Имунокомпрометирана пневмония на приемника: дефиниции и диагностични критерии

Резюме

Пневмонията налага значителна клинична тежест върху хората с имунокомпрометиращи състояния. Милиони хора живеят с компрометиран имунитет поради цитотоксично лечение на рак, биологични терапии, трансплантации на органи, наследствени и придобити имунодефицити и други имунни нарушения. Въпреки широката осведоменост сред клиницистите, че тези пациенти са изложени на повишен риск от развитие на инфекциозна пневмония, имунокомпрометираните хора често са изключени от клиничните указания за пневмония и изпитванията за лечение. Липсата на широко приета дефиниция за имунокомпрометирана пневмония на гостоприемник е значителна празнина в знанията, която възпрепятства последователните клинични грижи и изследвания за инфекциозна пневмония при тези уязвими популации. За да се справи с тази празнина, Американското торакално дружество свика семинар, чиито участници имаха опит в белодробните заболявания, инфекциозните заболявания, имунологията, генетиката и лабораторната медицина, за да дефинират същността на имунокомпрометирана пневмония на гостоприемника и нейните диагностични критерии.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ключови думи: пневмония; имунокомпрометиран гостоприемник; имуносупресия; диагноза

Преглед

Пневмонията налага значителна клинична тежест върху хората с имунокомпрометиращи състояния поради цитотоксични лечения, биологични терапии, трансплантации на органи, наследствени и придобити имунодефицити и други имунни нарушения. Липсата на широко приета дефиниция за имунокомпрометирана пневмония на гостоприемника (ICHP) е значителна празнина в знанията, която възпрепятства последователните клинични грижи и изследвания за инфекциозна пневмония при тези уязвими популации. За да се справи с тази празнина, ATS (Американското торакално дружество) свика семинар, чиито участници имаха опит в областта на белодробните заболявания, инфекциозните заболявания, имунологията, генетиката и лабораторната медицина, за да определят същността на ICHP и неговите диагностични критерии. Нашите заключения включват следното:

ICHP се определя като инфекциозна пневмония, която възниква при индивид с количествено или функционално разстройство на имунната защита на гостоприемника.

Диагностичните критерии на ICHP включват клинично съмнение за белодробна инфекция, със или без съвместими клинични признаци и симптоми, и рентгенографски данни за нов или влошаващ се белодробен инфилтрат.

Въведение

Пневмонията е важна причина за заболеваемост и смъртност за всички популации, но тя засяга непропорционално лица с нарушен имунитет към различни етиологии. В допълнение към пациентите, подложени на потискащи костния мозък терапии за лечение на злокачествени заболявания, милиони хора приемат имуносупресори и таргетни биологични лекарства за контрол на автоимунни и възпалителни заболявания (1). Почти всички реципиенти на трансплантиран орган (SOT) се нуждаят от имуносупресия през целия живот, за да се предотврати отхвърлянето на алографта (2). През 2020 г. повече от 37 милиона души по света са живели с вируса на човешката имунна недостатъчност (ХИВ), като годишно се диагностицират 1,5 милиона нови ХИВ инфекции (3). Наследствените имунодефицити, макар и по-рядко срещани от имунните увреждания, свързани с лечението, също излагат пациентите на риск от инфекции. Имунокомпрометирани гостоприемници (ICH) могат да развият пневмония поради необичайни патогени, които са трудни за лечение, както и често срещани патогени като Streptococcus pneumoniae или тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), които могат да доведат до по-тежки резултати (4–7). Въпреки общото признаване на тежестта на пневмонията в ICHs, образуванието ICHP остава слабо дефинирано. Насоките за лечение на пневмония, придобита в обществото (CAP), изрично изключват имунокомпрометирани пациенти поради хетерогенността на основните имунокомпрометиращи състояния, предизвикателства при диагностицирането поради атипични прояви, както и широкия набор от опортюнистични патогени, които объркват емпиричните подходи за лечение (8). Едва наскоро беше разгледан подход за лечение на CAP при ICH, като се признава, че не съществува консенсус относно това кой трябва да се счита за имунокомпрометиран (9). Често ICH се разглеждат в общи линии, без да се признава хетерогенността и степента на имунно увреждане. Към днешна дата не съществува официално одобрена дефиниция на ICHP, която да ръководи клиничните грижи или да информира за дизайна на интервенционни изпитвания. Липсата на единна дефиниция е значително ограничение за последователни клинични грижи и стандартизирана идентификация на пациенти за целеви интервенционни изпитвания. За да се отговори на тези предизвикателства, беше свикан ATS семинар с цел дефиниране на ICHP и разработване на диагностични критерии за това образувание.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Формат и методи на семинара

Участниците в семинара бяха поканени въз основа на експертен опит в белодробните инфекции и имунокомпрометираните популации, представляващи области на белодробна медицина, лабораторна медицина, инфекциозни заболявания, имунология, генетика и изследователска методология. Всички участници бяха проверени за конфликти на интереси съгласно политиките на ATS. За да се фокусират дискусиите в семинара, два кръга от проучване на Delphi, създадено от съпредседателите (SEE, G.-SC и KC), бяха администрирани по електронен път на всички участници няколко седмици преди семинара на живо (вижте допълнението към данните). Това позволи на съпредседателите да характеризират кои теми предизвикват консенсус срещу несъгласие. Първият кръг се състоеше от 34 въпроса, отнасящи се до дефиницията на ICHP, включително популации пациенти и рискови категории, диагностични критерии, включващи микробиология и радиология, и съображения за клинични изпитвания. Участниците отговориха на всяко твърдение на Delphi по скала на Likert (силно съгласен/съгласен/неутрален/несъгласен/силно несъгласен), с консенсус, дефиниран като поне 70% съгласие на отговорите на участниците. Втори набор от изявления на Delphi беше генериран на базата на отговорите на първия набор, позволявайки прецизиране на областите на консенсус. Областите със силен консенсус бяха запазени като първоначални елементи на дефиниционните изявления, а областите с по-малко ясно съгласие бяха включени в дневния ред на семинара на живо за обсъждане от целия панел.

Семинарът на живо се проведе на 6–7 май 2021 г. чрез видеоконференция от две части. Първият ден се състоеше от кратки презентации, разглеждащи специфични ICH популации за концептуално оформяне на дефиницията на ICHP. Вторият ден се фокусира върху методите за откриване на патогени за извличане на диагностичен алгоритъм за ICHP. След семинара на живо бяха проведени две последващи видеоконференции за постигане на консенсус по предложените дефиниционни изявления. Тези твърдения не представляват насока, основана на доказателства, а по-скоро експертен консенсус. Обобщението на презентациите на семинара и консенсусните изявления са докладвани тук.

Дефиниране на ICHP

За да извлечем дефиниция на ICHP, ние разгледахме спектъра от имунокомпрометирани популации гостоприемници. Дискусията беше съсредоточена около общите характеристики на популациите пациенти, които обикновено се считат за имунокомпрометирани, кои пациенти трябва да бъдат взети предвид в тази рубрика и при какви клинични сценарии трябва да се подозира ICHP. Три ключови въпроса рамкираха дискусията: Какъв е дефектът в имунната защита на гостоприемника? За какви патогени имунокомпрометираната популация е с повишен риск? Има ли количествено измерим биомаркер, който корелира със степента на риск?

ICH популации

Реципиенти на рак и трансплантация на хемопоетични клетки (HCT).

