Влияние на уремичните токсини върху ендотелната дисфункция при хронично бъбречно заболяване: систематичен преглед

Резюме

Пациентите с хронично бъбречно заболяване (CKD) са изложени на силно повишен риск от сърдечно-съдови усложнения, с повишено съдово възпаление, ускорена атерогенеза и повишен риск от тромбоза. Като се има предвид централната роля на ендотела в защитата от атерогенеза и тромбоза, както и неговата кардиопротективна роля в регулирането на вазорелаксацията, това проучване имаше за цел систематично да интегрира литературата за свързаната с ХБН ендотелна дисфункция, включително основните молекулярни механизми, в изчерпателен преглед. Затова проведохме систематичен преглед на литературата, описваща уремичен серум или индуцирана от уремичен токсин съдова дисфункция със специален фокус върху ендотела. Това разкрива 39 проучвания, анализиращи ефектите на уремичния серум или уремичните токсини индоксил сулфат, цианат, модифициран LDL, напредналите крайни продукти на гликиране N-карбоксиметил-лизин и N-карбоксиетил-лизин, р-крезол и р-крезил сулфат, фосфат, пикочна киселина и асиметричен диметиларгинин. Повечето проучвания описват увеличаване на възпалението, оксидативния стрес, миграцията и адхезията на левкоцитите, клетъчната смърт и тромботичния фенотип при уремични състояния или лечение с уремичен токсин на ендотелни клетки. Клетъчните сигнални пътища, които често се активират, включват ROS, MAPK/NF-κB, арил-въглеводороден рецептор и RAGE пътища. Като цяло, този преглед предоставя подробна представа за патофизиологичните и молекулярните механизми, които са в основата на ендотелната дисфункция при ХБН. Насочването към тези пътища може да осигури нови терапевтични стратегии за намаляване на повишения сърдечно-съдов риск от ХБН.

Ключови думи

хронично бъбречно заболяване; уремични токсини; съдова дисфункция; съдова патофизиология; ендотелни клетки; ендотелна дисфункция; сърдечно-съдови заболявания.

Щракнете тук, за да научите каква е ползата от Cistanche за бъбреците

Въведение

Тъй като бъбречната функция постепенно намалява, рискът от сърдечно-съдови усложнения се увеличава. Това се отразява от факта, че приблизително половината от пациентите с тежко хронично бъбречно заболяване (ХБН стадий 4-5) умират от сърдечно-съдово заболяване (ССЗ) [1], в сравнение с 26 процента от пациентите със здрава бъбречна функция [2,3]. ]. Стенозата на аортната клапа, левокамерната хипертрофия, миокардната исхемия и сърдечната недостатъчност са водещите причини за смърт при пациенти с ХБН [4]. Като основен основен механизъм на миокардна исхемия, пациентите с ХБН са изложени на повишен риск от атеросклероза, възпалителен процес в интимния слой на съдовата стена [5]. При ХБН образуването и прогресирането на такива атеросклеротични лезии са силно ускорени [6]. Освен това, с напредването на ХБН съдовата скованост се увеличава [7], като съдовата скованост е важен предиктор за сърдечно-съдовата смъртност при пациенти с ХБН [8].

Ендотелната дисфункция е в основата както на атеросклерозата, така и на съдовата скованост и е свързана с повишен риск от сърдечно-съдова смърт [9]. Зависимата от коронарния ендотел вазореактивност е идентифицирана като предиктор за бъдещи сърдечно-съдови събития и прогресия на заболяването [10].

Атеросклеротичните лезии започват като петна от дисфункционални ендотелни клетки (ЕК) [11]. Тъй като ендотелната бариера става дисфункционална и губи своята цялост, пропускливостта се увеличава и липопротеините с ниска плътност (LDL) се натрупват в съдовата стена, при което LDL се окислява и се инициира възпалителен процес [12]. Хемокините се секретират и адхезионните молекули се експресират от възпалени ЕК, предизвиквайки набиране на левкоцити, тяхната адхезия към ЕК, както и тяхната миграция в съдовата стена [11,13]. Освен това повишеният оксидативен стрес и производството на реактивни кислородни видове (ROS) намаляват бионаличността на азотен оксид (NO) [13], което от своя страна причинява намаляване на EC-зависимата вазодилатация и като такова увеличаване на съдовата скованост. Едновременно с това дисфункционалните ЕК губят своите антитромботични свойства и преобладават протромботичните свойства, което допълнително повишава риска от атеротромбоза [14]. Освен това, дисфункционалните ЕК показват намален капацитет за оцеляване и пролиферация, процеси, необходими за възстановяване на защитната ендотелна бариера и противодействие на индуцирана от нараняване стеноза след съдово увреждане [15,16]. Комбинирани патофизиологични процеси на възпаление, оксидативен стрес, както и нарушена преживяемост, пролиферация и възстановяване на ECs допринасят за ендотелна дисфункция и ССЗ (Фигура 1А).

Фигура 1. Ендотелно възпаление и загуба на ендотелна цялост допринасят за ендотелна дисфункция и образуване на атеросклеротични лезии в съдовата стена. Атеросклерозата се характеризира с ендотелно възпаление и повишена съдова пропускливост. Възпалените ендотелни клетки отделят хемокини, които набират бели кръвни клетки, които мигрират през дисфункционалната ендотелна бариера в съдовата стена. Освен това LDL мигрира в съдовата стена, където се окислява до ox-LDL (A). При пациенти с ХБН процесът на образуване на атеросклеротични лезии е напреднал поради фактори, свързани с ХБН, като системно хронично нискостепенно възпаление, повишени маркери на оксидативен стрес и липопротеиново окисление, както и натрупването на уремични токсини, като всички те насърчават увреждане на съдовата стена (B). ECs=ендотелни клетки; LDL=липопротеин с ниска плътност; oxLDL=окислен LDL; SMCs=гладкомускулни клетки.

Няколко проучвания показват, че свързаните с ХБН фактори, като системно хронично нискостепенно възпаление, повишен оксидативен стрес и уремични токсини ускоряват атеросклерозата при ХБН (Фигура 1B), въпреки че основните молекулярни механизми не са напълно изяснени [17,18]. Пациентите с ХБН проявяват системно, хронично нискостепенно възпаление, както и повишен оксидативен стрес дори в ранните стадии на ХБН [18–20], характеризиращ се с високи нива на циркулиращи възпалителни протеини (CRP, IL6) и биомаркери за оксидативен стрес [19]. Колкото повече прогресира ХБН, толкова повече се увеличават нивата на оксидативен стрес [20]. Освен това беше показано, че маркерите на оксидативен стрес (включително маркери за липидна пероксидация и склонност към окисление на липопротеини, наред с други) са в обратна корелация с ендотелно-зависимата вазодилатация при пациенти с ХБН, независимо от класическите рискови фактори за атеросклероза като пол, възраст, кръвно налягане, диабет и липидо-понижаващо лечение [21]. Модификацията на липидите, като окисляването на LDL, се увеличава при ХБН и допълнително насърчава съдовото увреждане [22]. Освен това, високите нива на фосфати, типични за минерални костни нарушения, свързани с ХБЗ, причиняват ендотелна дисфункция чрез промяна на морфологията на EC, намаляване на жизнеспособността и насърчаване на стареенето [6].

При бъбречна дисфункция в кръвообращението се натрупват разтворени вещества, които обикновено се отделят от бъбреците. Натрупването на тези уремични токсини причинява постепенна ендогенна интоксикация. В литературата е описано, че повече от 140 уремични токсина са повишени при бъбречна дисфункция [23, 24]. Уремични токсини като индоксил сулфат (IS) и р-крезил сулфат (PCS) са свързани с повишен риск от сърдечно-съдови събития и сърдечно-съдова смъртност при пациенти с ХБН. Механично много от тези уремични токсини са свързани с възпаление и оксидативен стрес [25,26], но също и с артериална скованост и ендотелна дисфункция in vitro [27]. Като се има предвид централната роля на ендотела за запазване на съдовото здраве и противодействие на атеросклерозата и сърдечно-съдовия риск, този ръкопис систематично преглежда индуцираната от уремичен токсин ЕК дисфункция и нейните последици за сърдечно-съдовите заболявания, специално в контекста на ХБН.

