Имунологичните характеристики управляват прехода на COVID-19 към ендемичност

Хората редовно са били заплашвани от възникващи патогени, които убиват значителна част от всички родени хора. През последните десетилетия се наблюдават множество предизвикателства от остри вирусни инфекции, включително тежък остър респираторен синдром (SARS), респираторен синдром на Близкия изток (MERS), Hendra, Nipah и Ebola. За щастие всички бяха локализирани. Когато ограничаването не е незабавно успешно, както е вероятно за новия бета коронавирус тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), трябва да разберем и планираме прехода към ендемичност и продължаваща циркулация, с възможни промени в тежестта на заболяването поради еволюцията на вируса и изграждането на имунитет и резистентност на гостоприемника.

Вирусната инфекция е голямо медицинско предизвикателство пред света днес, характеризиращо се с широко разпространена заболеваемост и висока степен на предаване. Острата вирусна инфекция, особено пневмонията, се превърна в глобален обществен здравен проблем, който сериозно засяга здравето и безопасността на хората.

Имунитетът е едно от най-важните ни оръжия в борбата с вирусните инфекции. Човешкият имунитет се отнася до устойчивостта на организма към патогени, включително вроден имунитет и придобит имунитет. Вроденият имунитет се отнася до естествената имунна система на човешкото тяло, която може незабавно да порази патогените; придобитият имунитет се отнася до имунния отговор, произведен от тялото след излагане на патогени.

Острата вирусна инфекция може значително да повлияе на имунитета на организма. От една страна, вирусът ще навлезе в тялото по различни канали, ще наруши нормалната имунна защита на човешкото тяло, ще разруши баланса и функцията на имунната система и ще доведе до отслабване на имунитета на организма. От друга страна, възпалителният отговор и имунният отговор след вирусна инфекция са причинили голямо бреме за човешкото тяло, изразходвайки много енергия и хранителни вещества, което води до умора и слабост и допълнителен спад на имунитета.

Следователно подобряването на имунитета е един от ефективните начини за предотвратяване на остра вирусна инфекция. Много изследователи са установили, че здравословното хранене, умерените упражнения, доброто отношение и достатъчно сън могат да повишат имунитета. Освен това хората могат да предотвратят определени вирусни инфекции, като се ваксинират. Смята се, че с непрекъснатия напредък на науката и технологиите ще имаме по-добър напредък в превенцията и лечението на острите вирусни инфекции.

Накратко, човек трябва да поддържа положително отношение към острата вирусна инфекция. Само чрез укрепване на здравното образование и повишаване на личния имунитет можем по-ефективно да предотвратим и контролираме вирусната инфекция и да гарантираме здравето и безопасността на хората. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали, да намалят оксидативния стрес и да подобрят устойчивостта на имунната система.

Click cistanche tubulosa ползи

SARS-CoV-2 е нововъзникващ вирус, който причинява COVID-19. Вирусът има високо основно репродуктивно число (R0) и се предава по време на безсимптомната фаза на инфекцията, като и двете затрудняват контрола (3). Има обаче шест други коронавируса с известни човешки вериги на предаване, които могат да предоставят улики за бъдещи сценарии за настоящата пандемия. Има четири човешки коронавируса (HCoV), които циркулират ендемично по света; те причиняват само леки симптоми и не представляват значителна тежест за общественото здраве (4). Два други щама на HCoV, SARS-CoV-1 и MERS-CoV, се появиха през последните десетилетия и имат по-високи коефициенти на смъртност (CFR) и по-високи коефициенти на смъртност при инфекция (IFR) от COVID-19, но бяха задържани и следователно никога не се разпространява широко (5, 6).

Ние предлагаме модел за изследване на потенциалните промени както в предаването, така и в тежестта на заболяването на възникващи HCoV чрез прехода към ендемичност. Фокусираме се върху SARSCoV-2 и обсъждаме как заключенията биха се различавали за възникващи коронавируси, по-близки до SARS-CoV-1 и MERS-CoV.