В проучвания за ефикасността на ваксината и острата респираторна недостатъчност (9-11), пациентите с рак се категоризират широко, независимо от вида на злокачественото заболяване или стадия на заболяването. Въпреки това, докато заболеваемостта и смъртността от CAP са повишени при пациенти с рак като цяло, честотата варира в зависимост от видовете злокачествени заболявания и фазите на лечение: пациентите с рак на белия дроб имат 21-кратно увеличение на пневмонията в сравнение с 1.{{ 4}}кратно увеличение на тези с рак на гърдата в сравнение с общата популация (12). Пациентите с миелодиспластичен синдром имат по-голям риск от развитие на пневмония след индукционна химиотерапия, отколкото тези с остри левкемии, до голяма степен поради дълбоки и персистиращи цитопении (13). Най-лесно измеримият имунен дефект в клиничната практика при пациенти с рак и получаващи HCT е неутропенията, която възниква по време на различни фази на цитотоксична химиотерапия за различни видове рак. Неутропенията също е присъща на болестни процеси, инфилтриращи костния мозък, като хематологични злокачествени заболявания. Дълбочината и продължителността на неутропенията придават хетерогенни степени на уязвимост към инфекции в тези популации (14). Периодът на неутропения при повечето пациенти със солидни тумори, получаващи химиотерапия, е кратък, често по-малко от 7 дни. Пациенти с остри левкемии и реципиенти на HCT преди присаждане често имат повече от 10 дни неутропения, което ги излага на значителен риск от ICHP. Тежка неутропения може да възникне заедно с или независимо от лимфопения, моноцитопения и хипогамаглобулинемия, което допълнително повишава риска. Тези имунни дефекти зависят от механизма на действие на приложеното лечение на рак. Лимфопенията също е преобладаваща при пациенти, подложени на цитотоксично лечение на рак. Въпреки че използването на абсолютен брой лимфоцити за стратифициране на риска от инфекция не е добре дефинирано, то може да се използва за насочване на необходимостта от профилактика на Pneumocystis пневмония (15) или за показване на вероятността от вирусна пневмония (16–19).

Новите терапии за рак, особено тези, които използват присъщата имунна активност срещу раковите клетки, са въвели нови ятрогенни имунни увреждания. При пациенти, които получават Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор, първоначалната неутропения на кондиционирането е кратка, докато извънтуморната хипогамаглобулинемия може да бъде хронична, увеличавайки риска от рецидивиращи синопулмонални инфекции (20). Пациенти с лимфоидни злокачествени заболявания (както и автоимунни заболявания и други състояния), получаващи анти-CD20 терапии, като ритуксимаб, имат значително слаб отговор на В-клетките към ваксинацията дори повече от 12 месеца след получаване на терапията (21). Други механизми на имунен компромет при пациенти с рак включват излагане на кортикостероиди и друга имуносупресивна терапия за лечение на реакция на присадка срещу гостоприемник или пневмонит на инхибитор на контролна точка. Пациенти с рак, които възстановяват броя на неутрофилите си след цитотоксична терапия, не се считат за изложени на висок риск от инфекции (14); все още може да има персистиращи левкоцитно-медиирани дефекти от кумулативна миелосупресивна терапия и рискът от пневмония често остава повишен поради други състояния, като разрушаване на епителната бариера (т.е. мукозит), лошо хранене и структурно белодробно заболяване (22).

ХИВ в ерата на антиретровирусната терапия (АРТ)

През 1997 г. появата на АРТ трансформира ХИВ в хронично заболяване и драстично намали смъртността от опортюнистични белодробни инфекции като Pneumocystis pneumonia (23, 24). Хората с ХИВ (PWH) (особено тези, които не са на ефективна АРТ) остават уязвими към различни опортюнистични белодробни инфекции в зависимост от техния брой CD41 Т-клетки (25). Броят на CD4 клетките е най-лесно измеримият имунен дефект при PWH, като рискът от много опортюнистични инфекции нараства рязко, след като броят на CD4 клетките падне под 200 клетки/микролитър. Рискът от бактериална пневмония също се увеличава с намаляване на броя на CD4 клетките. Въпреки това, дори пациенти на АРТ с добре контролирано HIV заболяване и нормален брой на CD4 имат значителни увреждания на имунната система (26) и повишен риск от неопортюнистична бактериална пневмония от организми като Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae (27). PWH с брой на CD4 над 500 клетки/микролитър имат петкратно повишен риск от S. pneumoniae пневмония и инвазивно пневмококово заболяване в сравнение с общата популация (28, 29). В допълнение, ХИВ епидемията допринесе за значително възобновяване на глобалните нива на инфекция с Mycobacterium tuberculosis и PWH остава с висок риск от туберкулоза дори при подходяща АРТ и запазен брой CD4 клетки (30). По този начин, въпреки че броят на CD4 клетките е признат маркер за имунокомпромис, разнообразие от други имунни дефекти, включително количествени и качествени аномалии на В-клетките, които водят до нарушено производство на патоген-специфични антитела, аномалии във функцията или броя на неутрофилите, аномалии в алвеоларните макрофаги функция и промените в мукоцилиарната функция и разтворимите защитни молекули в респираторните секрети също създават риск от белодробни инфекции при PWH (31).

Cistanche ползи за мъжете - укрепване на имунната система

Хронична имуносупресия и нови биологични продукти

Хроничната употреба на кортикостероиди е може би най-честата причина за ятрогенна имунна супресия. Кортикостероидите остават терапия от първа линия за различни автоимунни заболявания, възпалителни състояния, рак, отхвърляне на SOT и реакция на присадката срещу приемника. Механизмите на имунната супресия включват понижаване на провъзпалителните цитокини и хемокини и потискане на функцията на множество типове имунни клетки, особено макрофаги и Т клетки (32). Това прави пациентите изложени на повишен риск от редица инфекции, включително Pneumocystis пневмония, инвазивна аспергилоза, както и типични причини за CAP (33-35), въпреки че този риск зависи от дозата. Повишен риск обикновено възниква при излагане на най-малко 20 mg еквивалент преднизон дневно за повече от 2-4 седмици (36); по-ниски дози (т.е. 10 mg/ден), приемани за продължителни периоди, също могат да предложат повишен риск (5). Хората, приемащи нови биологични продукти за автоимунни и възпалителни заболявания, са податливи на пневмония по предсказуем начин поради увреждане както на миелоидните, така и на Т- и В-клетъчните рамена на имунния отговор (37). Блокирането на TNFa (туморен некрозисфактор-а), който регулира реакциите на макрофагите и Т-клетките към образуването на микобактерии и грануломи, повишава чувствителността към туберкулоза (TB) (38, 39) и по-рядко други грануломатозни инфекции, включително ендемични гъбични инфекции ( 40). Употребата на TNFa блокери, включително етанерцепт и инфликсимаб, нараства (41); следователно случаите на туберкулоза, съобщени при употребата им, може да нарастват в ендемичните райони, дори при скрининг за латентна туберкулозна инфекция (42, 43). IL-6 (интерлевкин 6) инхибитори и таргетни малки молекули инхибитори като JAK киназни инхибитори са свързани с по-висок риск от туберкулоза (44-48). Средствата за изчерпване на В-клетките и костимулиращата терапия на Т-клетките (абатасепт) носят по-малък риск. Други блокери на цитокини (анти-IL-12/IL-23, анти-IL-23 и анти-IL-17) също носят предупреждения за туберкулоза, но до момента не е демонстриран повишен риск от туберкулоза (49, 50 ). Въпреки това може да се очаква повишена честота на туберкулоза, тъй като опитът с нови агенти се натрупва с течение на времето. Допълнителен риск се натрупва при употребата на биологични продукти при други рискови фактори, включително диабет, пушене на цигари, напреднала възраст и едновременна употреба на други имуносупресори (51).

