Прозрения в патогенезата на невродегенеративните заболявания: Фокус върху митохондриалната дисфункция и оксидативния стрес, част 5

7.2. Насочване към оксидативния стрес и митохондриалната дисфункция при болестта на Паркинсон

Понастоящем предписаните лечения за PD са леводопа с 1-аминокиселинни декарбоксилазни инхибитори, допаминови агонисти (прамипексол, ропинирол, ротиготин), MAO-B инхибитори (селегилин, разагилин), катехол-О-метилтрансферазни инхибитори (ентакапон) и антихолинергични лекарства [415], докато рефрактерните случаи могат да бъдат подложени на хирургични процедури за дълбока мозъчна стимулация.

Катехолът е мощен невротрансмитер, който насърчава предаването на нервни сигнали, което играе жизненоважна роля в човешките когнитивни функции като памет, учене и мислене. Много проучвания показват, че катехолът и паметта са тясно свързани.

Според изследвания катехолът се появява главно в мозъчната кора, хипокампуса и цингуларния гирус в човешкия мозък, които са основните области на човешкото познание. Следователно липсата и дефицитът на катехол ще доведе до намаляване на когнитивните и паметови способности на хората.

В допълнение, катехолът може също така да насърчи генерирането и съхранението на дългосрочна памет, което може да ни помогне да запомним по-добре учебното съдържание, преживяванията и чувствата, като по този начин задълбочаваме разбирането си за света, подобряваме нашите мисловни способности и креативност и насърчаваме успеха в нашите кариери и животи.

В допълнение, някои проучвания през последните години установиха, че катехолът не само има значително въздействие върху функцията на човешката памет, но също така може да помогне на хората да предотвратят и лекуват някои невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Следователно трябва да ядем повече храни, богати на катехоли, като чай, какао, стафиди и т.н., и да поддържаме добри жизнени навици и хранителни навици, за да предпазим мозъка си и да насърчим когнитивните способности и паметта.

В обобщение, катехолите и паметта са неразривно свързани. Трябва да поддържаме оптимистична нагласа и активно да проучваме начини за подобряване на самопознанието и паметта, което не само може да ни помогне да се изправим по-добре пред житейските предизвикателства, но също така да помогне да защитим психическото и физическото си здраве. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервната система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Въпреки че е полезен за облекчаване на симптомите, нито един от тези подходи не пречи на невродегенеративния процес и са повдигнати някои опасения относно ускорената невродегенерация, причинена от метаболизма на леводопа и последващото повишаване на оксидативния стрес [416].

Последните разработки в лечението на PD се фокусират върху [417] имунотерапии за ограничаване на разпространението на -синуклеин, невротрофични фактори, като GDNF (произхождащ от глиални клетки невротрофичен фактор), регенеративни терапии, използващи клетъчно базирани и генетични подходи за заместване на функцията на изгубената допаминергични неврони, възстановяване на баланса между невротрансмитерите чрез насочване към недопаминергична невротрансмисия, намеса в невровъзпалителния отговор или подобряване на стереотактичното хирургично лечение.

Що се отнася до поддържането/подобряването на митохондриалната функция и насочването към оксидативния стрес, извършените досега клинични изпитвания и техните заключения са описани по-долу. Креатинът действа като антиоксидант и подобрява митохондриалната функция [418].

Въпреки че пилотно проучване, докладвано през 2006 г., не може да открие никакво подобрение в UPDRS резултатите на пациенти с PD след 2-4 g креатин/ден в продължение на 2 години [419], последващо фаза 2 многоцентрово, двойно-сляпо, пилотно проучване на миноциклин и креатин е проведено при 195 пациенти с ранна нелекувана PD за тестване на ефикасността при забавяне на прогресията на заболяването (Национален институт за неврологични разстройства и инсулт при болест на Паркинсон за невропротекция, NCT00063193) и показва обещаващи резултати [420], последвано от по-голяма фаза 3, двойно-сляпо, паралелно групово изследване плацебо-контролирано проучване (NET-PD LS-1, NCT00449865), което включва 1741 участници, на които са прилагани 10 креатина/ден в продължение на 5 години, което не успява да покаже подобрения в клиничния резултат [421].

