-ниско ниво на общия холестерол, установено е, че спирането на употребата на статини за повече от три месеца при пациенти с ревматоиден артрит се дължи на повишен риск от инфаркт на миокарда с 67% [ 84].

DREAM—холандското проучване за наблюдение на ревматоидния артрит предостави доказателства за намаляване на ефекта от антиретровирусната терапия при едновременно приложение със статини. След шест месеца пациентите с ревматоиден артрит, които са получавали комбинирани статини и ритуксимаб (n=23), имат по-висок DAS28 резултат, за разлика от пациентите, които не са приемали статини (контролна група, n=64), коригиран за пол, изходно ниво на DAS28 и положителност на ревматоиден фактор [85]. В сравнение с контролната група, периодът на полезно действие на ритуксимаб при пациенти, получаващи статини, е по-кратък - седем месеца за разлика от девет месеца. Това проучване сочи необходимостта от ограничаване на едновременното лечение със статини и ритуксимаб при пациенти с ревматоиден артрит. Лечението на пациенти, страдащи от лимфом, дава обратни резултати. В продължение на почти четири години употребата на антиретровирусна терапия и статини еднакво не навреди на клиничните резултати. Влиянието на статините върху ефективността на ритуксимаб е клиничен проблем и потвърждаването на неговото прогностично значение изисква допълнителни проучвания [86].

5.2. Модулиране на В-клетъчно рецепторно сигнализиране

BCR сигнализирането играе значителна роля в контрола на В клетъчното активиране, пролиферация и диференциация. Следователно е необходима стриктна регулация от костимулаторни рецептори. Ибрутиниб се използва за лечение на рак и потиска Bruton тирозин киназата (Btk) под BCR. Като друга опция, BCR сигнализирането може да бъде отрицателно регулирано чрез използване на mAb епратузумаб, който активира CD22 инхибиторния рецептор. Първоначално Epratuzumab е създаден за лечение на системен червен лупус [87]. Понастоящем няма предклинични данни за значението на тези фактори за образуването на атеросклероза. Тъй като спецификата на BCR и силата на BCR сигнала са от решаващо значение за определяне на решенията относно съдбата на развитието на В клетките, лекарствата, модулиращи BCR сигнала, могат да повлияят на разпределението на подгрупи от В клетки, което от своя страна може да повлияе на атерогенезата. Наскоро демонстрирахме, че лечението с ниска доза ибрутиниб води до понижаване на маргиналната зона и е свързано с увеличаване на броя на FOB клетките [88]. Следователно изглежда, че мощното BCR сигнализиране насърчава развитието на В клетки на маргиналната зона (MZ). Терапевтичната модулация на BCR сигнализирането може да насочи диференциацията на В2 клетки към съдбата на атеропротективните В клетки.

Наскоро беше съобщено също, че MZB клетките имат термична защитна активност. Използвайки генетичен модел на клетъчен дефицит на MZB, беше показано, че ролята на MZB в отрицателната регулация на проатерогенните TFH клетки, чрез оста PDL1 (лиганд на програмирана клетъчна смърт 1), програмира клетъчна смърт 1 [89]. Преди това се предполагаше, че потенциална атеропротективна роля може да се появи чрез секрецията на OSE-специфични антитела. Въпреки това, приносът на В клетките не може да бъде изключен. Интересно е да се проучи допълнителният ефект на BSR сигнализиране върху подгрупи от В клетки и атеросклероза при пациенти, подложени на BSR-модулираща терапия. Клинично ибрутиниб е свързан с висок риск от предсърдно мъждене и хипертония [90].

5.3. Насочване към B-клетъчна костимулация и инхибитори на имунната контролна точка

Синергията между В и Т клетките е жизненоважна за адаптивния имунитет. В клетките осигуряват антигени и изпращат костимулиращи сигнали към Т клетките. Двата най-забележителни метода са широко изследвани при експериментална атеросклероза: CD40-CD40L диада и CD80/CD86-CD28/CTLA4 система (цитотоксичен Т-лимфоцит-свързан протеин). Предклиничните проучвания на CD40 или CD40L дефицит показват предимно проатерогенни функции на тази диада [91]. Хипотезата обаче е, че Т-клетъчните и CD{12}}-зависимите В-клетъчни отговори са проатерогенни циркулиращи CD40 плюс В клетки, свързани с намален риск от инсулт, което може да е свързано с важността на CD40 в Breg диференциацията. Въпреки че CD40/CD40L инхибиторите имат мощен противовъзпалителен ефект в предклиничните проучвания, тяхната клинична употреба е усложнена от тежки странични ефекти. CD80 и CD86 на В-клетките взаимодействат както с CD28 костимулаторния рецептор, така и с CTLA4 инхибиторния рецептор на Т-клетките [92]