Ние предполагаме, че всички HCoV предизвикват имунитет с подобни характеристики и настоящият остър проблем на общественото здраве е следствие от появата на епидемия в имунологично наивна популация, в която по-възрастните възрастови групи без предишна експозиция са най-уязвими към тежко заболяване. Ние използваме нашите оценки на имунологични и епидемиологични параметри за ендемични HCoV, за да разработим количествен модел за ендемично предаване на вирус с характеристики, подобни на SARS-CoV-2, включително възрастовата зависимост на тежестта. Нашият модел изрично разглежда три отделни мерки за имунна ефикасност, които намаляват с различна скорост (фиг. S1).
Въз основа на идеи от литературата за моделиране на ваксини, ние предполагаме, че имунитетът може да защитава по три начина (7). В своята най-здрава форма, стерилизиращият имунитет може да предотврати възпроизвеждането на патоген, като по този начин прави гостоприемника рефрактерен на повторна инфекция. Ние наричаме това свойство имунна ефикасност по отношение на чувствителността (IES). Ако имунитетът не предотврати повторната инфекция, той може все още да смекчи патологията, дължаща се на повторна инфекция (IEP) и/или да намали преносимостта или инфекциозността (IEI). Наистина, експериментални проучвания за повторно излагане на ендемични HCoVs предоставят доказателства, че трите имунни ефикасности не намаляват със същата скорост (8, 9). Експерименталното проучване на Callow et al. (8) показва, че повторната инфекция е възможна в рамките на една година (относително кратък IES); въпреки това, при повторно заразяване, симптомите са леки (висок IEP) и вирусът се изчиства по-бързо (умерен IEI). Подробности за извеждането на модела могат да бъдат намерени в раздел 2 на допълнителните материали (SM).

Ние анализираме повторно подробен набор от данни, който оценява специфичното за възрастта серопреваленция въз основа на имуноглобулин M (IgM; остър отговор) и IgG (дългосрочна памет) срещу всичките четири циркулиращи HCoV при деца и възрастни (10), за да оценим диапазоните на параметрите за предаване и отслабване на имунитета (фиг. 1А). Бързото нарастване на сероразпространеността както на IgM, така и на IgG показва, че първичната инфекция с всичките четири ендемични HCoV щама се случва рано в живота и нашият анализ на тези данни ни дава оценка за средната възраст на първична инфекция (MAPI) между 3,4 и 5,1 години, с почти всички заразени до 15-годишна възраст (вижте SM раздел 1 за подробности).
Липсата на откриваеми IgM титри при всеки индивид на възраст над 15 години предполага, че повторното заразяване на възрастни причинява реакция на припомняне, което показва, че въпреки че специфичният за HCoV имунитет може да отслабне, той не е загубен. Дали имунитетът ще намалее до наивни нива при липса на висока циркулация на патогени остава открит въпрос.

За да бъдат повечето хора заразени толкова рано в живота си – по-млади дори от морбили в ерата преди ваксината – честотата на атаката трябва да надвишава предаването само от първични инфекции. Моделът показва, че висок процент на атака може да възникне от комбинация от висока степен на предаване от първични инфекции (т.е. висок R0), отслабване на стерилизиращия имунитет и значително предаване от повторни инфекции при по-възрастни индивиди. Бързото отслабване на стерилизиращия имунитет също се съобщава при експериментални HCoV инфекции на хора, които показват, че е възможно повторно заразяване 1 година след по-ранна инфекция, макар и с по-леки симптоми (IEP) и по-кратка продължителност (IEI) (8). Фигура 1B показва правдоподобните комбинации от отслабващ имунитет и предаване от повторно заразени индивиди, които са необходими за получаване на MAPI, наблюдаван на Фиг. 1A, въз основа на стационарни нива на инфекция (вижте SM раздел 2.1 за подробности). Таблица 1 показва диапазоните на параметрите, използвани в нашите симулации.