Cistanche хапчета

Материали и методи

Този систематичен преглед е в съответствие с насоките, предоставени от изявлението на PRISMA [28]. Попълненият контролен списък на PRISMA може да бъде намерен в Допълнителните материали.

1. Стратегия за търсене

Извършено е разширено търсене на литература в PubMed и Web of Science за проучвания, описващи механизмите, лежащи в основата на съдовата патофизиология при ХБН, със специален акцент върху индуцираната от ХБН ендотелна дисфункция. Освен това, за да се сравнят процесите на патологично сигнализиране в рамките на различни видове клетки, присъстващи в атеросклеротичните плаки, бяха извлечени проучвания за индуцирана от CKD дисфункция на гладкомускулни клетки, моноцити и макрофаги. Бяха оценени проучвания, публикувани до юни 2021 г. Допълнителна таблица S2 предоставя общ преглед на условията, използвани при търсенето на литература.

2. Критерии за избор на изследване

Двама рецензенти (EH и JW) независимо избраха проучвания, представящи оригинални данни, използвайки предварително определени критерии за допустимост. Проучвания, които описват механизми, отговорни за индуцираната от ХБН съдова дисфункция, бяха включени за допълнителен анализ. Тези проучвания или описват ефекта на уремичен серум или отделни уремични токсини върху ендотелната функция. Бяха взети и доклади за ефектите на ХБН върху различни видове клетки, присъстващи в атеросклеротичната плака. В случай, че маркери за ендотелна функция или индуцирани от уремичен токсин сигнални пътища са измерени в популации пациенти с ХБН, тези проучвания на пациенти също са включени. Дубликати, рецензии, резюмета на плакати и статии, които не са написани на английски език, бяха изключени, както и проучвания, които се концентрираха върху индуцираната от ХБН съдова калцификация или проучвания, в които липсваше механистична представа. И двамата рецензенти трябваше да се споразумеят за включването. В случай на несъгласие беше проведена консултация с трети рецензент (CB), за да се постигне консенсус. Графичен преглед на броя на включените и изключените проучвания по време на процеса на подбор е представен на Фигура 2.

Фигура 2. Диаграма на процеса на избор на изследване. Диаграма на подбора на оригинални статии, илюстрираща броя на включените и изключените изследвания по време на процеса на подбор.

3. Извличане на данни

За да се обобщят патофизиологичните ефекти на уремия или отделни уремични токсини върху ендотелните клетки, проучванията бяха класифицирани въз основа на изследваните токсини и техните ключови ефекти върху ендотелната функция. Тези ключови ефекти са определени като възпаление, оксидативен стрес, клетъчна смърт, левкоцитна адхезия и миграция, клетъчна пролиферация и тромбоза. За описание на молекулярните механизми, лежащи в основата на индуцирана от уремичен токсин ендотелна дисфункция, информацията за сигналните пътища е извлечена от in vivo и in vitro проучвания. От проучвания на пациенти беше извлечена информация за маркери за ендотелна функция или прозрения за индуцирани от уремичен токсин сигнални пътища.

Cistanche tubulosa

Дискусия

Пациентите с ХБН са изложени на по-висок риск от развитие на ССЗ [104] и тъй като бъбречната функция намалява, рискът от сърдечно-съдови събития се увеличава и ендотелната функция намалява [50,105]. Като се има предвид, че ендотелната дисфункция е ключова в началото и прогресията на атеросклерозата и допринася за намалена съдова реактивност, ние изследвахме индуцираната от уремичен токсин ендотелна дисфункция и нейните основни механизми, използвайки систематичен преглед. Като цяло клетъчните процеси, които са засегнати от уремични състояния или уремични токсини, са възпаление, миграция и адхезия на левкоцити, оксидативен стрес, клетъчна смърт, пролиферация и тромбоза. Освен това изглежда, че уремичните токсини споделят общи сигнални пътища в ендотелните клетки, включително пътища, свързани с MAPK, AhR, RAGE рецептора или провъзпалителни транскрипционни фактори, например NF-κB. Освен това, ROS като провъзпалителен сигнален преобразувател се споделя от множество уремични токсини.

p38-MAPK е добре известен медиатор на експресията на провъзпалителни цитокини и регулатор на активирането на NF-κB. Уремични токсини като IS сигнализират чрез p38-MAPK/NF-κB, за да индуцират експресия на ICAM-1 или MCP-1 и по този начин да допринесат за възпалителните реакции на ендотелните клетки [38,42,44] . Ролята на NF-κB в индуцираното от уремичен токсин освобождаване на цитокини се потвърждава в макрофагите чрез индуцирана от IS NF-κB и AhR-зависима експресия на TNF- [40].

IS повишава вътреклетъчната експресия на AhR в различни типове клетки, допринасяйки за прогресията на ССЗ [37,40,68,69]. Освен това, IS, както и други уремични токсини, получени от метаболизма на триптофан, са лиганди на AhR [106]. Показано е, че активирането на сигнализирането на AhR в ендотелните клетки засилва възпалителния отговор, както се демонстрира от, например, повишени нива на експресия на E-Selectin [37]. При пациенти с ХБЗ е доказано, че серумният E-Selectin е предиктор за сърдечно-съдови събития, като високите нива на E-Selectin са свързани с по-лош изход [107]. Освен това AhR като фактор, допринасящ за ССЗ независимо от ХБН, е описан в няколко проучвания [108,109]. Освен това, експресията на RAGE в ендотелните клетки се повишава в отговор на уремичен серум [30], AGEs като CML [30,49,50] и pCS [30], предизвиквайки ендотелна дисфункция и възпаление. При пациенти с ХБН повишените нива на ХМЛ корелират с нивата на RAGE иРНК и VCAM-1 протеин и обратно пропорционално с ендотелната реактивност [50]. При пациенти без ХБЗ връзката между повишената експресия на RAGE и ССЗ е противоречива [110], въпреки това in vitro проучванията свързват сигнализирането на RAGE със сърдечно-съдови патологични процеси също и при липса на ХБН [111,112]. Комбинирано, това предполага усилване както на AhR, така и на RAGE пътищата поради натрупването на уремични токсини в ХБН и като такъв по-голям принос към възпалителните процеси и развитието на атеросклероза.

Различни уремични токсини като IS, фосфат, цианат, AGEs и пикочна киселина водят до намалена експресия и/или активност на eNOS, което води до намалено производство на NO и намалена вазорелаксация [42,45,49,50,55,60] . Тъй като NO също е инхибитор на тромбоцитите, намалените нива на NO в комбинация с повишен ендотелен тъканен фактор и експресия на PAI в отговор на повишени цианатни или карбамилирани протеини като cLDL, създават протромботична среда [45,47], която може да допринесе за силно повишен риск от тромботични събития при пациенти с ХБН [113,114].

Освен това, извън уремичните токсини, идентифицирани чрез нашето систематично търсене в литературата, фосфатуровият хормон фибробластен растежен фактор 23 (FGF23) също е силно повишен при ХБН и е известно, че уврежда ендотелно-зависимата вазорелаксация. Основните механизми включват увеличено производство на ROS и намалена бионаличност на NO, най-вероятно независимо от FGF23 кофактора Klotho [115,116]. Вместо това, Klotho се намалява при пациенти с ХБН и играе главно защитна роля в ендотелните клетки чрез подпомагане на производството на NO и вазорелаксация, както е показано при животински модели на дефицит и свръхекспресия на Klotho, както и в in vitro експерименти [116–120]. Освен това Klotho е в състояние да намали ендотелното възпаление, също когато е индуцирано от IS, [40,121,122], и е доказано, че намалява ендотелната пропускливост и апоптозата [123]. По-специално, уремичните токсини могат да намалят нивата на Klotho, например, както е показано за AGEs в миши подоцити [124] и за IS в SMCs [125].