Витамин Е също е оценен в няколко проучвания със смесени резултати. След като проучване, базирано на популацията, показа отрицателна връзка между приема на витамин Е и инцидента с PD [422], подобни последващи проучвания не успяха да потвърдят намаления риск от PD, свързан с диетичните антиоксиданти [423].

Пилотно отворено проучване оценява ефикасността на токоферола при забавяне на прогресията на заболяването и твърди, че витамин Е може да отложи необходимостта от лечение с леводопа с 2,5 години [424], твърдение, което противоречи на констатациите на последващо многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (DATATOP), проведено върху 800 пациенти за оценка на ефекта на селегилин и/или токоферол спрямо плацебо върху появата на увреждане, предизвикващо необходимостта от терапия с леводопа [425], и което установи благоприятни ефекти за селегилин, но не и за токоферол.

Понастоящем пилотно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2 (NCT04491383) набира 100 участници в Сингапур, за да оцени ефикасността на токотриенолите при забавяне на двигателните увреждания при PD [394].

Тъй като беше установено, че активността на комплекс I е намалена при PD, коензим Q10, антиоксидант и акцептор на електрони за комплекси I и II изглежда разумен подход. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, в което са включени 80 пациенти с ПД в ранен стадий, показва, че 300–1200 mg коензим Q10/ден може значително да намали увреждането в зависимост от дозата [426].

Въпреки това, голямо фаза 3 многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване, което включва 600 участници (QE3, NCT00740714), не показва клинични ползи за 1200 или 2400 mg коензим Q10 дневно [427]. За да се преодолее намалената пропускливост на BBB на коензим Q10, той беше доставен в нанодисперсен разтвор в дози от 300 mg (еквивалентни на 1200 mg коензим Q10)/ден на 132 участници във фаза 3 клинично изпитване (NCT00180037), което също показа нула резултати [428].

Насочен към амитохондриите синтетичен аналог на коензим Q10, MitoQ, има положителни заряди и липофилни свойства, което му позволява лесно да преминава през BBB и да се натрупва в митохондриите.

Въпреки това, той също така не успя да промени хода на заболяването във фаза 2 клинично изпитване, което включва 128 участници (NCT00329056) [429]. Глутатионът е ендогенна антиоксидантна молекула, която е тествана в няколко клинични проучвания.

Докато интравенозното приложение на 1200 mg/ден редуциран глутатион показва, че значително подобрява увреждането [430], последващ опит със 700 mg глутатион/ден, приложен също IV, не успя да потвърди тези резултати [431].

След изпитване за безопасност във фаза 1 (NCT01398748), интраназално прилаганият глутатион е тестван във фаза 2b проучване върху 45 участници в продължение на 12 седмици за ефикасност върху прогресията на заболяването ((в) GSH,NCT02424708), но показва нулеви резултати [432].

Проучванията с други диетични антиоксиданти са в предклинични фази, но като се има предвид слабото проникване на BBB на тези съединения [433], е малко вероятно те да се пренесат успешно в клинични условия.

Мелатонинът, тъй като е амфифилен, може да преминава през BBB и да проявява антиоксидантна активност в централната нервна система. След обещаващи резултати при животински модели, ефектът от 3 mgмелатонин/ден в продължение на 4 седмици върху двигателните показатели и качеството на съня беше оценен в малко проучване, включващо 18 пациенти с PD.

Нарушенията на съня са често срещани оплаквания при PD и могат да предвещават по-агресивен курс и по-бърза прогресия към когнитивен спад [434]. Опитът показа, че мелатонинът подобрява субективното качество на съня, но няма ефект върху двигателната активност [435].