Тъй като CD86 генерира индуцирането на Th1 имунитет, експерименталните изследвания предполагат предимно проатерогенна функция на CD80/CD86,75,76. В същото време нивата на CD86 плюс В клетки корелират със степента на стенозата и честотата на инсулт при хората. Въпреки това, сигнализирането на CD80/CD86 също е потенциално необходимо за индуцирането на атеропротективни регулаторни Т клетки. За лечение на ревматоиден артрит беше одобрен дизайнът на CTLA4Ig (абатацепт), който предотвратява взаимодействието на CD80/CD86 с CD28 и активирането на Т клетки. Въпреки положителния ефект на ССЗ върху сърдечно-съдовите параметри в предклиничните проучвания, сърдечно-съдовите параметри не са оценени в клинични проучвания [93].

Обратно, много видове клетки, които включват антиген-представящи клетки и туморни клетки, експресират лиганди, инхибиращи Т-клетките. Те са насочени към инхибиторите на имунната контролна точка (ICI), които често се използват в терапията на рак. ISC са клинично одобрени; те са насочени към програмирана клетъчна смърт 1 (ниволумаб, пембролизумаб), PD L1 (атезолизумаб, дурвалумаб и ниволумаб) и CTLA4 (ипилимумаб). Въпреки това, те имат потенциално вредно въздействие върху сърдечно-съдовите заболявания и са докладвани сърдечно-съдови нежелани събития [94].

Интересно е, че високата Т клетъчна активност след потискане на контролна точка може също да допринесе за Т клетъчно-медиирани ефекти върху В клетките. Съобщава се за повишено активиране на В клетките и нива на плазмобласти при пациенти, лекувани с инхибиране на имунната контролна точка (ICI), което носи повишен риск от имуносвързани странични ефекти. Въпреки че ICI има възможни проатерогенни ефекти, най-вероятно чрез ефекта си върху Т клетките, последващите ефекти върху В клетките не трябва да се пропускат [95].

6. Изводи

Атеросклерозата е водещ фактор за смъртността в световен мащаб. Най-важните компоненти на патогенезата на атеросклерозата без съмнение са промените в липидния метаболизъм и възпалението. Когато се разглежда възпалението, решаваща роля играят имунните клетки, от които трябва да се отбележат Т и В клетките. Въздействието на Т-клетките е добре проучено, особено за разлика от В-клетките, които станаха тема на интерес сравнително наскоро. Това може да се обясни с ниското ниво на В-клетки в самата атерома - Т-клетките са представени там в цялото им разнообразие.

Специален изследователски интерес е в обхвата на терапевтичното насочване. Различни подходи са доказали своята ефективност при атеропротекция чрез Т клетки, особено регулирането на Tregs. Такива подходи включват използването на добре известни лекарства, антитела и лечение с цитокини, както и ултравиолетово B лъчение. Когато разглеждаме В-клетките като мишена, ритуксимаб изглежда едновременно интересен и обещаващ.

Авторски принос:

Писане—изготвяне на оригинална чернова, AVP; писане—преглед и редактиране, ANO, EEB, AVS, TVP Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване е финансирано от Руската научна фондация, грант номер 18-15-00254.

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Не е приложимо.

Декларация за информирано съгласие:

Не е приложимо.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Вирани, СС; Алонсо, А.; Апарисио, HJ; Бенджамин, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Карсън, AP; Чембърлейн, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Статистика за сърдечни заболявания и инсулт-2021 Актуализация: Доклад от Американската сърдечна асоциация. Тираж 2021, 143, e254–e743. [CrossRef] [PubMed]

2. Токгозоглу, Л.; Хекимсой, В.; Costabile, G.; Калабрезе, И.; Рикарди, Г. Диета, начин на живот, тютюнопушене. В Наръчник по експериментална фармакология; Springer: Берлин/Хайделберг, Германия, 2020 г. [CrossRef]

3. Ананд, SS; Hawkes, C.; де Соуза, RJ; Менте, А.; Dehghan, М.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Вайс, Т.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Консумацията на храна и нейното въздействие върху сърдечно-съдовите заболявания: Значение на решенията, фокусирани върху глобализираната хранителна система: Доклад от семинара, свикан от Световната федерация по сърце. J. Am. Coll. Кардиол. 2015, 66, 1590–1614. [CrossRef]

4. Конти, П.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Атеросклероза: Хронично възпалително заболяване, медиирано от мастоцитите. Cent. Евро. J. Immunol. 2015, 40, 380–386. [CrossRef]