Стандартизиран Cistanche

Ясен пример за това как пост-транслационните модификации могат да допринесат за развитието и прогресията на атеросклерозата е предоставен от вредните ефекти на окисления LDL върху съдовата стена, предизвиквайки ендотелна дисфункция [12]. Въпреки това, други пост-транслационни модификации също са важни при медиирането на ССЗ, със специфични модификации, катализирани от уремични токсини [126]. По този начин се очаква приносът на тези пост-транслационни модификации към CVD да бъде от още по-голямо значение при ХБН. В допълнение към засягането на функцията на ендотелните клетки, индуцираните от CKD посттранслационни модификации също влияят отрицателно на други типове клетки, важни за CVD. Например, повишеното ацетилиране на LDL при ХБН води до повишена индуцирана от ER-стрес апоптоза на макрофаги [87]. Като цяло това показва, че са необходими допълнителни прозрения за индуцираните от ХБН посттранслационни модификации и техните патологични ефекти по отношение на ССЗ, за да се даде възможност за разработване на стратегии за намаляване на индуцираните от ХБН посттранслационни модификации.

Това, което е очевидно от нашето търсене в литературата, е, че повечето проучвания изследват ефекта на отделните уремични токсини върху отделни ендотелни клетъчни функции или сигнални пътища. Тук протеомика, метаболомика или комбиниран подход биха предоставили широк преглед на клетъчното функциониране и биха могли да помогнат при откриването на нови медиатори и включени сигнални пътища. Освен това, въпреки че е важно да се изследва отделният уремичен токсин, за да се изяснят основните сигнални механизми, васкулатурата на пациенти с ХБН е непрекъснато изложена на множество уремични токсини, които след това комбинирани допринасят за ендотелна дисфункция; по този начин, преслушването между различни токсини и техните сигнални пътища също трябва да се изследва чрез комбиниране на токсини или използване на уремичен серум или хемофилтрация, получени след диализа на пациенти с ХБН, за изследване на по-широк спектър от клетъчни ефекти, предизвикани от индуцирана от ХБН уремия. От идентифицираните проучвания две проучвания изследват уремичен серум, както и единични токсини. Saum et al. показват, че 10 процента уремичен серум, както и CML-BSA, еднакво намаляват експресията на KLF2; Въпреки това, ефектът на CML-BSA върху образуването на ROS и адхезията на моноцитите е по-силен от този на уремичния серум [30]. Това може да се обясни с разреждането на уремичен серум in vitro клетъчни изследвания, което води до по-ниски концентрации на уремични токсини в сравнение с пациенти с тежка бъбречна недостатъчност. Освен това съставът както на серума, така и на хемофилтрацията се различават драстично от плазмата, поради коагулацията в случай на приготвяне на серума и, за хемофилтрацията, поради липсата на по-големи уремични метаболити, които се задържат в кръвта по време на диализа, както и ниската диализа ефективност спрямо свързани с протеини уремични токсини. Като цяло, независимо дали се изследват отделни уремични токсини, токсинови групи, уремичен серум или хемофилтрация, няма идеално решение за имитиране на състояния на ХБН in vitro; всеки подход има своите предимства и недостатъци и те трябва да се вземат предвид въз основа на конкретната цел на изследването при проектирането на експеримента.

Този преглед подчертава значението на подобряването на настоящите диализни лечения и разработването на нови, по-ефективни стратегии за премахване на уремичните токсини от кръвния поток и като такива спира по-нататъшното ендотелно увреждане, предизвикано от уремични токсини. По-специално, свързаните с протеини уремични токсини като IS са известни трудно за диализа и тяхното натрупване има големи последици за здравето на ендотела, както е обобщено в този преглед. Тъй като понастоящем няма универсална техника, която да отстранява оптимално всички видове (свързани с протеини) уремични токсини, са необходими повече изследвания за подобряване на отстраняването на уремични токсини и по този начин подобряване на сърдечно-съдовото здраве на пациенти с ХБН. През последното десетилетие имаше фокус върху подобреното отстраняване на свързаните с протеини уремични токсини чрез адсорбционни техники, както е обсъдено по-подробно другаде. Този преглед подчертава сигналните пътища, често използвани от уремичните токсини за упражняване на вредни клетъчни ефекти, като потенциален допълнителен подход за намаляване на сърдечно-съдовото натоварване на тези уремични токсини при ХБН.

Цистанче капсули

Изводи

В обобщение, този преглед свързва настоящите познания за патофизиологични и молекулярни механизми, лежащи в основата на повишения сърдечно-съдов риск при ХБН, като допринася за по-задълбочено разбиране на индуцираното от уремични токсини сигнализиране и предоставя индикации за фактори, които трябва да бъдат взети предвид при по-нататъшен анализ на индуцираните от уремични токсини патологични ефекти . Като цяло, натрупването на уремични токсини при ХБН предизвиква ендотелна дисфункция и допринася за възпаление, оксидативен стрес, тромбоза, както и клетъчна смърт, като по този начин ускорява развитието и прогресията на ССЗ. Уремичните токсини често задействат ROS, MAPK/NF-κB, RAGE и/или AhR-зависими пътища. Въпреки че те вече са известни във връзка с развитието на ССЗ, а също и при липса на ХБН, този преглед обобщава как уремичните токсини ускоряват или усилват тези патологични механизми. Насочването към тези пътища или възпрепятстването на натрупването на уремичен токсин или индуцираните от уремични токсини посттранслационни модификации може да отвори терапевтични стратегии за намаляване на силно повишения сърдечно-съдов риск при пациенти с ХБН.

Препратки

1. Стивънс, П.; O'Donoghue, D.; de Lusignan, S.; Van Vlymen, J.; Klebe, B.; Мидълтън, Р.; Hague, N.; Ню, Дж.; Farmer, C. Управление на хронично бъбречно заболяване в Обединеното кралство: резултати от проекта NEOERICA. Kidney Int. 2007, 72, 92–99. [CrossRef]

2. Дрей, Н.; Родерик, П.; Mullee, М.; Rogerson, M. Популационно проучване на честотата и резултатите от диагностицирано хронично бъбречно заболяване. Am. J. Kidney Dis. 2003, 42, 677–684. [CrossRef]

3. Томпсън, С.; Джеймс, М.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Кларенбах, С.; Tonelli, M. Причина за смъртта при пациенти с намалена бъбречна функция. J. Am. Soc. Нефрол. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

4. Масуда, К.; Дохи, К.; Сакурай, Й.; Bessho, Y.; Фукуда, Х.; Fujii, S.; Сугимото, Т.; Танабе, М.; Ониши, К.; Шираки, К.; и др. Влияние на хроничното бъбречно заболяване върху наличието и тежестта на аортна стеноза при пациенти с висок риск от коронарна артериална болест. Cardiovasc. Ултразвук 2011, 9, 31. [CrossRef]

5. Hansson, GK; Hermansson, A. Имунната система при атеросклероза. Нац. Immunol. 2011, 12, 204–212. [CrossRef]

6. Valdivielso, JM; Родригес-Пуйол, Д.; Pascual, J.; Barrios, C.; Бермудес-Лопес, М.; д-р Санчес-Ниньо; Перес-Фернандес, М.; Ortiz, A. Атеросклероза при хронично бъбречно заболяване: повече, по-малко или просто различно? Артер. Thromb. Vasc. Biol. 2019, 39, 1938–1966. [CrossRef]

7. Бриет, М.; Божец, Е.; Лоран, С.; Fassot, C.; Лондон, Г.; Jacquot, C.; Froissart, М.; Houillier, P.; Boutouyrie, P. Артериална скованост и разширяване при леко до умерено хронично бъбречно заболяване. Kidney Int. 2006, 69, 350–357. [CrossRef]

8. Теммар, М.; Liabeuf, S.; Renard, C.; Czernichow, S.; Ел Еспер, Н.; Шахапуни, И.; Пресне, С.; Макдаси, Р.; Андреяк, М.; Tribouilloy, C.; и др. Скорост на пулсовата вълна и съдова калцификация в различни стадии на хронично бъбречно заболяване. J. Hypertens. 2010, 28, 163–169. [CrossRef] [PubMed]

9. Кац, SD; Хриневич, К.; Хриляц, И.; Балидемай, К.; Dimayuga, C.; Hudaihed, A.; Yasskiy, A. Съдова ендотелна дисфункция и риск от смъртност при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж 2005, 111, 310–314. [CrossRef] [PubMed]

10. Шехингер, В.; Britten, MB; Zeiher, AM Прогностично въздействие на коронарната вазодилататорна дисфункция върху неблагоприятния дългосрочен изход от коронарна болест на сърцето. Тираж 2000, 101, 1899–1906. [CrossRef]