Като се имат предвид високите нива на желязо в черните неврони и участието на желязото в производството на ROS, ефикасността на хелаторите на желязото беше оценена първо в пилотно проучване с 22 участници (DeferipronPD, NCT01539837) и показа незначително двигателно подобрение [436], последвано от проучване фаза 2/3, включващо 37 пациенти в активното рамо и 40 в плацебо-групата (FAIR PARK-I, NCT00943748) и което показва намаляване на желязото в субстанцианиграта, както и двигателно подобрение [437].

В момента е активно разширено клинично изпитване, включващо 372 участници (FAIR PARK-II, NCT02655315), но не се набира [394].

Други агенти, като агонисти на PPAR коактиватор-1 (PGC-1), подобрители на Nrf2, или естествени антиоксидантни съединения са само в предклинични стадии [415] с изключение на пиоглитазон, агонист на PPAR коактиватор-1, което, приложено в дози от 15–45 mg/ден при 210 пациенти с PD (NCT01280123), не може да покаже значителни моторни ползи [438].

7.3. Насочване към оксидативния стрес и митохондриите при ALS

Години наред единствената одобрена терапия при ALS беше рилузол, глутаматен антагонист, който пречи на ексцитотоксичната невронална смърт [439]. Въз основа на резултатите от няколко проучвания, оценяващи ефекта на едаравон (3-метил-1-фенил{{ 3}}пиразолин-5-един, или MCI-186), FDA одобри молекулата през 2017 г. за употреба при ALS [440].

Едаравон действа като ловец на свободни радикали от хидроксилни и пероксилни радикали, водороден пероксид и пероксинитрит [441] и активира Nrf2/HO-1 сигналния път, защитавайки клетките срещу апоптоза [440], като по този начин предлага скромна клинична полза Мелатонинът, ендогенна молекула, участваща в регулирането на цикъла сън-събуждане, проявява и антиоксидантни свойства [442].

При пациенти с ALS той забавя прогресията на двигателното увреждане [443]. Въпреки това, в момента не се провежда клинично изпитване с мелатонин при ALS [394]. Алфа-липоевата киселина е хидроксил радикален акцептор и индуцира ERK/PI3K/Aktpathway, като по този начин регулира експресията на антиоксидантни гени.

Неговата безопасност и ефикасност при ALS в момента се проучват и сравняват с рилузол в проучването Explore NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), проведено от Факултета по медицина на Zhejiang University [394].

Допаминергичните лекарства, като прамипексол, намаляват оксидативния стрес [444] и глутаматната ексцитотоксичност [445]. Безопасността и ефикасността на декспрамипексол е оценена в няколко фаза 1, 2 и 3 клинични проучвания.

Досега публикуваните резултати от фаза 3 рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване, в което са включени 942 участници (EMPOWER, NCT 01281189), разкриват добър профил на безопасност, но незначителна ефикасност на лечебното рамо в сравнение с плацебо [446] въпреки обещаващите резултати от фаза 2 рандомизирано, двойно-сляпо проучване за безопасност и поносимост (NCT00647296) [447].

Резултатите от фазата на разширение, NCT01622088, все още се очакват [394]. Друго лекарство, което понастоящем се използва при лечението на PD, разагилин, инхибитор на моноаминооксидаза B, проявява също антиоксидантна и антиапоптотична активност, което го прави потенциален терапевтичен вариант при ALS.

Неговата безопасност и ефикасност бяха оценени в две фаза 2 проучвания, едно отворено, включващо 36 участници (NCT01232738), което не показа подобрен клиничен курс, но предполагаше намалена апоптоза [448] и второ фаза 2, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (NCT017866030) оценка на ефикасността, която показва нулеви резултати след 12 месеца лечение [449].