СОТ

С нарастващия брой SOT процедури, извършвани по света, популацията на трансплантирани пациенти, изложени на риск от пневмония, продължава да се увеличава. Рискът от пневмония е динамичен и зависи от времето, изминало от трансплантацията и нетното състояние на имуносупресия, което зависи от естеството на индукционния и поддържащ имуносупресивен режим, съпътстващите заболявания и епидемиологичната експозиция (52). Тъй като реципиентите на SOT обикновено са на множество имуносупресивни агенти едновременно, те са изложени на повишен риск от пневмония поради опортюнистични патогени, както и тези, които обикновено се идентифицират в имунокомпетентни гостоприемници. Реципиентите на SOT проявяват непропорционални дефекти в клетъчния имунитет, което ги предразполага към вирусни, гъбични и микобактериални белодробни инфекции. Реципиентите на белодробна трансплантация са изложени на най-висок риск от пневмония сред реципиентите на SOT, с висока приписвана смъртност, особено през първата година след трансплантацията (53). Някои респираторни патогени, а именно респираторни вируси, придобити в обществото, са свързани с повишен риск от дисфункция на белодробен алографт и хронично отхвърляне (54).

Вродени грешки на имунитета

Първичните имунодефицити (PIDs) включват хетерогенна група от заболявания, причинени от вродени грешки на имунитета (IEI) или специфични генетични мутации, които придават чувствителност към инфекции, автоимунни заболявания, алергии, недостатъчност на костния мозък и злокачествено заболяване (55). Гъбичната пневмония, проявяваща се при иначе очевидно здрави индивиди, е довела до откриването на едногенен IEI и прозрения за механизмите на защита на гостоприемника (56). Варианти на зародишна линия на гени, участващи в окислителния взрив в полимеризацията на цитоскелета/актина, в сигнализирането на цитокините, в сигнализирането на С-тип лектин рецептор или други транскрипционни фактори са в основата на много PID синдроми, като хронично грануломатозно заболяване (напр. CYBB/gp91phox [X-свързан] и NCF1/p47phox [автозомно рецесивен, AR]), синдром на Wiskott-Aldrich (WAS/WASP [Xlinked]), хипер-IgE синдром (напр. IL6ST/gp130 [автозомно рецесивен (AR) или автозомно доминантен ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), за да назовем само няколко (57). Тези генни варианти със загуба или увеличаване на функцията водят до нарушена функция на имунните клетки и/или функцията на белодробните епителни клетки, предразполагайки индивидите към тежки вирусни, бактериални, дисеминирани микобактериални и гъбични инфекции. В допълнение, придобитите анти-цитокинови автоантитела са важен и разширяващ се набор от мимики на PID, които са насочени срещу такива цели като IFNg (интерферон g) (чувствителност към микобактерии), IFNa (чувствителност към тежко коронавирусно заболяване [COVID-19]), и GM-CSF (гранулоцитно-макрофагов колониостимулиращ фактор) (чувствителност към криптококи и Nocardia) (58, 59).

Резюме

Имаше широк консенсус, че ICH е индивид с количествено или функционално имунно разстройство и следователно дефиницията на ICHP трябва да бъде закотвена върху гостоприемника с идентифицируем имунен дефект. Панелът признава, че клиничната характеристика на реакцията на гостоприемника и неговото функционално увреждане е ограничена до неточни показатели (напр. брой на левкоцитите и излагане на имуносупресивни лекарства). Количествено измерим имунен дефект може да бъде осъществим при някои състояния, като ХИВ, при които имунният статус е поне частично отразен от броя на CD4 клетките. Екстраполирането на тези маркери към други болестни състояния обаче не е непременно оправдано, точно или предсказващо. Някои индивиди може да нямат количествено измерим имунен дефект чрез наличните в момента лабораторни анализи и въпреки това да имат функционален имунокомпромис, като тези на хронична кортикостероиди или тези с хронично грануломатозно заболяване. Други индивиди, като реципиентите на SOT и HCT, са изложени на различни имуносупресивни и имуномодулиращи агенти, които причиняват различни и припокриващи се ефекти върху вродените, клетъчните и хуморалните рамена на имунната система, които се променят с времето (60). Метод за измерване на нетното състояние на имуносупресия, както е предложено за SOT (61), трябва да бъде проучен и валидиран за други ICH популации. Наличните индиректни маркери за имунното състояние могат да включват серумни лекарствени концентрации, циркулиращия брой имунни клетки (CD3, CD4, CD8 и естествени убийци), разтворими маркери (Ig, C3, MLB и sCD30) и маркери за функцията на Т-клетките . При липсата на уникални биомаркери, рискът от пневмония при ICH се измерва най-добре с помощта на многофакторен подход, който отчита различни имунни и клинични фактори по динамичен начин (62). Имайки предвид всички тези елементи, панелът одобри следните твърдения.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Консенсусно определение

ICHP е инфекциозна пневмония, която възниква при индивид с количествено или функционално нарушение на имунната защита на гостоприемника.

Поясняващо твърдение 1: Разстройството на имунната защита на гостоприемника е системен процес, който води до увреждане на откриването, убиването и/или изчистването на патогена. По този начин дефиницията на ICHP е на базата на гостоприемника, а не на идентифицирането на патоген. Нарушенията на имунната защита на гостоприемника обхващат вродени, клетъчни и хуморални имунни механизми (Таблица 1).

Поясняващо твърдение 2: Разстройството на имунната защита на гостоприемника е налице по време на инфекцията. Преходното увреждане на имунната функция, каквото може да възникне при тежък сепсис, не е достатъчно, за да се счита, че пациентът е имунокомпрометиран. Пациенти, които имат анамнеза за имунокомпрометиращи състояния, които са преминали, не трябва да се считат за ICH. Например, пациенти с рак без продължаваща левкопения, лимфопения, имуноглобулинови дефекти или скорошна употреба на имуносупресивни лекарства вече не са имунокомпрометирани. Това включва пациенти със солидни злокачествени заболявания, които са получили само локална терапия, като хирургична резекция или органоспецифична лъчева терапия.

Поясняващо твърдение 3: Системни състояния с известни метаболитни ефекти върху имунната функция трябва да се считат за съпътстващи заболявания, но не имунокомпрометиращи състояния. Тези състояния включват диабет и хронична чернодробна дисфункция. Хората в напреднала възраст, въпреки че са изложени на повишен риск от пневмония, не биха се считали за ICH съгласно предложената дефиниция, тъй като повишената чувствителност към пневмония не е синоним на имунен компромис.

Поясняващо твърдение 4: Механични и структурни белодробни заболявания, които повишават риска от пневмония, не са включени в това определение на ICHP. Те включват състояния, водещи до повтаряща се аспирация, голяма обструкция на дихателните пътища, несистемни причини за бронхиектазии, хронична обструктивна белодробна болест или други хронични белодробни заболявания. Въпреки че тези състояния добавят допълнителен риск от пневмония, те не са системни имунни дефекти.

Поясняващо твърдение 5: Нарушението на имунната защита на гостоприемника увеличава риска на индивида от по-чести или тежки заболявания, причинени от общи патогени в общността. Това твърдение признава, че CAP в ICH с типични организми, като S. pneumoniae, може да се прояви с по-чести, тежки, продължителни или повтарящи се прояви в сравнение с имунокомпетентните лица.

Поясняващо твърдение 6: Разстройството на имунната защита на гостоприемника увеличава риска от пневмония поради необичайни или опортюнистични патогени. ICH са податливи на по-широк спектър от белодробни инфекции, отколкото общата популация.

Поясняваща декларация 7: ICH с пневмония изисква обмисляне на допълнителни диагностични и/или алтернативни терапевтични стратегии извън тези, препоръчани в насоките за пневмония, насочени към общата популация пациенти. Опортюнистични и мултиорганизмни инфекции могат да възникнат при нарушение на имунната защита на гостоприемника; следователно преследването на идентифицирането на специфична етиология е важно, като същевременно се обмисля емпирично покритие за пациенти, които са ICH на базата на основното имунно увреждане.