11. Weber, C.; Noels, H. Атеросклероза: Текуща патогенеза и терапевтични възможности. Нац. Med. 2011, 17, 1410–1422. [CrossRef] [PubMed]

12. Soppert, J.; Lehrke, M.; Маркс, Н.; Янковски, J.; Noels, H. Липопротеини и липиди при сърдечно-съдови заболявания: От механистични прозрения до терапевтично насочване. адв. Лекарство Deliv. Rev. 2020, 159, 4–33. [CrossRef]

13. Cai, H.; Harrison, DG Ендотелна дисфункция при сърдечно-съдови заболявания: Ролята на оксидантния стрес. Circ. Рез. 2000, 87, 840–844. [CrossRef] [PubMed]

14. Вие, JW; Teoh, H.; Verma, S. Контрол на ендотелните клетки на тромбозата. BMC Cardiovasc. Разстройство. 2015, 15, 130. [CrossRef]

15. Хътър, Р.; Карик, FE; Valdiviezo, C.; Wolinsky, C.; Rudge, JS; Wiegand, SJ; Фустър, В.; Badimon, JJ; Sauter, BV Васкуларен ендотелен растежен фактор регулира реендотелиализацията и образуването на неоинтима в миши модел на артериално увреждане. Тираж 2004, 110, 2430–2435. [CrossRef] [PubMed]

16. Ноелс, Х.; Джоу, Б.; Tilstam, PV; Тилен, В.; Ли, X.; Pawig, L.; Schmitz, C.; Ахтар, С.; Simsekyilmaz, S.; Шагдарсурен, Е.; и др. Дефицитът на ендотелен Cxcr4 намалява реендотелиализацията и засилва неоинтималната хиперплазия след съдово увреждане при предразположени към атеросклероза мишки. Артер. Thromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1209–1220. [CrossRef]

17. Ванхолдер, Р.; Аргилес, А.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Кларк, В.; Коен, Г.; Дедейн, П.; Deppisch, R.; Descamps-Latscha, B.; Хенле, Т.; и др. Уремична токсичност: Съвременно състояние на техниката. Вътр. J. Artif. Органи 2001, 24, 695–725. [CrossRef]

18. Nowak, KL; Йованович, А.; Farmer-Bailey, H.; Bispham, N.; Struemph, T.; Малачевски, М.; Wang, W.; Chonchol, M. Съдова дисфункция, оксидативен стрес и възпаление при хронично бъбречно заболяване. Бъбрек360 2020, 1, 501–509. [CrossRef] [PubMed]

19. Оберг, BP; McMenamin, E.; Лукас, Флорида; McMonagle, E.; Morrow, J.; Икизлер, ТА; Himmelfarb, J. Повишено разпространение на оксидантния стрес и възпаление при пациенти с умерено до тежко хронично бъбречно заболяване. Kidney Int. 2004, 65, 1009–1016. [CrossRef]

20. Качоейро, В.; Goicochea, М.; де Винуеса, SG; Oubiña, P.; Лахера, В.; Luño, J. Оксидативен стрес и възпаление, връзка между хронично бъбречно заболяване и сърдечно-съдови заболявания. Kidney Int. 2008, 74, S4–S9. [CrossRef]

21. Анук, М.; Зилмър, М.; Линд, Л.; Линде, Т.; Fellström, B. Оксидативен стрес и ендотелна функция при хронична бъбречна недостатъчност. J. Am. Soc. Нефрол. 2001, 12, 2747–2752. [CrossRef]

22. Ноелс, Х.; Lehrke, M.; Vanholder, R.; Jankowski, J. Липопротеини и мастни киселини при хронично бъбречно заболяване: Молекулни и метаболитни промени. Нац. Нефрол. 2021, 17, 528–542. [CrossRef]

23. Ванхолдер, Р.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Аргилес, А.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Кларк, В.; Коен, Г.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; и др. Преглед на уремичните токсини: класификация, концентрация и междуиндивидуална вариабилност. Kidney Int. 2003, 63, 1934–1943. [CrossRef]

24. Дюрантън, Ф.; Коен, Г.; De Smet, R.; Родригес, М.; Янковски, J.; Vanholder, R.; Argiles, A.; от името на Европейската работна група за уремичен токсин. Нормални и патологични концентрации на уремични токсини. J. Am. Soc. Нефрол. 2012, 23, 1258–1270. [CrossRef]

25. Уатанабе, Х.; Миямото, Й.; Хонда, Д.; Танака, Х.; Wu, Q.; Ендо, М.; Ногучи, Т.; Кадоваки, Д.; Ишима, Й.; Котани, С.; и др. р-Крезил сулфатът причинява увреждане на бъбречните тубулни клетки чрез индуциране на оксидативен стрес чрез активиране на NADPH оксидазата. Kidney Int. 2013, 83, 582–592. [CrossRef] [PubMed]

26. Холмар, Й.; De La Puente-Secades, S.; Floege, J.; Noels, H.; Янковски, J.; Orth-Alampour, S. Уремични токсини, засягащи сърдечно-съдовата калцификация: систематичен преглед. Клетки 2020, 9, 2428. [CrossRef] [PubMed]

27. Dou, L.; Бертран, Е.; Cerini, C.; Форе, В.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. Уремичните разтвори р-крезол и индоксил сулфат инхибират ендотелната пролиферация и възстановяването на рани. Kidney Int. 2004, 65, 442–451. [CrossRef]

28. Мохер, Д.; Либерати, А.; Tetzlaff, J.; Altman, DG; Групата ПРИЗМА. Предпочитани отчетни елементи за систематични прегледи и мета-анализи: Изявлението на PRISMA. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [CrossRef] [PubMed]

29. Йеротич, Д.; Суваков, С.; Матич, М.; Alqudah, A.; Grieve, DJ; Плеша-Ерцеговац, М.; Савич-Радоевич, А.; Дамянович, Т.; Димкович, Н.; McClements, L.; и др. GSTM1 модулира експресията на ендотелни адхезионни молекули в уремична среда. Oxidative Med. клетка. Лонгев. 2021, 2021, 6678924. [CrossRef]

30. Саум, К.; Кампос, Б.; Селдран-Бонафонте, Д.; Наяк, Л.; Sangwung, P.; Thakar, C.; Roy-Chaudhury, P.; OwensIII, AP. Уремичните крайни продукти на усъвършенствано гликиране и свързаните с протеин разтвори индуцират ендотелна дисфункция чрез потискане на KrüppelLike Factor 2. J. Am. Сърце ст.н.с. 2018, 7, e007566. [CrossRef] [PubMed]

31. Гарсия-Херес, А.; Луенго, А.; Carracedo, J.; Ramírez-Chamond, R.; Родригес-Пуйол, Д.; Родригес-Пуйол, М.; Calleros, L. Ефектът на уремията върху увреждането на ендотелните клетки се медиира от интегрин-свързания киназен път. J. Physiol. 2014, 593, 601–618. [CrossRef]

32. Елуейк, А.; Оста, Б.; Alameldinne, R.; Awad, D. Uremic Serum индуцира възпаление в култивирани човешки ендотелни клетки и задейства механизми за възстановяване на съдовете. Възпаление 2019, 42, 2003–2010. [CrossRef]

33. Нилсон, Л.; Лундквист, П.; Kågedal, B.; Larsson, R. Плазмени концентрации на цианат при хронична бъбречна недостатъчност. Clin. Chem. 1996, 42, 482–483. [CrossRef]

34. Европейската база данни за уремични токсини (EUTox). 2021 г. Налично онлайн: www.uremic-toxins.org (достъп на 1 юни 2021 г.).