В началото на епидемията възрастовото разпределение на случаите отразява това на популацията (фиг. 2А). Въпреки това, след като демографията на инфекцията достигне стабилно състояние, нашият модел прогнозира, че първичните случаи възникват почти изцяло при бебета и малки деца, които в случай на COVID-19 имат нисък CFR и съпътстващо нисък IFR. Предвижда се, че повторните инфекции при по-възрастните индивиди са чести по време на ендемичната фаза и допринасят за предаването, но в тази популация в стационарно състояние по-възрастните индивиди, които биха били изложени на риск от тежко заболяване от първична инфекция, са придобили имунитет, намаляващ болестта след инфекция в детството. Горният панел на Фиг. 3B илюстрира как общият IFR за SARSCoV-2 пада драстично, като в крайна сметка пада под този на сезонния грип (~0.001), след като се достигне ендемично стабилно състояние.

Времето, необходимо за завършване на промяната в IFR с развитието на ендемичността, зависи както от предаването (R0), така и от загубата на имунитет [намаляване на стерилизиращия имунитет (w) и предаваемостта на повторните инфекции (r)], както е показано на фиг. 2B и фиг. Преходът от епидемична към ендемична динамика е свързан с изместване на възрастовото разпределение на първичните инфекции към по-ниски възрастови групи (фиг. 2А).

Този преход може да отнеме от няколко години до няколко десетилетия, в зависимост от това колко бързо се разпространява патогенът. Скоростта на разпространение, измерена чрез R{{0}}, се определя от комбинация от свойства на вируса и честота на социалните контакти и следователно може да бъде намалена чрез социално дистанциране. Горният панел на Фиг. 2A показва ефекта от намаляването на R0 до 2, докато средният и долният панел показват динамиката за по-високи R0, които са по-сходни с тези на SARS-CoV-2 в липсата на контролни мерки.

Ако предаването е високо, моделът прогнозира голям брой случаи и висока смъртност в по-ранните години след появата (фиг. 2 и фиг. S5). Виждаме, че както може да се очаква, по-дълготрайният стерилизиращ имунитет забавя прехода към ендемичност (фиг. 2B). Тези резултати са стабилни за по-биологично реалистично разпределение за продължителността на стерилизиращия имунитет и възможността генерирането на защитен имунитет да изисква повече от една инфекция (вижте SM раздел 3 и фигури S5 до S9).

Забавянето на епидемията чрез мерки за социално дистанциране, които намаляват R0 до близо до 1, изравнява кривата, като по този начин забавя инфекциите и предотвратява настъпването на повечето смъртни случаи на ранен етап, предоставяйки критично време за разработването на ефективна ваксина (фиг. S10 ). Ако предизвиканият от ваксината IES и IEP имунитет е подобен на този, предизвикан от HCoV инфекции, ваксината може да въведе ендемичен режим по-бързо. Кодът на модела (вижте благодарностите) предоставя гъвкаво скеле за изучаване на алтернативни сценарии за ваксиниране. Трябва да се отбележи, че моделът прогнозира, че след достигане на ендемично състояние масовата ваксинация може вече да не е необходима за спасяване на животи (вижте SM раздел 4 и фиг. S11).