5. Борен, Ж.; Чапман, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Липопротеините с ниска плътност причиняват атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване: Патофизиологични, генетични и терапевтични прозрения: Консенсусно изявление от консенсусния панел на Европейското дружество по атеросклероза. Евро. Heart J. 2020, 41, 2313–2330. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhong, C.; Янг, X.; Фън, Ю.; Yu, J. Обучен имунитет: основен двигател на възпалителна атеросклероза. Отпред. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Ереро-Фернандес, Б.; Gomez-Bris, R.; Сомовила-Креспо, Б.; Gonzalez-Granado, JM Имунобиология на атеросклерозата: сложна мрежа от взаимодействия. Вътр. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5293. [CrossRef]

8. Крукс, NB; Elahi, S. Човешки левкоцитен антиген (HLA) и имунна регулация: Как класическите и некласическите HLA алели да модулират имунния отговор към човешки имунодефицитен вирус и инфекции с вируса на хепатит С? Отпред. Immunol. 2017, 8, 832. [CrossRef]

9. Пенок, Северна Дакота; Уайт, JT; Кръст, EW; Cheney, EE; Тамбурини, BA; Kedl, RM Т-клетъчни отговори: Наивни към паметта и всичко между тях. адв. Physiol. образование 2013, 37, 273–283. [CrossRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. Многото лица на CD8 плюс Т клетки при атеросклероза. Curr. мнение Липидол. 2018, 29, 411–416. [CrossRef] [PubMed]

11. Амирати, Е.; Морони, Ф.; Магнони, М.; Camici, PG Ролята на Т и В клетките при човешката атеросклероза и атеротромбоза. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 173–187. [CrossRef]

12. Роадс, Япония; Major, AS Как окисленият липопротеин с ниска плътност активира възпалителни реакции. Крит. Rev. Immunol. 2018, 38, 333–342. [CrossRef]

13. Пиньон-Естебан, П.; Núñez, L.; Moure, R.; Marrón-Liñares, GM; Флорес-Риос, X.; Aldama-Lopez, G.; Салгадо-Фернандес, Дж.; Калвиньо-Сантос, Р.; Rebollal-Leal, F.; Пан-Лискано, Р.; et al. Наличие на бактериална ДНК в тромботичен материал на пациенти с миокарден инфаркт. Sci. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Кано, УЛ; Lopera, HDE Въведение в Т и В лимфоцитите. В автоимунитета: От пейката до леглото [Интернет]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., Eds.; El Rosario University Press: Богота, Колумбия, 2013 г.; Глава 5. Налично онлайн: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (достъп на 25 май 2021 г.).

15. Сентеш, В.; Газдаг, М.; Шокоди, И.; Dézsi, Калифорния Ролята на CXCR3 и свързаните хемокини в развитието на атеросклероза и по време на миокарден инфаркт. Отпред. Immunol. 2018, 9, 1932. [CrossRef] [PubMed]

16. Шефер, С.; Zernecke, A. CD8 плюс Т клетки при атеросклероза. Клетки 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Да, YZ; Жу, XQ; Смерин, Д.; Gu, LJ; Сюн, XX; Zhang, HF; Jian, ZH Имунният отговор на Т клетки и терапевтични цели, свързани с регулиране на нивата на Т хелперни клетки след исхемичен инсулт. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Табас, И.; Lichtman, AH Моноцитни макрофаги и Т клетки при атеросклероза. Имунитет 2017, 47, 621–634. [CrossRef]

19. Амемия, К.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Стониер, ЮЗ; Soffler, C.; Кот, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Шанс, туберкулоза; et al. Нарушаването на регулацията на експресията на TNF- и IFN- е често срещан имунен отговор на гостоприемника при хронично инфектиран миши модел на мелиоидоза при сравняване на множество човешки щамове на Burkholderia pseudomallei. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [CrossRef]

20. Wu, MY; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Нови прозрения за ролята на възпалението в патогенезата на атеросклерозата. Вътр. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2034. [CrossRef]

21. Рафаел, И.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, TG T клетъчни подгрупи и техните характерни цитокини при автоимунни и възпалителни заболявания. Цитокин 2015, 74, 5–17. [CrossRef]

22. Маклауд, О.; Силвейра, А.; Валдес-Маркес, Е.; Björkbacka, H.; Алмгрен, П.; Гертоу, К.; Gådin, JR; Беклунд, А.; Sennblad, B.; Балдасар, Д.; et al. Генетичните локуси на хромозома 5 са ​​свързани с циркулиращите нива на интерлевкин-5 и броя на еозинофилите в европейска популация с висок риск от сърдечно-съдови заболявания. Цитокин 2016, 81, 1–9. [CrossRef]