35. Шпеер, Т.; Owala, FO; Свети, EW; Zewinger, S.; Френзел, Флорида; Stähli, Белгия; Разави, М.; Triem, S.; Cvija, H.; Rohrer, L.; и др. Карбамилираният липопротеин с ниска плътност индуцира ендотелна дисфункция. Евро. Heart J. 2014, 35, 3021–3032. [CrossRef]

36. Мур, LW; Nolte, JV; Габер, AO; Suki, WN Асоциация на концентрацията на диетични фосфати и серумен фосфор по нива на бъбречна функция. Am. J. Clin. Nutr. 2015, 102, 444–453. [CrossRef] [PubMed]

37. Ито, С.; Осака, М.; Edamatsu, T.; Itoh, Y.; Йошида, М. Решаваща роля на ариловия въглеводороден рецептор (AhR) при индуцирано от индоксил сулфат съдово възпаление. J. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 960–975. [CrossRef]

38. Масай, Н.; Tatebe, J.; Йошино, Г.; Морита, Т. Индоксил сулфатът стимулира експресията на моноцитен хемоатрактантен протеин-1 в ендотелните клетки на човешката пъпна вена чрез индуциране на оксидативен стрес чрез активиране на пътя NADPH оксидаза-ядрен фактор-кВ. Circ. J. 2010, 74, 2216–2224. [CrossRef] [PubMed]

39. Тумур, З.; Shimizu, H.; Еномото, А.; Миядзаки, Х.; Niwa, T. Индоксил сулфатът повишава експресията на ICAM-1 и MCP-1 чрез индуцирано от окислителен стрес NF-kappa B активиране. Am. J. Nephrol. 2010, 31, 435–441. [CrossRef] [PubMed]

40. Ким, HY; Yoo, T.-H.; Hwang, Y.; Lee, GH; Ким, Б.; Jang, J.; Ю, ХТ; Ким, MC; Чо, JY; Лий, CJ; и др. Медиираната от индоксил сулфат (IS) имунна дисфункция провокира ендотелно увреждане при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD). Sci. Rep. 2017, 7, 3057. [CrossRef]

41. Dou, L.; Jourde-Chiche, N.; Форе, В.; Cerini, C.; Berland, Y.; Дигнат-Джордж, Ф.; Brunet, P. Уремичният разтворен индоксил сулфат предизвиква оксидативен стрес в ендотелните клетки. J. Thromb. Хемост. 2007, 5, 1302–1308. [CrossRef]

42. Янг, К.; Nie, L.; Huang, Y.; Джан, Дж.; Сяо, Т.; Гуан, X.; Zhao, J. Подобряване на индуцирана от уремичен токсин индоксил сулфат дисфункция на ендотелни клетки от Klotho протеин. Токсикол. Lett. 2012, 215, 77–83. [CrossRef] [PubMed]

43. Ли, С.; Xie, Y.; Янг, Б.; Хуанг, С.; Джан, Й.; Jia, Z.; Динг, Г.; Zhang, A. MicroRNA-214 е насочена към COX-2, за да противодейства на индуцирана от индоксил сулфат (IS) апоптоза на ендотелни клетки. Апоптоза 2019, 25, 92–104. [CrossRef] [PubMed]

44. Ел-Гамал, Д.; Холцер, М.; Гаустер, М.; Шичо, Р.; Binder, V.; Коня, В.; Wadsack, C.; Шулигои, Р.; Хайнеман, А.; Marsche, G. Цианатът е нов индуктор на ендотелна експресия на ICAM-1. Антиоксид. Редокс сигнал. 2012, 16, 129–137. [CrossRef]

45. Ел-Гамал, Д.; Rao, SP; Холцер, М.; Hallström, S.; Haybaeck, J.; Гаустер, М.; Wadsack, C.; Козина, А.; Франк, С.; Шичо, Р.; и др. Продуктът от разлагането на уреята цианат насърчава ендотелната дисфункция. Kidney Int. 2014, 86, 923–931. [CrossRef]

46. ​​Амброш, А.; Мюлер, Р.; Freytag, C.; Боргман, С.; Kraus, J.; Dierkes, J.; Neumann, KH; König, W. Липопротеини с ниска плътност с малък размер от подклас B от пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване ефективно усилват индуцираните от тумор некротизиращ фактор - -адхезивни свойства в човешките ендотелни клетки. Am. J. Kidney Dis. 2002, 39, 972–984. [CrossRef]

47. Holy, EW; Ахмедов, А.; Шпеер, Т.; Camici, GG; Zewinger, S.; Бонети, Н.; Бира, JH; Lüscher, TF; Tanner, FC Карбамилирани липопротеини с ниска плътност предизвикват протромботично състояние чрез въздействие на LOX-1 върху образуването на артериален тромб in vivo. J. Am. Coll. Кардиол. 2016, 68, 1664–1676. [CrossRef]

48. Апостолов, Е.О.; Рей, Д.; Alobuia, WM; Михайлова, М.В.; Уанг, X.; Basnakian, AG; Shah, SV Ендонуклеаза G медиира смъртта на ендотелните клетки, индуцирана от карбамилиран LDL. Am. J. Physiol. Circ. Physiol. 2011, 300, H1997–H2004. [CrossRef]

49. Wang, C.-C.; Lee, A.-S.; Liu, S.-H.; Chang, K.-C.; Shen, M.-Y.; Chang, C.-T. Спиронолактонът подобрява ендотелната дисфункция чрез инхибиране на оста AGE/RAGE в модел на плъх с хронична бъбречна недостатъчност. BMC Nephrol. 2019, 20, 351. [CrossRef]

50. Линден, Е.; Cai, W.; Той, JC; Xue, C.; Li, Z.; Уинстън, Дж.; Власара, Х.; Uribarri, J. Ендотелна дисфункция при пациенти с хронично бъбречно заболяване е резултат от медиирано инхибиране на крайни продукти на гликиране (AGE) на ендотелната синтаза на азотен оксид чрез RAGE активиране. Clin. J. Am. Soc. Нефрол. 2008, 3, 691–698. [CrossRef] [PubMed]

51. Жу, Дж.; Янг, К.; Jing, Y.; Du, R.; Жу, З.; Лу, Л.; Zhang, R. Ефектите на ниски дози Nepsilon-(carboxymethyl)lysine (CML) и Nepsilon-(carboxyethyl)lysine (CEL), два основни адукта без гликиране, считани за потенциални уремични токсини, върху функцията на ендотелните прогениторни клетки. Cardiovasc. Диабетол. 2012, 11, 90. [CrossRef] [PubMed]

52. Jing, YJ; Ni, JW; Динг, FH; Fang, YH; Уанг, XQ; Wang, HB; Чен, XN; Чен, Н.; Жан, WW; Лу, Л.; и др. р-крезил сулфатът се свързва с каротидна артериосклероза при пациенти на хемодиализа и насърчава атерогенезата при apoE–/– мишки. Kidney Int. 2016, 89, 439–449. [CrossRef]

53. Уатанабе, Х.; Миямото, Й.; Enoki, Y.; Ишима, Й.; Кадоваки, Д.; Котани, С.; Накаджима, М.; Танака, М.; Мацушита, К.; Мори, Ю.; и др. р-крезил сулфатът, уремичен токсин, причинява увреждане на съдовите ендотелиални и гладкомускулни клетки чрез индуциране на оксидативен стрес. Pharmacol. Рез. Перспектива. 2014, 3, e00092. [CrossRef]

54. Мейерс, BKI; Ван Керкховен, С.; Вербеке, К.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, MF; Evenepoel, P. Разтворът за уремично задържане p-Cresyl Sulfate и маркери на ендотелно увреждане. Am. J. Kidney Dis. 2009, 54, 891–901. [CrossRef]

55. Пенг, А.; Wu, T.; Zeng, C.; Rakheja, D.; Zhu, J.; Още.; Hutcheson, J.; Вазири, Северна Дакота; Лиу, З.; Mohan, C.; и др. Неблагоприятни ефекти от симулирана хипер- и хипо-фосфатемия върху функцията и жизнеспособността на ендотелните клетки. PLoS ONE 2011, 6, e23268. [CrossRef] [PubMed]

56. Hsu, Y.-J.; Hsu, S.-C.; Huang, S.-M.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Shih, C.-C.; Lin, C.-Y. Хиперфосфатемията индуцира защитна аутофагия в ендотелните клетки чрез инхибиране на Akt/mTOR сигнализация. J. Vasc. Surg. 2014, 62, 210–221.e2. [CrossRef]

57. Абасян, Н.; Бъртън, Дж.; Хърбърт, К.; Tregunna, B.-E.; Браун, JR; Ghaderi-Najafabadi, М.; Брънскил, Ню Джърси; Goodall, A.; Bevington, A. Хиперфосфатемия, фосфопротеинови фосфатази и освобождаване на микрочастици в съдови ендотелни клетки. J. Am. Soc. Нефрол. 2015, 26, 2152–2162. [CrossRef] [PubMed]