Таблица 1. Видове дефекти на системната защита на гостоприемника и предложена оценка

Определяне на диагностичните критерии на ICHP

Дефиницията на ICHP се основава на клинична диагноза на пневмония и фактори на гостоприемника, а не на инфекциозна етиология. Идентифицирането на патогена обаче е централно за правилното управление на ICHP. Точно както ние признаваме, че дефиницията на ICHP е ограничена от липсата на универсално докладвани маркери за имунна дисфункция на гостоприемника, диагностичните критерии за ICHP са усложнени от ограниченията в диагностичните инструменти. Втората част на семинара се фокусира върху диагностичните критерии за ICHP. Обсъждането на последните насоки, клиничната диагноза и наличните в момента диагностични технологии за идентифициране на патогени е последвано от предложен диагностичен алгоритъм и поясняващи твърдения.

Съвременни диагностични подходи

Клинична диагноза на пневмония: Уроци, извлечени от болнична пневмония (HAP)/свързана с вентилатор пневмония (VAP) иНасоки на ОСП

Групата, която написа насоките за 2016 HAP/VAP (63, 64) и 2019 CAP (8), преди това се сблъска с предизвикателства, които информираха настоящия ни подход за формулиране на препоръки за диагностика на ICHP. И трите клинични единици споделят прилики: обширен предмет, хетерогенна популация от пациенти и относителен недостиг на висококачествени доказателства. Участниците в насоките за HAP/VAP и CAP смятат, че предишната клинична дефиниция на пневмония, която изисква съвместими клинични признаци и симптоми с радиографски доказателства за нов или влошаващ се белодробен инфилтрат, въпреки че очевидно не е 100% чувствителна или специфична, е клинично полезна при до леглото и общоприето. С други думи, всички диагностични критерии или дефиниции, които разчитат на резултати от тестове, които не са налични по време на първоначалното вземане на клинично решение, ще имат ограничена употреба за клинични грижи. Ето защо ние използвахме тази рамка като основа за дефиниране на клиничната диагноза на пневмония при пациенти с ICH, както е описано по-долу, като признаваме, че тази популация може да няма типични клинични признаци като треска или левкоцитоза.

Таблица 2. Налични диагностични тестове от проби от бронхоалвеоларен лаваж за оценка на имунокомпрометирана пневмония на гостоприемника

Културно-зависима идентификация на патогени в ICHP

Методите, базирани на микробен растеж, са специфични за откриването на повечето клинично срещани патогени, въпреки че чувствителността варира в зависимост от клиничния сценарий. Идентифицирането на бактериален патоген с модел на антимикробна чувствителност може да бъде установено, когато има микробен растеж. Въпреки това остават няколко значителни проблема с подходите, основани на културата. Докладването е бавно, което налага честото използване на емпирични антимикробни средства в ICHP. Инфекциите с мухъл представляват особено предизвикателство при пациенти с ICH, когато е необходимо диагностично потвърждение за оптимизиране на терапията и избягване на токсичността на емпиричните противогъбични средства. За съжаление темповете на растеж на плесените са бавни и способността ни да възстановяваме плесени, като Aspergillus spp., Scedosporium spp. и различни мукормицети, е по-малко от 10% (65–67). Търсенето на проби от бронхоалвеоларен лаваж (BAL) нараства, отчасти поради въвеждането на нови диагностични анализи (Таблица 2), което налага допълнителна тежест, риск за пациента и допълнително време за събиране на данни.

Независима от културата идентификация на патогени в ICHP

През последното десетилетие се наблюдава бързо нарастване на независимата от културата диагностика за респираторни патогени. Те включват повсеместно тестване с обратна транскрипция – количествена полимеразна верижна реакция (qPCR) за SARS-CoV-2, широки мултиплексни панели за проби от горни и долни дихателни пътища и ДНК без плазмени клетки за проби от долни дихателни пътища. Въпреки че технически не са молекулярни тестове, ензимните имуноанализни антигенни тестове за Legionella pneumophilia и ендемични гъби са независими от културата анализи, които могат да се извършват върху проби от урина или BAL. Тези тестове предлагат по-бързо време за изпълнение и по-голяма чувствителност от респираторните култури. Тяхната употреба демонстрира широк спектър от патогени, които причиняват ICHP, включително Pneumocystis, както и липсата на сезонност на респираторния вирус (68) и дълготрайно отделяне на вирусни нуклеинови киселини, често наблюдавани при ICH (69). Преди пандемията от COVID-19, новите мултиплексни панели на долните дихателни пътища предлагаха широкообхватно тестване на над 24 цели с по-малко от 90-минутен обрат заедно с количествено определяне на откритите патогени (70); COVID-19 допълнително ускори наличността на високопроизводителна молекулярна диагностика. Не е изненадващо, че тези панели често откриват повече патогени, отколкото типичните базирани на култури подходи (71). Тези инструменти обаче нямат покритие за гъбички, цитомегаловирус и няколко важни бактериални патогени в ICH, като Nocardia, Actinomyces и Stenotrophomonas (72).

Метагеномика и бъдещи подходи към ICHP

Съществуващата клинична дефиниция на пневмония е синдромна и липсва специфичност. Обещаваща диагностична стратегия за идентифициране на патогени в ICHP е включването на метагеномни и метатранскриптомични техники, при които ДНК или РНК от респираторни проби се екстрахират, секвенират (със или без PCR амплификация), класифицират и интерпретират. Този подход има предимството, че е таксономично агностичен: способен е да идентифицира патогени независимо от тяхната филогенеза (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни). Бързото откриване на резистентни гени може да информира за избора на антимикробен агент по-бързо от тестването за резистентност, базирано на култура. Последните постижения в секвенирането на нанопорите направиха възможно секвенирането в реално време при поискване, а ранните проучвания за доказване на принципа демонстрираха неговия потенциал за идентифициране на респираторни патогени в рамките на часове след вземане на проби (73, 74). Освен това, метатранскриптомиката в реално време може да предостави на клиницистите богата, високомерна характеристика на отговора на гостоприемника и неговите увреждания. Клиничното прилагане обаче може да бъде предизвикателство поради характеристиките на откриване, изискванията за биоинформатика и проблемите с възстановяването на разходите (75). Нещо повече, повишената чувствителност на техниките, базирани на секвениране, е замъглила разликите между патогени, колонизатори, комензали и замърсители, тъй като откриването на типични патогени в респираторни проби не означава непременно остра инфекция. Базираните на култура подходи за микробна идентификация често са твърде бавни и нечувствителни, за да осигурят навременна целева антимикробна терапия, което налага използването на емпирични схеми на лечение. Базираните на PCR методи са по-бързи, но те изискват предварително дефинирана цел за идентифициране; дори един широк мултиплексен панел не може да обхване широката гама от патогени в ICHP. Метагеномиката може да представлява следващата граница за разбиране на взаимодействията патоген-гостоприемник, но клиничното приложение изисква допълнителни изследвания. Имайки предвид тези ограничения, панелът разработи клинично практичен диагностичен алгоритъм за ICHP, който отчита разнообразието от клинични прояви и широк диференциал на патогените поради основните механизми на нарушен отговор на гостоприемника и наличните в момента диагностични модалности.