23. Бакс, Л.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Алгра, А.; Beutler, JJ; Мали, WP SMART Study Group. Влияние на атеросклерозата върху свързаните с възрастта промени в размера и функцията на бъбреците. Евро. J. Clin. разследване. 2003, 33, 34–40. [CrossRef]

24. Талеб, С.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 и Th17 клетки при атеросклероза: фини и контекстуални роли. Артер. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 258–264. [CrossRef]

25. Fatkhullina, AR; Пешкова, И.О.; Колцова, Е. К. Ролята на цитокините в развитието на атеросклероза. Биохимия 2016, 81, 1358–1370. [CrossRef]

26. Бано, А.; Пера, А.; Almoukayed, A.; Кларк, THS; Кирмани, С.; Дейвис, Калифорния; Kern, F. CD28 нулеви CD4 Т-клетъчни експанзии при автоимунно заболяване предполагат връзка с цитомегаловирусна инфекция. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Животът (и смъртта) на CD4 плюс CD28 (нулеви) Т клетки при възпалителни заболявания. Имунология 2015, 146, 185–193. [CrossRef]

28. Симонс, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Аренс, Р.; Quax, PHA T клетъчна ко-стимулация и ко-инхибиране при сърдечно-съдови заболявания: нож с две остриета. Нац. преп. кардиол. 2019, 16, 325–343. [CrossRef]

29. Сю, А.; Liu, Y.; Чен, В.; Wang, J.; Xue, Y.; Хуанг, Ф.; Rong, L.; Лин, Дж.; Лиу, Д.; Ян, М.; et al. TGF- -индуцираните регулаторни Т клетки директно потискат отговорите на В клетките чрез нецитотоксичен механизъм. J. Immunol. 2016, 196, 3631–3641. [CrossRef]

30. Ром, И.; Атискова, Ю.; Дробник, С.; Fritzenwanger, М.; Kretzschmar, D.; Пистули, Р.; Zanow, J.; Krönert, T.; Мол, Г.; Фигула, HR; et al. Намалени регулаторни Т клетки при уязвими атеросклеротични лезии: дисбаланс между про- и противовъзпалителни клетки при атеросклероза. Медиат. Възпаление. 2015, 2015, 364710. [CrossRef]

31. Ou, HX; Гуо, BB; Liu, Q.; Li, YK; Янг, З.; Feng, WJ; Mo, ZC Регулаторни Т клетки като нова терапевтична цел за атеросклероза. Acta Pharm. грях. 2018, 39, 1249–1258. [CrossRef] 32. Li, F.; Гуо, X.; Chen, SY Функция и терапевтичен потенциал на мезенхимни стволови клетки при атеросклероза. Отпред. Cardiovasc. Med. 2017, 4,

32. [CrossRef] [PubMed]

33. Фокс, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Лечение на атеросклероза с регулаторни Т клетки. Артер. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 280–287. [CrossRef]

34. Баяти, Ф.; Мохамади, М.; Валади, М.; Джамшиди, С.; Фома, AM; Sharif-Paghaleh, E. Терапевтичният потенциал на регулаторните Т-клетки: Предизвикателства и възможности. Отпред. Immunol. 2021, 11, 585819. [CrossRef]

35. Це, К.; Tse, H.; Сидни, Дж.; Sette, A.; Ley, K. Т клетки при атеросклероза. Вътр. Immunol. 2013, 25, 615–622. [CrossRef] [PubMed]

36. Ву, Л.; Van Kaer, L. Т-клетки естествени убийци в здравето и болестта. Отпред. Biosci. 2011, 3, 236–251. [CrossRef]

37. Кот, Калифорния; Върнън, ST; Хансен, Т.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Фазекас де Сейнт Грот, Б.; Ди Бартоло, бакалавърска степен; McGuire, HM; Figtree, GA Едноклетъчно имунно профилиране при коронарна артериална болест: Ролята на най-съвременното имунофенотипизиране с масова цитометрия при диагностицирането на атеросклероза. J. Am. Сърце ст.н.с. 2020, 9, e017759. [CrossRef]

38. Риази Рад, Ф.; Айдари, С.; Омранипур, Р.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Сравнителен анализ на CD4 плюс и CD8 плюс Т клетки в туморни тъкани, лимфни възли и периферна кръв от пациенти с рак на гърдата. Иран. Biomed. J. 2015, 19, 35–44. [CrossRef]

39. Ратик, С.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Персон, М.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Повишени циркулиращи Т клетки на ефекторната памет, но подобни нива на регулаторни Т клетки при пациенти със захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. Диабет Vasc. дис. Рез. 2019, 16, 270–280. [CrossRef]

40. Генцер, С.; Еванс, BR; ван дер Ворст, EPC; Дьоринг, Й.; Weber, C. Възпалителни хемокини при атеросклероза. Клетки 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com