58. Guo, W.; Diao, Z.; Liu, W. Асиметричният диметиларгинин регулира надолу сарко/ендоплазмения ретикулум калций-ATPase 3 и индуцира стрес на ендоплазмения ретикулум в ендотелните клетки на човешката пъпна вена. Mol. Med. 2017 г., 16, 7541–7547. [CrossRef] [PubMed]

59. Джан, Й.; Хонг, Q.; Хуанг, З.; Xue, P.; Lv, Y.; Фу, Б.; Чен, X.; Wu, D. ALDR Enhanced Endothelial Injury in Hyperuricemia Screened using SILAC. клетка. Physiol. Biochem. 2014, 33, 479–490. [CrossRef]

60. Ли, П.; Джан, Л.; Джан, М.; Zhou, C.; Lin, N. Пикочната киселина засилва PKC-зависимото eNOS фосфорилиране и медиира клетъчния ER стрес: Механизъм за индуцирана от пикочна киселина ендотелна дисфункция. Вътр. J. Mol. Med. 2016, 37, 989–997. [CrossRef] [PubMed]

61. Комори, Х.; Ямада, К.; Tamai, I. Хиперурикемията повишава вътреклетъчното натрупване на урат чрез понижаване на експресията на BCRP / ABCG2 на клетъчната повърхност в съдовите ендотелни клетки. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Биомембр. 2018, 1860, 973–980. [CrossRef]

62. Павлак, К.; Ковалевска, А.; Mysliwiec, M.; Pawlak, D. 3-хидроксиантраниловата киселина е независимо свързана с моноцитния хемоатрактантен протеин-1 (CCL2) и макрофагов възпалителен протеин-1 бета (CCL4) при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Clin. Biochem. 2010, 43, 1101–1106. [CrossRef]

63. Фрерикс, М.; Meissner, M.; Esser, C. Microarray анализ на системата AHR: Тъканно-специфична гъвкавост в сигналните и целевите гени. Токсикол. Приложение Pharmacol. 2007, 220, 320–332. [CrossRef]

64. Stockinger, B.; Ди Меглио, П.; Gialitakis, M.; Duarte, JH Арилният въглеводороден рецептор: многозадачност в имунната система. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 403–432. [CrossRef] [PubMed]

65. Фогел, CFA; Sciullo, E.; Matsumura, F. Активиране на възпалителни медиатори и потенциална роля на Ah-рецепторни лиганди при образуването на пенести клетки. Cardiovasc. Токсикол. 2004, 4, 363–374. [CrossRef]

66. Фогел, CFA; Sciullo, E.; Уонг, П.; Кузмицки, П.; Кадо, Н.; Мацумура, Ф. Индукция на провъзпалителни цитокини и С-реактивен протеин в човешка макрофагова клетъчна линия U937, изложена на частици от замърсяване на въздуха. Environ. Здравна гледна точка. 2005, 113, 1536–1541. [CrossRef] [PubMed]

67. Ву, Д.; Нишимура, Н.; Куо, В.; Fiehn, O.; Шахбаз, С.; Ван Уинкъл, Л.; Мацумура, Ф.; Vogel, CFA Активирането на арил въглеводороден рецептор индуцира съдово възпаление и насърчава атеросклероза при аполипопротеин E–/– мишки. Артер. Thromb. Vasc. Biol. 2011, 31, 1260–1267. [CrossRef]

68. Вакамацу, Т.; Ямамото, С.; Ито, Т.; Сато, Й.; Мацуо, К.; Takahashi, Y.; Kaneko, Y.; Гото, С.; Kazama, JJ; Gejyo, F.; и др. Индоксил сулфатът насърчава производството на макрофаги IL-1 чрез активиране на каскадите на арил въглеводороден рецептор/NF-κ/MAPK, но възпалителната NLRP3 не е активирана. Токсини 2018, 10, 124. [CrossRef] [PubMed]

69. Ким, HY; Йоо, TH; Чо, JY; Ким, HC; Lee, WW Индоксил сулфат-индуцираният TNF-алфа се регулира от кръстосано взаимодействие между арил въглеводороден рецептор, NF-kappa B, и SOCS2 в човешки макрофаги. FASEB J. 2019, 33, 10844–10858. [CrossRef] [PubMed]

70. Dou, L.; Sallée, М.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Гондуен, Б.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Калаф, Р.; Dussol, B.; и др. Сърдечно-съдовият ефект на уремичната разтворена индол-3 оцетна киселина. J. Am. Soc. Нефрол. 2014, 26, 876–887. [CrossRef]

71. Брито, JSD; Borges, NA; Anjos, JSD; Накао, LS; Stockler-Pinto, MB; Пайва, BR; Cardoso-Weide, LDC; Кардозо, LFMDF; Mafra, D. Арилов въглеводороден рецептор и уремични токсини от чревната микробиота при пациенти с хронично бъбречно заболяване: Има ли връзка между тях? Биохимия 2019, 58, 2054–2060. [CrossRef]

72. Шах, SV; Шукла, AM; Bose, C.; Basnakian, AG; Rajapurkar, M. Последни постижения в разбирането на патогенезата на атеросклерозата при пациенти с ХБН. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 205–208. [CrossRef] [PubMed]

73. Lin, C.-Y.; Hsu, S.-C.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Huang, S.-M.; Shih, C.-C.; Hsu, Y.-J. Повишена експресия на глюкозен транспортер-1 в васкуларни гладкомускулни клетки чрез Akt/туберозна склероза комплексна субединица 2 (TSC2)/мишена на бозайник на рапамицин (mTOR)/рибозомна S6 протеин киназа (S6K) пътя при експериментална бъбречна недостатъчност. J. Vasc. Surg. 2013, 57, 475–485. [CrossRef] [PubMed]

74. Бел, Дж.; Лий, Дж.; Лий, Х.; Sadler, P.; Уилки, Д.; Woodham, R. Изследвания с ядрено-магнитен резонанс на кръвна плазма и урина от субекти с хронична бъбречна недостатъчност: Идентифициране на триметиламин-N-оксид. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Основа Dis. 1991, 1096, 101–107. [CrossRef]

75. Блекмор, DJ; Старейшина, WJ; Bowden, CH Разпределение на урея при бъбречна недостатъчност. J. Clin. Патол. 1963, 16, 235–243. [CrossRef]

76. Уанг, З.; Nicholls, S.; Родригес, ER; Kummu, O.; Hörkkö, S.; Барнард, JW; Reynolds, WF; Топол, Е.; ДиДонато, JA; Hazen, SL Карбамилирането на протеини свързва възпалението, тютюнопушенето, уремията и атерогенезата. Нац. Med. 2007, 13, 1176–1184. [CrossRef] [PubMed]

77. Арландсън, М.; Декер, Т.; Roongta, VA; Bonilla, L.; Mayo, KH; MacPherson, JC; Hazen, SL; Slungaard, A. Еозинофилно пероксидазно окисление на тиоцианат. Характеризиране на основните реакционни продукти и потенциална система за цитотоксичност, насочена към сулфхидрил. J. Biol. Chem. 2001, 276, 215–224. [CrossRef]

78. Балдус, С.; Eiserich, JP; Мани, А.; Кастро, Л.; Фигероа, М.; Chumley, P.; Ма, В.; Tousson, A.; Бяло, CR; Булард, окръг Колумбия; и др. Ендотелната трансцитоза на миелопероксидазата придава специфичност на васкуларните ECM протеини като мишени на нитриране на тирозин. J. Clin. разследване. 2001, 108, 1759–1770. [CrossRef] [PubMed]

79. Калим, С.; Karumanchi, SA; Thadhani, RI; Berg, AH Протеиново карбамилиране при бъбречно заболяване: Патогенеза и клинични последици. Am. J. Kidney Dis. Изкл. J. Natl. Открит бъбрек. 2014, 64, 793–803. [CrossRef]

80. Апостолов, Е.О.; Рей, Д.; Савенка, А.В.; Шах, SV; Basnakian, AG Хроничната уремия стимулира LDL карбамилирането и атеросклерозата. J. Am. Soc. Нефрол. 2010, 21, 1852–1857. [CrossRef]