Таблица 3. Опортюнистични патогени в белия дроб, които трябва да накарат да се вземе предвид имунен дефект на гостоприемника (ако вече не е известно, че е имунокомпрометиран гостоприемник)

Таблица 3. (Продължение)

Изявление за консенсус

Диагнозата ICHP изисква клинично подозрение за белодробна инфекция, със или без съвместими клинични признаци и симптоми, и с рентгенографски данни за нов или влошаващ се белодробен инфилтрат. Поради многобройните потенциални дефекти на гостоприемника и патогени, които могат да се представят като ICHP, панелът реши, че официалните диагностични критерии за ICHP ще бъдат най-добре представени като алгоритъм. Както е представено на Фигура 1, при гостоприемник с известен имунен дефект диагнозата на ICHP се определя допълнително от съвместима клинична картина, възможна идентификация на патогена и изключване на конкурентни причини за клиничните, микробиологичните и радиографските прояви. Фигура 2 представя алтернативен диагностичен алгоритъм за ICHP, насочен към пациенти без известни преди това имунни дефекти, които представят доказателства за пневмония, причинена от необичаен или опортюнистичен патоген, което повишава възможността за ICHP.

Поясняващо твърдение 1: Клиничните прояви на пневмония често са нетипични при ICHs; следователно не са необходими признаци и симптоми на пневмония. Въпреки това, трябва да има рентгенографски доказателства за инфекция на долните дихателни пътища за диагноза ICHP. Класически признаци и симптоми, съвместими с белодробна инфекция, включват новопоявила се кашлица, треска, левкоцитоза, хипоксемия, задух, плевритна болка в гърдите и бронхиални звуци при дишане. Тези признаци и симптоми не винаги присъстват при ICH, дори когато са налице рентгенографски непрозрачности, предполагащи пневмония. Например, инвазивната белодробна аспергилоза при реципиент на HCT на кортикостероиди за реакция присадка срещу гостоприемник може да се прояви безсимптомно, като белодробно заболяване се открие случайно при компютърна томография на гръдния кош. Обратно, може да има голямо клинично подозрение за пневмония при ICH индивид със съвместими симптоми, но липса на открития при рутинни рентгенови снимки на гръдния кош. Това трябва да наложи допълнителна оценка с компютърна томография на гръдния кош. Като се имат предвид множество небелодробни причини за инфекция и възпаление в ICH, констатациите, съответстващи на инфекция при образна диагностика, трябва да са налице за диагностика на ICHP.

Поясняващо твърдение 2: Въпреки че за диагностика на инфекциозна пневмония са необходими рентгенографски аномалии, не всички рентгенографски находки представляват инфекция. ICH популациите също са изложени на риск от различни неинфекциозни белодробни състояния, които трябва да се разграничават от инфекциозната пневмония. Например, диференциалната диагноза на белодробни възли при пациент с ревматоиден артрит на етанерцепт включва ревматоидни възли и злокачествено заболяване, както и туберкулоза и ендемично гъбично заболяване.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Поясняващо твърдение 3: Диагнозата на ICHP не изисква откриване на микроорганизъм причинител, особено ако не е налице съвместима алтернативна неинфекциозна диагноза. Навременното идентифициране на етиологията при ICHP не винаги е осъществимо, но не трябва да забавя емпиричната терапия, ако незабавното лечение е продиктувано от клиничната ситуация. Въпреки че имаше широк консенсус, че диагностицирането на ICHP не изисква откриване на причинен микроорганизъм, трябва да се положат съгласувани усилия за идентифициране на специфичен патоген чрез налични зависещи от културата и независими методи, като се има предвид широката разлика в ICHP и последиците за лечението. Това често включва бронхоскопия с BAL и/или трансбронхиални биопсии за оценка за типични и опортюнистични патогени, както и алтернативни неинфекциозни диагнози (Таблица 2). Поясняващо твърдение 4: Идентифицирането на опортюнистичен организъм в белите дробове трябва да подтикне към оценка за основен имунен дефект на гостоприемника (Фигура 2 и Таблица 3). Откриването на необичаен патоген в привидно нормален гостоприемник може да е показателно за основен имунен дефект. Примерите включват случай на инвазивна аспергилоза без видими рискови фактори, което може да подтикне изследване на PID поради вродени грешки на имунитета. Пневмоцистната пневмония при индивид без ятрогенна имуносупресия трябва незабавно да се изследва за HIV инфекция или PID. Ако се открие имунен дефект в условията на такава пневмония, тогава се диагностицира ICHP.

Фигура 1. Диагностични критерии и алгоритъм за пневмония при приемник с известен имунен дефект. Клиничните признаци и симптоми включват висока температура, кашлица, отделяне на храчки, както и хипоксемия, което трябва да наложи оценка с образна диагностика на гръдния кош. При имунокомпрометиран гостоприемник, белодробните инфилтрати може да не се видят при рентгенография на гръдния кош и може да изискват компютърна томография за откриване. Трябва да се отбележи, че имунокомпрометираните гостоприемници могат да имат едновременно и множество инфекциозни и неинфекциозни етиологии на белодробни инфилтрати (напр. вирусна пневмония, инвазивна аспергилоза и застойна сърдечна недостатъчност). ICH=имунокомпрометирани гостоприемници.

Фигура 2. Диагностични критерии и алгоритъм за пневмония при гостоприемник без известен имунен дефект. При този сценарий се открива опортюнистичен патоген при пациент с радиографски инфилтрати. Подлежащият имунокомпромис може също да се подозира с необичайна рентгенографска картина, която предполага опортюнистична инфекция (напр. кистозни лезии като проява на Pneumocystis пневмония). ICH=имунокомпрометирани гостоприемници.

Изводи

Използването на предложената дефиниция на ICHP и диагностичните алгоритми е двустранно: първо, за осигуряване на концептуална рамка за клиницистите за разпознаване и диагностициране на пневмония в ICH; второ, да осигури последователни критерии за включване на ICH в клинични проучвания и интервенционални изпитвания. С консенсус ние закотвяме дефиницията на ICHP върху наличието на нарушение на имунната защита на гостоприемника, което предшества инфекциозна пневмония. Дефинициите на ICH и ICHP ще се развиват с по-нататъшно разбиране на имунитета. Ние подчертахме необходимостта от идентифициране на допълнителни количествено измерими биомаркери и съставни индекси на имунно увреждане, които по-точно отразяват състоянието на имунен компромис на индивида. Имунофенотипизирането на ICH популациите и корелацията с представянето на заболяването и тежестта на патогените биха позволили ICHP стратификация на риска, която може да бъде преведена в клиниката. Разработването на по-чувствителни техники за откриване на патогени, като метагеномика, заедно с клиничното имунофенотипизиране, ще подобри диагностичните и терапевтичните подходи и ще подпомогне усъвършенстването на нашето разбиране за ICHP. ICH са уязвимо и недостатъчно обслужвано население, чиято грижа ще се възползва от по-ясни дефиниции и допълнителни разследвания.

Препратки

1 Harpaz R, Dahl RM, Dooling KL. Разпространение на имуносупресията сред възрастните в САЩ, 2013 г. JAMA 2016; 316: 2547–2548.

2 Pilch NA, Bowman LJ, Taber DJ. Тенденции в имуносупресията при трансплантация на твърди органи: бъдещето на индивидуализацията, мониторинга и управлението. Фармакотерапия 2021; 41: 119–131.

3 UNAIDS. Глобален статистически лист за ХИВ и СПИН. 2022 г. [достъп на 29 септември 2022 г.]. Достъпно от: https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet.

4 Yoke LH, Lee JM, Krantz EM, Morris J, Marquis S, Bhattacharyya P, et al. Клинични и вирусологични характеристики и резултати от коронавирусна болест 2019 в онкологичен център. Отворете форума Infect Dis 2021;8:ofab193.

5 Ward D, Gørtz S, Thomson Ernst M, Andersen NN, Kjær SK, Hallas J, et al. Ефектът на имуносупресорите върху прогнозата на SARS CoV-2 инфекция. Eur Respir J 2022; 59: 2100769.