Можем да разширим нашите прогнози към две други потенциално възникващи коронавирусни инфекции, SARS и MERS. Нашият модел прогнозира, че в ендемично състояние IFR на циркулиращ HCoV зависи основно от тежестта на детските инфекции. В случая на SARS-CoV-1, който е по-патогенен от SARS-CoV-2, ние все още очакваме ниско заболяване в ендемичната фаза, тъй като SARS-CoV-1, като SARS-CoV-2, има нисък IFR при млади хора (фиг. 3). Данните обаче показват, че не всички нововъзникващи HCoV следват този оптимистичен модел; общият IFR на ендемичен MERS-подобен вирус няма да намалее по време на прехода към ендемичност, както се вижда на Фиг. 3B, и това е така, защото тежестта на заболяването (и IFR) е висока при деца, възрастовата група, за която се очаква да изпита по-голямата част от първични случаи по време на ендемичната фаза. Следователно в ендемичната фаза ще бъде необходима програма за ваксиниране срещу MERS, за да се избегне прекомерната смъртност (фиг. S11).
Ключовият резултат от нашата моделна рамка, която изрично признава, че функционалният имунитет към повторно заразяване, заболяване и отделяне е различен, е, че за разлика от инфекциите, които са тежки в детска възраст, SARS-CoV-2 може да се присъедини към редиците на леките, причиняващи настинка ендемични HCoV в дългосрочен план.

Критична прогноза е, че тежестта на възникващите HCoVs, след като достигнат ендемичност, зависи само от тежестта на инфекцията при деца (фиг. 3), тъй като всички налични доказателства сочат, че имунитетът към HCoVs има кратък IES и умерен IEI, което води до честа повторна инфекция през цялата зряла възраст (11, 12), но силен IEP, така че детската инфекция предпазва от патология при повторно заразяване в зряла възраст, както се вижда от рядкостта на тежки инфекции или откриваеми IgM титри при възрастни. Фактори на вирулентност, специфични за щама, като споделения клетъчен рецептор, ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE-2), към който SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 и ендемичните щам NL63 всички се свързват (13–16), могат да повлияят на CFR по време на фазата на поява, но имат малко влияние върху тежестта на заболяването в ендемичната фаза. Тъй като четирите ендемични HCoV циркулират в световен мащаб от дълго време и почти всеки е заразен в млада възраст, не можем да установим колко патологии биха възникнали в резултат на първичен или дори вторичен случай на някоя от тях при възрастен или по друг начин уязвим човек .

Ключовите прозрения идват от това как нашият модел изрично включва различни компоненти на имунологична защита по отношение на чувствителност, патология и инфекциозност (IES, IEP и IEI, съответно) и техните различни нива на отслабване. В нашия анализ предположихме, че тези компоненти на имунитета за SARS-CoV-2 са сравними с тези на ендемичните HCoV и това трябва да се определи. Освен това, по време на прехода към ендемичност, трябва да обмислим как имунната ефикасност зависи от първичните и вторичните инфекции през възрастта (17) и как отговорите се различават между ваксинацията и естествената инфекция.

Надлъжният анализ на пациенти с SARS дава възможност за измерване на издръжливостта на имунната памет при липса на повторна експозиция. Единственото дългосрочно проучване, за което знаем, което следва SARS-CoV-1–специфични антитела, предполага, че те намаляват по-бързо от антителата срещу други живи вируси и ваксини като морбили, паротит, рубеола и едра шарка (18) и падат под прага на откриване за 6 години (19). За разлика от отговорите на антителата, Т-клетките на паметта продължават да съществуват за много по-дълги периоди (19, 20) и осигуряват защита в животински моделни системи (21).

Освен това разглеждаме ефектите от вариацията на щама както за естествената инфекция, така и за ваксинацията. При ендемичните щамове може да възникне вариация на щама и изпускане на антитела (22); обаче фактът, че симптомите са леки, предполага, че имунитетът, предизвикан от наблюдавани преди това щамове, е достатъчно силен, за да предотврати тежко заболяване. Наистина, сред HCoV, честите повторни инфекции изглежда повишават имунитета срещу свързани щамове (12). Въпреки това, ефектът от вариацията на щама може да се различава за индуцирания от ваксина имунитет, особено в светлината на по-тесния епитопен репертоар на много понастоящем разрешени ваксини.