81. Апостолов, Е.О.; Шах, SV; Рей, Д.; Basnakian, AG Рецепторите за почистване на ендотелните клетки медиират усвояването и клетъчните проатерогенни ефекти на карбамилиран LDL. Артер. Thromb. Vasc. Biol. 2009, 29, 1622–1630. [CrossRef]

82. Баснакян, А.Г.; Шах, SV; Добре, Е.; Altunel, E.; Апостолов, Е. О. Карбамилиран LDL. адв. Clin. Chem. 2010, 51, 25–52. [PubMed]

83. Гонен, Б.; Goldberg, AP; Хартър, HR; Schonfeld, G. Анормални клетъчно-интерактивни свойства на липопротеини с ниска плътност, изолирани от пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. Метаболизъм 1985, 34, 10–14. [CrossRef]

84. Hörkkö, S.; Huttunen, K.; Кервинен, К.; Kesäniemi, YA Намален клирънс на уремичен и леко карбамилиран липопротеин с ниска плътност. Евро. J. Clin. разследване. 1994, 24, 105–113. [CrossRef]

85. Добре, Е.; Basnakian, AG; Апостолов, ЕО; Barri, YM; Shah, SV Карбамилиран липопротеин с ниска плътност индуцира смърт на ендотелни клетки: връзка с атеросклероза при пациенти с бъбречно заболяване. Kidney Int. 2005, 68, 173–178. [CrossRef]

86. Чу, М.; Уанг, AYM; Чан, IHS; Чуи, SH; Lam, CWK Серумни LDL аномалии с малка плътност при пациенти с хронично бъбречно заболяване. бр. J. Biomed. Sci. 2012, 69, 99–102. [CrossRef]

87. Тао, J.-L.; Руан, X.-Z.; Li, H.; Ли, X.-M.; Moorhead, JF; Varghese, Z. Стресът на ендоплазмения ретикулум е включен в индуцирана от ацетилиран липопротеин с ниска плътност апоптоза в THP-1 диференцирани макрофаги. Брадичка. Med. J. 2009, 122, 1794–1799.

88. Мията, Т.; Стриху, CVYD; Курокава, К.; Baynes, JW Промени в неензимната биохимия при уремия: Произход и значение на "карбонилен стрес" при дългосрочни уремични усложнения. Kidney Int. 1999, 55, 389–399. [CrossRef]

89. Пепа, М.; Uribarri, J.; Cai, W.; Лу, М.; Vlassara, H. Гликоксидация и възпаление при пациенти с бъбречна недостатъчност. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, 690–695. [CrossRef]

90. Мартинез, AW; Recht, NS; Хостетер, TH; Meyer, TW Отстраняване на P-крезол сулфат чрез хемодиализа. J. Am. Soc. Нефрол. 2005, 16, 3430–3436. [CrossRef]

91. Мейерс, Б.; Bammens, B.; De Moor, B.; Вербеке, К.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Свободният р-крезол е свързан със сърдечно-съдови заболявания при пациенти на хемодиализа. Kidney Int. 2008, 73, 1174–1180. [CrossRef]

92. Уатанабе, Х.; Сакагучи, Й.; Сугимото, Р.; Канеко, К.-И.; Ивата, Х.; Котани, С.; Накаджима, М.; Ишима, Й.; Отагири, М.; Maruyama, T. Човешки органични анионни транспортери функционират като транспортьор с голям капацитет за р-крезил сулфат, уремичен токсин. Clin. Exp. Нефрол. 2013, 18, 814–820. [CrossRef]

93. Giachelli, CM; Speer, MY; Ли, X.; Rajachar, RM; Yang, H. Регулиране на съдова калцификация: Роли на фосфат и остеопонтин. Circ. Рез. 2005, 96, 717–722. [CrossRef]

94. Мизобучи, М.; Таулър, Д.; Slatopolsky, E. Съдова калцификация: убиецът на пациенти с хронично бъбречно заболяване. J. Am. Soc. Нефрол. 2009, 20, 1453–1464. [CrossRef] [PubMed]

95. Мартинес-Морено, JM; Muñoz-Castañeda, JR; Herencia, C.; Де Ока, AM; Estepa, JC; Canalejo, R.; Родригес-Ортис, ME; Мартинес, PP; Агилера-Техеро, Е.; Canalejo, A.; и др. В клетките на гладката мускулатура на съдовете парикалцитолът предотвратява индуцираното от фосфат Wnt/-катенин активиране. Am. J. Physiol. Physiol. 2012, 303, F1136–F1144. [CrossRef] [PubMed]

96. Мартинес-Морено, JM; Herencia, C.; де Ока, AM; Díaz-Tocados, JM; Вергара, Н.; Gómez-Luna, MJ; Лопес-Аргуело, SD; Камарго, А.; Пералбо-Сантаела, Е.; Родригес-Ортис, ME; и др. Високият фосфат предизвиква провъзпалителен отговор от васкуларните гладкомускулни клетки и модулация от производни на витамин D. Clin. Sci. 2017, 131, 1449–1463. [CrossRef]

97. Коня, Х.; Миучи, М.; Сатани, К.; Мацутани, С.; Яно, Й.; Цунода, Т.; Икава, Т.; Мацуо, Т.; Очи, Ф.; Kusunoki, Y.; и др. Асиметричен диметиларгинин, биомаркер на сърдечно-съдови усложнения при захарен диабет. Световен J. Exp. Med. 2015, 5, 110–119. [CrossRef]

98. Böger, RH; Маас, Р.; Шулце, Ф.; Schwedhelm, E. Асиметричен диметиларгинин (ADMA) като проспективен маркер за сърдечно-съдови заболявания и смъртност - Актуализация на популациите пациенти с широк диапазон на сърдечно-съдов риск. Pharmacol. Рез. 2009, 60, 481–487. [CrossRef]

99. Woehlbier, U.; Hetz, C. Модулиране на реакциите на стрес от UPRosome: въпрос на живот и смърт. Trends Biochem. Sci. 2011, 36, 329–337. [CrossRef]

100. Уолтър, П.; Рон, Д. Разгънатият протеинов отговор: от пътя на стреса до хомеостатичното регулиране. Наука 2011, 334, 1081–1086. [CrossRef]

101. Snauwaert, E.; Holvoet, E.; Van Biesen, W.; Raes, A.; Glorieux, G.; Walle, JV; Roels, S.; Vanholder, R.; Аскити, В.; Azukaitis, K.; и др. Концентрациите на уремични токсини са свързани с остатъчната бъбречна функция в педиатричната популация на хемодиализа. Токсини 2019, 11, 235. [CrossRef] [PubMed]

102. Канбай, М.; Сегал, М.; Афсар, Б.; Kang, D.-H.; Родригес-Итурбе, Б.; Johnson, RJ Ролята на пикочната киселина в патогенезата на човешките сърдечно-съдови заболявания. Сърце 2013, 99, 759–766. [CrossRef] [PubMed]

103. Ryu, E.-S.; Ким, MJ; Shin, H.-S.; Jang, Y.-H.; Choi, HS; Джо, И.; Джонсън, RJ; Канг, Д.-Х. Индуцираният от пикочна киселина фенотипен преход на бъбречни тубулни клетки като нов механизъм на хронично бъбречно заболяване. Am. J. Physiol. Рен. Physiol. 2013, 304, F471–F480. [CrossRef] [PubMed]

104. Сърнак, MJ; Леви, AS; Schoolwerth, AC; Coresh, J.; Culleton, B.; Hamm, LL; Маккълоу, Пенсилвания; Касиске, BL; Келепурис, Е.; Клаг, MJ; и др. Бъбречното заболяване като рисков фактор за развитие на сърдечно-съдови заболявания. Тираж 2003, 108, 2154–2169. [CrossRef] [PubMed]

105. Ортис, Пенсилвания; Чович, А.; Флисер, Д.; Фуке, Д.; Голдсмит, Д.; Канбай, М.; Mallamaci, F.; Маси, ZA; Rossignol, P.; Vanholder, R.; и др. Епидемиология, сътрудници и клинични изпитвания на риска от смъртност при хронична бъбречна недостатъчност. Lancet 2014, 383, 1831–1843. [CrossRef]