6 Соуса Д, Хусто И, Домингес А, Манзур А, Изкиердо С, Руис Л и др. Пневмония, придобита в обществото при имунокомпрометирани възрастни пациенти: честота, причинители и изход. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 187–192.

7 Di Pasquale MF, Sotgiu G, Gramegna A, Radovanovic D, Terraneo S, Reyes LF и др.; Изследователи на GLIMP. Разпространение и етиология на придобитата в обществото пневмония при имунокомпрометирани пациенти. Clin Infect Dis 2019; 68: 1482–1493.

8 Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Диагностика и лечение на възрастни с пневмония, придобита в обществото. Официално ръководство за клинична практика на Американското торакално дружество и Американското дружество по инфекциозни болести. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200: e45–e67.

9 Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Лечение на придобита в обществото пневмония при имунокомпрометирани възрастни: консенсусно изявление относно първоначалните стратегии. Сандък 2020; 158: 1896–1911.

10 Hughes K, Middleton DB, Nowalk MP, Balasubramani GK, Martin ET, Gaglani M, et al.; Изследователи на проучването HAIVEN. Ефективност на противогрипната ваксина за предотвратяване на лабораторно потвърдени хоспитализации за грип при имунокомпрометирани възрастни. Clin Infect Dis 2021; 73:e4353–e4360.

11 Azoulay E, Russell L, Van de Louw A, Metaxa V, Bauer P, Povoa P, et al.; Nine-i Investigators. Диагностика на тежки респираторни инфекции при имунокомпрометирани пациенти. Интензивно лечение Med 2020; 46: 298–314.

12 Schmedt N, Heuer OD, H€ ackl D, Sato R, Theilacker C. Тежест от пневмония, придобита в обществото, предразполагащи фактори и разходи, свързани със здравеопазването при пациенти с рак. BMC Health Serv Res 2019; 19:30.

13 Garcia JB, Lei X, Wierda W, Cortes JE, Dickey BF, Evans SE и др. Пневмония по време на индукционна химиотерапия на ремисия при пациенти с остра левкемия. Ann Am Thorac Soc 2013; 10: 432–440.

14 Национална цялостна мрежа за борба с рака. Насоки на Националната всеобхватна мрежа за борба с рака v2.0.2020 г. 2020 г. [достъп на 29 септември 2022 г.]. Достъпно от: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines detail?category=3&id=1457.

15 Williams KM, Ahn KW, Chen M, Aljurf MD, Agwu AL, Chen AR и др. Честотата, смъртността и времето на пневмония на Pneumocystis jiroveci след трансплантация на хемопоетични клетки: CIBMTR анализ. Трансплантация на костен мозък 2016; 51: 573–580.

16 Шах Д.П., Гантоджи С.С., Ариза-Хередиа Е.Й., Шах Ю.Н., Ел Таум К.К., Шах П.К. и др. Индекс за оценяване на имунодефицит за прогнозиране на лоши резултати при реципиенти на трансплантация на хемопоетични клетки с RSV инфекции. Кръв 2014; 123: 3263–3268.

17 Chemaly RF, Hanmod SS, Rathod DB, Ghantoji SS, Jiang Y, Doshi A и др. Характеристиките и резултатите от параинфлуенца вирусни инфекции при 200 пациенти с левкемия или реципиенти на трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Кръв 2012; 119: 2738–2745. [Викторина, стр. 2969.]

18 Martino R, Porras RP, Rabella N, Williams JV, Ramila E, Margall N, et al. Проспективно проучване на честотата, клиничните характеристики и изхода от симптоматични инфекции на горните и долните дихателни пътища от респираторни вируси при възрастни реципиенти на трансплантации на хематопоетични стволови клетки за хематологични злокачествени заболявания. Biol трансплантация на кръвен мозък 2005; 11: 781–796.

19 Seo S, Gooley TA, Kuypers JM, Stednick Z, Jerome KR, Englund JA, et al. Човешки метапневмовирусни инфекции след трансплантация на хемопоетични клетки: фактори, свързани с прогресията на заболяването. Clin Infect Dis 2016; 63: 178–185.

20 Kampouri E, Walti CS, Gauthier J, Hill JA. Управление на хипогамаглобулинемия при пациенти, лекувани с CAR-T-клетъчна терапия: ключови точки за клиницистите. Експерт Rev Hematol 2022; 15: 305–320.

21 Ito Y, Honda A, Kurokawa M. COVID{1}} mRNA ваксина при пациенти с лимфоидно злокачествено заболяване или терапия с анти-CD20 антитела: систематичен преглед и мета-анализ. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022; 22: e691–e707.

22 Wong JL, Evans SE. Бактериална пневмония при пациенти с рак: нови рискови фактори и управление. Clin Chest Med 2017; 38: 263–277.

23 Afessa B, Green W, Chiao J, Frederick W. Белодробни усложнения на HIV инфекцията: констатации от аутопсията. Гръден кош 1998; 113: 1225–1229.

24 Grubb JR, Moorman AC, Baker RK, Masur H. Променящият се спектър на белодробно заболяване при пациенти с HIV инфекция на антиретровирусна терапия. СПИН 2006; 20: 1095–1107.

25 Cribbs SK, Crothers K, Morris A. Патогенеза на белодробно заболяване, свързано с HIV: имунитет, инфекция и възпаление. Physiol Rev 2020; 100: 603–632.

26 Staitieh BS, Egea EE, Guidot DM. Белодробна вродена имунна дисфункция при човешкия имунодефицитен вирус. Am J Respir Cell Mol Biol 2017; 56: 563–567.

27 Zifodya JS, Crothers K. Лечение на бактериална пневмония при хора, живеещи с ХИВ. Expert Rev Respir Med 2019; 13: 771–786.

28 Garg S, Kim L, Whitaker M, O'Halloran A, Cummings C, Holstein R, et al. Степен на хоспитализация и характеристики на пациенти, хоспитализирани с лабораторно потвърдена коронавирусна болест 2019-COVID-19, 14 щата, март 1-30, 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:458–464.

29 Garcia Garrido HM, Mak AMR, Wit FWNM, Wong GWM, Knol MJ, Vollaard A, et al. Честота и рискови фактори за инвазивно пневмококово заболяване и придобита в обществото пневмония при инфектирани с човешки имунодефицитен вирус индивиди в среда с високи доходи. Clin Infect Dis 2020; 71: 41–50.

30 Auld SC, Staitieh BS. ХИВ и „зададената точка“ на туберкулозата: как ХИВ уврежда реакциите на алвеоларните макрофаги към туберкулозата и поставя началото на прогресивно заболяване. Ретровирусология 2020; 17:32.

31 Charles TP, Shellito JE. Инфекция с човешки имунодефицитен вирус и защита на гостоприемника в белите дробове. Semin Respir Crit Care Med 2016; 37: 147–156. 32 Cain DW, Cidlowski JA. Имунна регулация чрез глюкокортикоиди. Nat Rev Immunol 2017; 17: 233–247.

33 Ledoux MP, Guffroy B, Nivoix Y, Simand C, Herbrecht R. Инвазивна белодробна аспергилоза. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 80–98.

34 Delliere S, Dudoignon E, Fodil S, Voicu S, Collet M, Oillic PA, et al. Рискови фактори, свързани с белодробна аспергилоза, свързана с COVID-19-при пациенти в интензивно отделение: френска мултицентрична ретроспективна кохорта. Clin Microbiol Infect 2020; 27:790.e1–790.e5.

35 Almirall J, Serra-Prat M, Bolıbar I, Balasso V. Рискови фактори за пневмония, придобита в обществото при възрастни: систематичен преглед на обсервационни проучвания. Дишане 2017; 94: 299-311.

36 Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Риск от инфекция и безопасност на употребата на кортикостероиди. Rheum Dis Clin North Am 2016; 42: 157–76, ix–x.