Диетичните антиоксиданти и антиоксидантните хранителни добавки също са тествани в няколко проучвания. Проучване фаза 2 с високи дози коензим Q10 при ALS (NCT00243932) заключава, че няма достатъчно доказателства, за да оправдае изпитване фаза 3 [450], докато NCT02588807, изпитване фаза 1 с хранителни добавки за лечение на пациенти с ALS е спряно [394].

Въпреки това, две допълнителни проучвания, планирани, но все още ненабрани, ще оценят безопасността и ефикасността на коензим Q10 с витамин Е, N-ацетил цистеин и L-цистеин (MICABO-ALS, NCT04244630) и на липозомите полифеноли ресвератрол и куркумин (NCT04654689 ) при пациенти с ALS.

8. Заключителни бележки

От многократните неуспехи на лекарства, насочени към митохондриална дисфункция и оксидативен стрес при невродегенеративни заболявания, изглежда, че започването на тези интервенции до момента на клиничната диагноза вероятно е твърде късно.

Поради устойчивостта на мозъка към инсулти, описаните патогенетични каскади и вериги вече са напълно развити и вече е настъпила значителна загуба на неврони, когато клиничните симптоми позволяват диагностицирането. Генетичното изследване при фамилни невродегенеративни заболявания може да позволи започване на тези терапии в предклиничния етап.

Тъй като настоящите системи на здравеопазване не могат да си позволят екстензивни и инвазивни оценки на населението като цяло, насърчаването на здравословен начин на живот, с голям прием на антиоксиданти с храната и избягване на екзогенни оксиданти може да отложи появата на невродегенеративни заболявания.

Надяваме се, че текущите изследвания ще осигурят по-ефективни, мултимодални молекули, които да се намесват в патогенезата на тези заболявания, които поради застаряването на населението са глобална заплаха.

Финансиране: Това изследване не получи външно финансиране.

Благодарности: Авторът желае да благодари на José L. Quiles за редактирането на тази интересна тематична колекция, както и на двамата анонимни рецензенти за това, че оцениха този преглед.

Конфликти на интереси: Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.

Референции

1. Алберс, Д.С.; Флинт Бийл, М. Митохондриална дисфункция и оксидативен стрес при стареене и невродегенеративни заболявания. В Advancesin Dementia Research; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Виена, Австрия, 2000 г.

2. Зия, А.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Молекулярни и клетъчни пътища, допринасящи за мозъка. поведение. Мозъчна функция. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Развиващият се, застаряващ неокортекс: Как генетиката и епигенетиката влияят върху моделирането на ранното развитие и промените, свързани с възрастта. Преден. Женет. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Алисън, DB; Weindruch, R. Калориен прием и стареене: Механизми при гризачи и проучване при нечовекоподобни примати. Toxicol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Намаляване на енергийния метаболизъм при стареене на мозъка – патогенеза на невродегенеративни разстройства. Метаболити 2020, 10, 450. [CrossRef]

6. Камандола, С.; Mattson, MP Мозъчен метаболизъм при здраве, стареене и невродегенерация. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Централна регулация на приема на храна при стареене. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Джан, XY; Ю, Л.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Централни функции на орексинергичната система. Neurosci. Бик. 2013, 29, 355–365 [CrossRef]

9. Уотърсън, MJ; Horvath, TL Невронна регулация на енергийната хомеостаза: Отвъд хипоталамуса и храненето. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Хипоталамичен контрол на съня при стареене. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Амара, AW; Videnovic, A. Систематичен преглед на литературата за разстройството на съня и будността при болестта на Паркинсон от 2005 до 2015 г. Sleep Med. Rev. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Бжечка, А.; Лешек, Й.; Ашраф, GM; Ейма, М.; Авила-Родригес, MF; Ярла, Н.С.; Тарасов, В.В.; Чубарев, В.Н.; Самсонова, AN; Barreto, GE; et al. Нарушения на съня, свързани с болестта на Алцхаймер: перспектива. Преден. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com