Ако е необходимо често повишаване на имунитета чрез продължаваща циркулация на вируса, за да се поддържа защита от патология, тогава може да е най-добре ваксината да имитира естествения имунитет, доколкото предотвратява патологията, без да блокира продължаващата циркулация на вируса. Предварителните резултати предполагат, че базираната на аденовирус ваксина е по-добра за предотвратяване на тежки, отколкото леки или асимптоматични инфекции (23), и ще бъде важно да се съберат подобни данни за другите ваксини. Ако ваксината причини значително намаляване на предаването, може да е важно да се обмислят стратегии, които са насочени към по-възрастни индивиди, за които инфекцията може да причини по-висока заболеваемост и смъртност, като същевременно позволява естественият имунитет и предаването да се поддържат при по-младите индивиди.

По време на прехода към ендемичност първичните SARS-CoV-2 инфекции често ще се появяват при по-възрастни индивиди и ние трябва да определим дали имунитетът, предизвикан от инфекция или ваксинация в зряла възраст, е подобен на този, предизвикан от естествени инфекции в детството. Досега има малко докладвани повторни инфекции със SARSCoV-2 и тежестта на заболяването варира (24); единственото проучване на реинфекция на популационно ниво, за което знаем, оценява ниска степен на реинфекция през първите 6 месеца след първичната инфекция и леко заболяване при реинфекция (25), но по-нататъшният анализ и мониторинг са жизненоважни.

Констатациите, представени тук, предполагат, че използването на симптомите като инструмент за наблюдение за ограничаване на разпространението на SARS-CoV-2 ще стане по-трудно, тъй като по-леките повторни инфекции все повече допринасят за веригите на предаване и нивата на атака на ниво население. В допълнение, инфекцията или ваксинацията може да предпази от заболяване, но не и да осигури типа имунитет, блокиращ предаването, който позволява екраниране (26) или генериране на дългосрочен колективен имунитет (2).

Подробностите за промяната в общия IFR през преходния период ще бъдат повлияни от широк спектър от фактори, като специфични за възрастта нива на контакт с хора (27) и чувствителност към инфекции (28), както и подобрение в протоколите за лечение, болничен капацитет и еволюцията на вируса. Качественият резултат от лекото заболяване в ендемичната фаза е устойчив на тези сложности, но количествените прогнози за преходната фаза ще зависят от внимателното разглеждане на тези реалности и как те взаимодействат с динамиката на инфекцията и компонентите на имунитета (29).

Промените в IFR във времето, предвидени от модела, имат отражение върху стратегията за ваксиниране срещу настоящи и бъдещи нововъзникващи HCoV. Социалното дистанциране и ефективната ваксина са критични за контрола по време на девствена епидемия и прехода от нея, но след като навлезем в ендемичната фаза, масовата ваксинация може вече да не е необходима. Необходимостта от непрекъсната ваксинация ще зависи от възрастовата зависимост на IFR. Ако първичните инфекции на деца са леки (както при SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2), може да не е необходима продължаваща ваксинация, тъй като първичните случаи намаляват до леко детско подсмърчане. Ако, от друга страна, първичната инфекция при деца е тежка (както при MERS), тогава ваксинацията на децата ще трябва да продължи.

От екологична и еволюционна гледна точка, нашето проучване отваря вратата към въпроси относно динамиката в рамките на гостоприемника и между гостоприемниците на човешкия имунитет и патогенните популации в лицето на имунната ефикасност с различна кинетика. Той също така отваря въпроса как тези имунни ефикасности си взаимодействат с кръстосания имунитет на щама, който вероятно е уместен в рамките на алфа- и бета-коронавирусите. Разглеждането на данни и моделни прогнози от появата чрез ендемичност на HCoVs разкри рамка за разбиране на имунитета и ваксинацията, която може да се приложи към различни инфекции, като респираторен синцитиален вирус и сезонен грип, които споделят сходни възрастови разпределения и имунни отговори.

ЛИТЕРАТУРА И БЕЛЕЖКИ

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Имунитет 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. дис. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Проектиране и анализ на проучвания за ваксини (Статистика за биология и здраве, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergeant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. заразявам. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. дис. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com