106. Сале, М.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. Арилният въглеводороден рецептор-активиращ ефект на уремични токсини от метаболизма на триптофан: Нова концепция за разбиране на сърдечно-съдовите усложнения на хроничното бъбречно заболяване. Токсини 2014, 6, 934–949. [CrossRef]

107. Малатино, Л. С.; Stancanelli, B.; Каталиоти, А.; Вилянуева, И.; Фатуцо, PM; Раписарда, FA; Леонардис, Д.; Tripepi, G.; Mallamaci, F.; Zoccali, C. Циркулиращият Е-селектин като рисков маркер при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване. J. Intern. Med. 2007, 262, 479–487. [CrossRef]

108. И, Т.; Wang, J.; Жу, К.; Танг, Й.; Хуанг, С.; Шуй, X.; Динг, Й.; Chen, C.; Lei, W. Арилов въглеводороден рецептор: нов играч в патогенезата и терапията при сърдечно-съдови заболявания. BioMed Res. Вътр. 2018, 2018, 6058784. [CrossRef]

109. Джу, К.; Meng, Q.; Джан, З.; Yi, T.; Хей.; Zheng, J.; Lei, W. Арил въглеводороден рецепторен път: Роля, регулиране и интервенция в терапията на атеросклероза (Преглед). Mol. Med. Представител 2019, 20, 4763–4773. [CrossRef]

110. Райхерт, С.; Triebert, U.; Сантос, AN; Hofmann, B.; Schaller, H.-G.; Шлит, А.; Schulz, S. Разтворима форма на рецептор за напреднали крайни продукти на гликиране и честота на нови сърдечно-съдови събития сред пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Атеросклероза 2017, 266, 234–239. [CrossRef]

111. Уекита, Х.; Ишибаши, Т.; Шиоми, М.; Кояма, Х.; Ohtsuka, S.; Ямамото, Х.; Ямагиши, С.; Inoue, H.; Itabe, H.; Сугимото, К.; и др. Интегралната роля на рецептора за напреднали крайни продукти на гликиране (RAGE) при недиабетна атеросклероза. Фукушима J. Med. Sci. 2019, 65, 109–121. [CrossRef]

112. Jandeleit-Dahm, K.; Cooper, ME Ролята на AGEs при сърдечно-съдови заболявания. Curr. Pharm. Дес. 2008, 14, 979–986. [CrossRef]

113. Баатен, CC; Sternkopf, M.; Хенинг, Т.; Маркс, Н.; Янковски, J.; Noels, H. Функция на тромбоцитите при ХБН: систематичен преглед и мета-анализ. J. Am. Soc. Нефрол. 2021, 32, 1583–1598. [CrossRef]

114. Силсуал, Н.; Touchberry, CD; Даниел, DR; McCarthy, DL; Джан, С.; Andresen, J.; Стъбс, JR; Wacker, MJ FGF23 директно уврежда ендотелиум-зависимата вазорелаксация чрез повишаване на нивата на супероксид и намаляване на бионаличността на азотен оксид. Am. J. Physiol. Metab. 2014, 307, E426–E436. [CrossRef]

115. Шест, И.; Okazaki, H.; Грос, П.; Cagnard, J.; Boudot, C.; Maizel, J.; Drueke, TB; Massy, ​​ZA Direct, Остри ефекти на Klotho и FGF23 върху съдовата гладка мускулатура и ендотела. PLoS ONE 2014, 9, e93423.

116. Сайто, Й.; Ямагиши, Т.; Накамураа, Т.; Ohyamaa, Y.; Aizawaa, H.; Sugaa, Т.; Matsumuraab, Y.; Masudaab, H.; Курабаяшия, М.; Куро-Об, М.; и др. Протеинът Klotho предпазва от ендотелна дисфункция. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1998, 248, 324–329. [CrossRef]

117. Нагай, Р.; Saito, Y.; Ohyama, Y.; Aizawa, H.; Шуга, Т.; Накамура, Т.; Курабаяши, М.; Kuro-o, M. Ендотелна дисфункция в мишка Klotho и понижаване на експресията на klotho ген в различни животински модели на съдови и метаболитни заболявания. клетка. Mol. Life Sci. 2000, 57, 738–746. [CrossRef]

118. Шимада, Т.; Такешита, Й.; Мурохара, Т.; Сасаки, К.-И.; Егами, К.; Shintani, S.; Кацуда, Й.; Икеда, Х.; Набешима, Й.-И.; Imaizumi, T. Ангиогенезата и васкулогенезата са нарушени при мишка klotho с преждевременно стареене. Тираж 2004, 110, 1148–1155. [CrossRef] [PubMed]

119. Сайто, Й.; Накамура, Т.; Ohyama, Y.; Сузуки, Т.; Ийда, А.; Шираки-Иида, Т.; Куро-о, М.; Набешима, Й.-И.; Курабаяши, М.; Nagai, R. In Vivo, доставянето на klotho ген предпазва от ендотелна дисфункция при синдром на множество рискови фактори. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 2000, 276, 767–772. [CrossRef] [PubMed]

120. Маекава, Й.; Ишикава, К.; Ясуда, О.; Огуро, Р.; Hanasaki, H.; Кида, И.; Такемура, Й.; Ohishi, М.; Кацуя, Т.; Rakugi, H. Klotho потиска индуцираната от TNF-алфа експресия на адхезионни молекули в ендотела и отслабва NF-kappaB активирането. Ендокринна 2009, 35, 341–346. [CrossRef] [PubMed]

121. Чен, С.; Wu, L.; Xie, C.; Джао, X.; Мао, Х.; Xing, C. Ролята на AMP-активирана протеин киназа 1-медииран стрес на ендоплазмения ретикулум за облекчаване на токсичния ефект на уремичен токсин индоксил сулфат върху васкуларни ендотелни клетки от Klotho. J. Appl. Токсикол. 2021, 41, 1446–1455. [CrossRef] [PubMed]

122. Кусаба, Т.; Окигаки, М.; Матуи, А.; Мураками, М.; Ишикава, К.; Кимура, Т.; Сономура, К.; Adachi, Y.; Шибуя, М.; Шираяма, Т.; и др. Klotho се свързва с VEGF рецептора-2 и преходния рецепторен потенциален каноничен-1 Ca2 плюс канал за поддържане на целостта на ендотела. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2010, 107, 19308–19313. [CrossRef] [PubMed]

123. Kang, JS; Син, СС; Lee, J.-H.; Лий, SW; Jeong, AR; Лий, ES; Ча, С.-К.; Chung, CH Защитни ефекти на klotho върху индуцирано от палмитат подоцитно увреждане при диабетна нефропатия. PLoS ONE 2021, 16, e0250666.

124. Чен, Дж.; Джан, X.; Джан, Х.; Лиу, Т.; Джан, Х.; Teng, J.; Ji, J.; Ding, X. Indoxyl Sulfate Подобряване на хиперметилирането на Klotho и насърчаване на процеса на съдова калцификация при хронично бъбречно заболяване. Вътр. J. Biol. Sci. 2016, 12, 1236–1246. [CrossRef]

125. Гаджала, PR; Флисер, Д.; Шпеер, Т.; Янковски, В.; Jankowski, J. Възникваща роля на пост-транслационни модификации при хронично бъбречно заболяване и сърдечно-съдови заболявания. Нефрол. Набиране. Трансплантация. 2015, 30, 1814–1824. [CrossRef] [PubMed]

126. Саар-Ковров, В.; Зидек, В.; Orth-Alampour, S.; Флисер, Д.; Янковски, В.; Biessen, EAL Намаляване на свързаните с протеини уремични токсини в плазмата на пациенти с хронична бъбречна недостатъчност: систематичен преглед. J. Intern. Med. 2021, 290, 499–526. [CrossRef] [PubMed]

Ева Харлахер 1, Джулия Воленхаупт 1, Констанс CFMJ Баатен 1,2 и Хайди Ноелс 1,2

1 Институт за молекулярни сърдечно-съдови изследвания, Университетска болница Аахен, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen University, 52074 Аахен, Германия; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Катедра по биохимия, Сърдечно-съдов изследователски институт Маастрихт, Университет Маастрихт, 6200 MD Маастрихт, Холандия