37 Keane J, Bresnihan B. Реактивиране на туберкулоза по време на имуносупресивна терапия при ревматични заболявания: диагностични и терапевтични стратегии. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 443–449.

38 Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Manners S, Skamene E, Long R, et al. Антитуморни агенти на некротизиращия фактор и риск от туберкулоза: механизми на действие и клинично управление. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148–155.

39 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Туберкулозата се свързва с инфликсимаб, алфа-неутрализиращ фактор на тумор некротизиращ фактор. N Engl J Med 2001; 345:1098-1104.

40 Baddley JW, Cantini F, Goletti D, Gomez-Reino JJ, Mylonakis E, San-Juan R, et al. Консенсусен документ на ESCMID проучвателна група за инфекции при компрометирани гостоприемници (ESGICH) относно безопасността на таргетните и биологични терапии: перспектива на инфекциозните заболявания (разтворими имунни ефекторни молекули [I]: агенти срещу туморен некрозисфактор-a). Clin Microbiol Infect 2018; 24: S10–S20.

41 Hanly JG, Lethbridge L. Използване на модифициращи заболяването антиревматични лекарства, биологични продукти и кортикостероиди при по-възрастни пациенти с ревматоиден артрит над 20 години. J Rheumatol 2021; 48: 977–984.

42 Minozzi S, Bonovas S, Lytras T, Pecoraro V, Gonzalez-Lorenzo M, Bastiampillai AJ, et al. Риск от инфекции при използване на анти-TNF агенти при ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит: систематичен преглед и мета-анализ. Експертно мнение Drug Saf 2016; 15: 11–34.

43 Cantini F, Nannini C, Niccoli L, Iannone F, Delogu G, Garlaschi G, et al.; SAFEBIO (Италианска мултидисциплинарна работна група за скрининг на туберкулоза преди и по време на биологична терапия). Ръководство за лечение на пациенти с латентна туберкулозна инфекция, изискваща биологична терапия в клиничната практика на ревматологията и дерматологията. Autoimmun Rev 2015; 14: 503–509.

44 Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, Benamu E, Calabrese LH, Dumusc A, et al. Консенсусен документ на ESCMID проучвателна група за инфекции при компрометирани гостоприемници (ESGICH) относно безопасността на целеви и биологични терапии: перспектива на инфекциозните заболявания (разтворими имунни ефекторни молекули [II]: агенти, насочени към интерлевкини, имуноглобулини и фактори на комплемента). Clin Microbiol Infect 2018; 24: S21–S40.

45 Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, Lindsey S, Takeuchi T, Fleischmann R, et al. Инфекции в клинични изпитвания на барицитиниб при пациенти с активен ревматоиден артрит. Ann Rheum Dis 2020; 79: 1290–1297.

46 Winthrop KL, Park SH, Gul A, Cardiel MH, Gomez-Reino JJ, Tanaka Y, et al. Туберкулоза и други опортюнистични инфекции при лекувани с тофацитиниб пациенти с ревматоиден артрит. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1133–1138.

47 Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T и др. Ефективност и безопасност на тоцилизумаб: постмаркетингово наблюдение на 7901 пациенти с ревматоиден артрит в Япония. J Rheumatol 2014; 41: 15–23.

48 Schiff MH, Kremer JM, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Интегрирана безопасност в клиничните изпитвания на тоцилизумаб. Arthritis Res Ther 2011; 13: R141.

49 Evangelatos G, Koulouri V, Iliopoulos A, Fragoulis GE. Туберкулоза и таргетни синтетични или биологични DMARD, извън инхибиторите на фактора на туморната некроза. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020;12:1759720X20930116.

50 Nogueira M, Warren RB, Torres T. Риск от реактивиране на туберкулоза с инхибитори на интерлевкин (IL)-17 и IL-23 по време на псориазис за промяна на парадигмата. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35: 824–834.

51 Harigai M, Koike R, Miyasaka N; Пневмоцистна пневмония при терапия с противотуморен некротичен фактор (PAT) Проучвателна група. Пневмоцистна пневмония, свързана с инфликсимаб в Япония. N Engl J Med 2007; 357: 1874–1876.

52 Робъртс MB, Фишман JA. Имуносупресивни средства и инфекциозен риск при трансплантация: управление на „чистото състояние на имуносупресия“. Clin Infect Dis 2021; 73: e1302–e1317.

53 Dulek DE, Mueller NJ; Практическа общност за инфекциозни болести AST. Пневмония при трансплантация на твърди органи: насоки от Практическата общност на Американското дружество по трансплантационни инфекциозни болести. Clin Transplant 2019; 33: e13545.

54 Fisher CE, Preiksaitis CM, Lease ED, Edelman J, Kirby KA, Leisenring WM, et al. Симптоматична респираторна вирусна инфекция и хронична дисфункция на белодробен алографт. Clin Infect Dis 2016; 62: 313–319.

55 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Човешки вродени грешки на имунитета: актуализация за 2022 г. на класификацията от експертния комитет на Международния съюз на имунологичните дружества. J Clin Immunol 2022; 42: 1473–1507.

56 Li J, Vinh DC, Casanova JL, Puel A. Вродени грешки на имунитета, лежащи в основата на гъбични заболявания при иначе здрави индивиди. Curr Opin Microbiol 2017; 40: 46–57.

57 Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Franco JL, Holland SM, et al. Постоянно нарастващият набор от нови вродени грешки на имунитета: междинна актуализация от комитета на IUIS. J Clin Immunol 2021; 41: 666–679.

58 Cheng A, Holland SM. Антицитокинови автоантитела: автоимунитет нарушава антимикробния имунитет. J Allergy Clin Immunol 2022; 149:24-28.

59 Puel A, Bastard P, Bustamante J, Casanova JL. Човешки автоантитела в основата на инфекциозни заболявания. J Exp Med 2022; 219: e20211387.

60 van Kessel DA, Hoffman TW, Kwakkel-van Erp JM, Oudijk ED, Zanen P, Rijkers GT и др. Дългосрочно проследяване на хуморалния имунен статус при възрастни реципиенти на белодробна трансплантация. Трансплантация 2017; 101: 2477–2483.

61 Ling X, Xiong J, Liang W, Schroder PM, Wu L, Ju W и др. Може ли анализът на функцията на имунните клетки да идентифицира пациенти с риск от инфекция или отхвърляне? Мета-анализ. Трансплантация 2012; 93: 737–743.

62 Фишман JA. Инфекция при реципиенти на трансплантиран орган. N Engl J Med 2007; 357: 2601–2614.

63 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Управление на възрастни с придобита в болница и свързана с вентилация пневмония: Насоки за клинична практика от 2016 г. от Американското дружество по инфекциозни болести и Американското торакално дружество. Clin Infect Dis 2016; 63: e61–e111.

64 Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA, Palmer LB, et al. Резюме: лечение на възрастни с придобита в болница и свързана с вентилация пневмония: насоки за клинична практика от 2016 г. от Американското дружество по инфекциозни болести и Американското торакално дружество. Clin Infect Dis 2016; 63: 575–582.

65 Tarrand JJ, Lichterfeld M, Warraich I, Luna M, Han XY, May GS, et al. Диагностика на инвазивни септатни плесенни инфекции. Корелация между микробиологична култура и хистологично или цитологично изследване. Am J Clin Pathol 2003; 119: 854–858.

66 Tarrand JJ, Han XY, Kontoyiannis DP, May GS. Aspergillus hyphae в заразена тъкан: доказателство за физиологична адаптация и ефект върху възстановяването на културата. J Clin Microbiol 2005; 43: 382–386.

67 Kontoyiannis DP, Chamilos G, Hassan SA, Lewis RE, Albert ND, Tarrand JJ. Повишено възстановяване на културата на зигомицети при физиологични температурни условия. Am J Clin Pathol 2007; 127: 208–212.

68 Milano F, Campbell AP, Guthrie KA, Kuypers J, Englund JA, Corey L, et al. Откриване на човешки риновирус и коронавирус сред реципиенти на трансплантация на алогенни хематопоетични стволови клетки. Кръв 2010; 115: 2088–2094.

69 de Lima CR, Mirandolli TB, Carneiro LC, Tusset C, Romer CM, Andreolla HF, et al. Продължително отделяне на респираторен вирус при пациенти с трансплантация. Transpl Infect Dis 2014; 16: 165–169.

70 Buchan BW, Armand-Lefevre L, Anderson N. Молекулярна диагностика на пневмония (включително мултиплексни панели). Clin Chem 2021; 68: 59–68.

71 Buchan BW, Windham S, Balada-Llasat JM, Leber A, Harrington A, Relich R, et al. Практическо сравнение на панела за пневмония BioFire FilmArray с рутинни диагностични методи и потенциално въздействие върху антимикробното управление при възрастни хоспитализирани пациенти с инфекции на долните дихателни пътища. J Clin Microbiol 2020; 58: e 00135-20.

72 Murphy CN, Fowler R, Balada-Llasat JM, Carroll A, Stone H, Akerele O, et al. Многоцентрова оценка на BioFire FilmArray пневмония/пневмония плюс панел за откриване и количествено определяне на агенти на инфекция на долните дихателни пътища. J Clin Microbiol 2020; 58: e00128-20.

73 Pendleton KM, Erb-Downward JR, Bao Y, Branton WR, Falkowski NR, Newton DW, et al. Бърза идентификация на патогена при бактериална пневмония с помощта на метагеномика в реално време. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196: 1610–1612.

74 Charalampus T, Kay GL, Richardson H, Aydin A, Baldan R, Jeanes C, et al. Метагеномиката на нанопорите позволява бърза клинична диагностика на бактериални инфекции на долните дихателни пътища. Nat Biotechnol 2019; 37: 783–792.

75 Greninger AL. Предизвикателството на диагностичната метагеномика. Expert Rev Mol Diagn 2018;18:605–615.

76 Zhang H, He F, Li P, Hardwidge PR, Li N, Peng Y. Ролята на вродения имунитет при белодробни инфекции. BioMed Res Int 2021; 2021: 6646071.

77 Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G, Paolini D, Varone O, Bartoloni A, et al. Препоръчителни ваксинации за възрастни пациенти с аспления и хипосплена. Hum Vaccin Immunother 2017; 13: 359–368.

78 Nonas S. Белодробни прояви на първични имунодефицитни нарушения. Immunol Allergy Clin North Am 2015; 35: 753–766.

79 Cinetto F, Scarpa R, Rattazzi M, Agostini C. Широкият спектър от белодробни заболявания при първични дефицити на антитела. Eur Respir Rev 2018; 27: 180019.

80 Skattum L, van Deuren M, van der Poll T, Truedsson L. Състояния на дефицит на комплемента и свързани инфекции. Mol Immunol 2011; 48: 1643–1655.

81 Lombardi A, Villa S, Castelli V, Bandera A, Gori A. Т-клетъчно изчерпване при Mycobacterium tuberculosis и нетуберкулозна микобактериална инфекция: патофизиология и терапевтични перспективи. Микроорганизми 2021; 9: 2460.

82 Lewinsohn DM, Lewinsohn DA. Нови концепции в защитата на гостоприемника от туберкулоза. Clin Chest Med 2019; 40: 703–719.

83 Wu UI, Холандия SM. Чувствителност на гостоприемника към нетуберкулозни микобактериални инфекции. Lancet Infect Dis 2015; 15: 968–980.

84 Линч JP III, Reid G, Clark NM. Nocardia spp.: рядка причина за пневмония в световен мащаб. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 538–554.

85 Schlossberg D, Bonoan J. Legionella и имуносупресия. Semin Respir Infect 1998; 13: 128–131.

86 Jellinge ME, Hansen F, Coia JE, Song Z. Херпес симплекс вирус тип 1 пневмония – преглед. J Intensive Care Med 2021; 36: 1398–1402.

87 Fonseca Brito L, Brune W, Stahl FR. Цитомегаловирусен (CMV) пневмонит: клетъчен тропизъм, възпаление и имунитет. Int J Mol Sci 2019; 20: 3865.

88 Hill JA, Vande Vusse LK, Xie H, Chung EL, Yeung CCS, Seo S, et al. Човешки херпесвирус 6b и заболяване на долните дихателни пътища след трансплантация на хемопоетични клетки. J Clin Oncol 2019; 37: 2670–2681.

89 Seo S, Renaud C, Kuypers JM, Chiu CY, Huang ML, Samayoa E, et al. Синдром на идиопатична пневмония след трансплантация на хематопоетични клетки: доказателства за окултна инфекциозна етиология. Кръв 2015; 125:3789-3797.

90 Leung J, Broder KR, Marin M. Тежка варицела при лица, ваксинирани с ваксина срещу варицела (пробивна варицела): систематичен преглед на литературата. Expert Rev Vaccines 2017; 16: 391–400.

91 Pi~nana JL, Perez A, Montoro J, Hernani R, Lorenzo I, Gimenez E, et al. Ефектът от времето върху смъртността от респираторни вирусни инфекции, придобити в общността, през първата година след алогенна трансплантация на хематопоетични стволови клетки: проспективно епидемиологично проучване. Трансплантация на костен мозък 2020; 55: 431–440.

92 Pochon C, Voigt S. Респираторни вирусни инфекции при реципиенти на трансплантирани хемопоетични клетки. Front Microbiol 2019; 9: 3294.

93 Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Лечение на респираторни вирусни инфекции при реципиенти на трансплантирани хемопоетични клетки и пациенти с хематологични злокачествени заболявания. Clin Infect Dis 2014; 59: S344–S351.

94 Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al.; Клиницисти COVID-STORM; COVID клиницисти; Представете си COVID Group; Френска кохортна група за изследване на COVID; Кохорта за контакт с CoV; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID човешки генетични усилия; NIAID-USUHS/ TAGC COVID група за имунитет. Вродени грешки на имунитет тип I IFN при пациенти с животозастрашаващ COVID-19. Наука 2020; 370: eabd4570.

95 Munting A, Manuel O. Вирусни инфекции при белодробна трансплантация. J Thorac Dis 2021; 13: 6673–6694.

96 Boyarsky BJ, Werbel WA, Avery RK, Tobian AAR, Massie AB, Segev DL, et al. Отговор на антитела към 2-доза SARS-CoV-2 иРНК серия ваксини при реципиенти на трансплантиран орган. JAMA 2021; 325: 2204–2206.

97 Smith JA, Kauffman CA. Белодробни гъбични инфекции. Респирология 2012; 17:913-926.

98 Pergam SA. Гъбична пневмония при пациенти с хематологични злокачествени заболявания и трансплантация на хемопоетични клетки. Clin Chest Med 2017; 38: 279–294.

99 Thompson GR III, Young JH. Аспергилни инфекции. N Engl J Med 2021; 385: 1496–1509.

100 Charpentier E, Menard S, Marques C, Berry A, Iriart X. Имунен отговор при Pneumocystis инфекции според състоянието на имунната система на гостоприемника. J Fungi (Базел) 2021; 7: 625.

101 Фишман JA. Pneumocystis jiroveci. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 141-157.

102 Kunst H, Mack D, Kon OM, Banerjee AK, Chiodini P, Grant A. Паразитни инфекции на белия дроб: ръководство за респираторния лекар. Торакс 2011; 66: 528–536.