Тълкуване на най-новите данни за подгрупа на EMPA-KIDNEY

В Китай има повече от 130 милиона пациенти с хронично бъбречно заболяване (CKD), което е на първо място в света [1]. Понастоящем възможностите за лечение на ХБН са ограничени и пациентите все още имат висок остатъчен риск. Спешно са необходими нови лечения, за да се преодолее тази дилема. През последните години няколко клинични проучвания, включително EMPA-KIDNEY, предполагат, че инхибиторът на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT-2i) може значително да забави прогресирането на ХБН, предоставяйки нови идеи и възможности за лечение на ХБН.

Щракнете за cistanche tubulosa Australia за хронично бъбречно заболяване

Преди няколко дни Световният конгрес по нефрология (WCN) обяви допълнителните резултати от анализа на проучването EMPA-KIDNEY. В тази връзка специално поканихме професор Зуо Ли от Нефрологичния отдел на Народната болница на Пекинския университет да даде задълбочена интерпретация на резултатите от подгрупите на проучването EMPA-KIDNEY.

SGLT-2i се появява в областта на лечението на ХБН

Като нов клас перорални хипогликемични средства, първоначалното доказателство за повторна защита на SGLT-2i идва от серия от проучвания за сърдечно-съдови резултати при лечението на диабет тип 2 (T2DM) (EMPA-REG OUTCOME, програма CANVAS и DECLARE-TIMI 58 и т.н.), Впоследствие бяха започнати свързани проучвания с бъбречни резултати като първична крайна точка.

Сред тях, проучването CREDENCE оценява ефекта на канаглифлозин върху бъбречните крайни събития при пациенти със ЗД2 и ХБН и потвърждава, че канаглифлозин може значително да намали прогресията на бъбречното заболяване и сърдечно-съдовия риск в сравнение с плацебо [2]. Проучването DAPA-CKD е изследване на бъбречна твърда крайна точка на дапаглифлозин при пациенти с ХБН със или без T2DM и е потвърдено, че дапаглифлозин може значително да забави влошаването на бъбречната функция и да намали риска от сърдечно-съдова смърт и хоспитализация поради сърдечна недостатъчност [3] ].

Проучването EMPA-KIDNEY е проучване на емпаглифлозин при по-широк кръг пациенти с ХБН, целящо да оцени въздействието на емпаглифлозин върху риска от прогресиране на бъбречно заболяване или сърдечно-съдова смърт при широк кръг пациенти с ХБН, изложени на риск от прогресия. Включените пациенти са по-представителни по отношение на прогресията на ХБН [Включени са общо 6609 пациенти с ХБН, 54 процента са били с ХБН без диабет, включеният диапазон на скоростта на гломерулна филтрация (eGFR) е 20-90ml/min/1,73㎡ , а средният eGFR е 37,3±14,5 ml/min/1,73㎡, средно съотношение албумин към креатинин в урината (UACR) 329mg/g].

Първичната крайна точка е съставна крайна точка на прогресия на бъбречното заболяване [крайна фаза на бъбречно заболяване (ESKD), eGFR продължава да спада до<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Облагодетелствайте широк кръг пациенти с ХБН и вдъхновете ново клинично мислене

По-нататъшен анализ на проучването EMPA-KIDNEY изследва факторите, които влияят на SGLT-2i за забавяне на прогресията на ХБН. Резултатите от проучването показват, че в различни подгрупи [със или без диабет, различни нива на eGFR (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Освен това при пациенти с UACR<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45 ml/min/1,73 ㎡ и UACR по-голяма или равна на 300 mg/g. Ефектът е по-изразен [5].

Причината за това е достойна за задълбочено изследване, така че да можем да разберем допълнително механизма на действие на SGLT-2i при забавяне на прогресията на ХБН и да разберем специфичния механизъм на прогресията на ХБН на по-широко ниво, да предостави нови идеи за клинично лечение.

Наклонът на eGFR като валидна бъбречна сурогатна крайна точка

ХБН е хронично прогресиращо заболяване. Традиционните проучвания за твърди крайни точки на бъбречно заболяване (ESKD, смърт) изискват дългосрочно проследяване и голям размер на извадката, което прави разходите за изследване твърде високи и финансовата тежест за пациентите твърде тежка[6]. За да се извършат висококачествени клинични изследвания, като се вземат предвид както икономиката, така и осъществимостта, е необходимо да се изберат подходящи крайни точки за бъбречно заместване, за да се оцени ефективността на клиничните изпитвания.

Предишни проучвания са се опитвали да използват протеина в урината като сурогатна крайна точка за бъбречна прогноза при пациенти с ХБН, но някои проучвания са установили, че рискът от крайни точки на протеинурия не корелира много с клиничните крайни точки. Някои проучвания последователно изследват възможността за наклона на eGFR като ефективна сурогатна крайна точка при пациенти с ХБН.

Метаанализът показа, че колкото по-голямо е понижението на eGFR, толкова по-висок е рискът от ESKD и смърт, а лекото понижение на eGFR е по-често срещано от удвояването на серумния креатинин и има по-силна и постоянна корелация с риска от ESKD и смърт [7,8], което предполага, че наклонът на eGFR може да се използва като сурогатна крайна точка в проучвания, оценяващи прогресията на ХБН.

Понастоящем наклонът на eGFR може да бъде оценен на три етапа, остър наклон, хроничен наклон и пълен наклон. Острият наклон е за оценка на ефекта на лекарствата върху eGFR в ранния етап на лечението (например бърз спад на eGFR може да се наблюдава след ранно приложение на емпаглифлозин), а дългосрочният бъбречен защитен ефект на лекарството не трябва да бъдат обхванати от краткотрайния остър ефект. Хроничен наклон за оценка. Нормалните възрастни започват да намаляват в eGFR след 45-годишна възраст, а степента на спад на eGFR при пациенти с бъбречно заболяване е по-значима.

Малко понижение на eGFR е предсказващо клиничната полза. Проучването установи, че в сравнение с групата на плацебо, ефектът от лечението на забавяне на наклона на спада на eGFR с 0.5–1.00 mL/min/1.73 ㎡/година в интервенционната група може да се предвиди 98 процента от клиничните ползи[9]. Проучването EMPA-KIDNEY потвърди, че в сравнение с плацебо, емпаглифлозин забавя намаляването на наклона на eGFR с 1,37 ml/min/1,73㎡, което показва, че empagliflozin може значително да забави прогресирането на бъбречната функция и има защитен ефект върху бъбреците на пациентите [ 4].

Професор Зуо Ли каза, че за да се спестят разходи за клинични изследвания, да се ускори пускането на пазара на иновативни лекарства и да се облагодетелства повече пациенти, наклонът на eGFR може да се използва като предпочитан сурогатен индикатор за прогресия на бъбречно заболяване. Гледайки напред към бъдещето, наклонът на eGFR се превръща в широка и призната от индустрията крайна точка за бъбречна замяна.

Често срещани фактори, влияещи върху прогресията на ХБН

Понастоящем често срещаните фактори, които влияят върху прогресията на ХБН, включват хипертония, хипергликемия, протеинурия, инфекция и анемия [10]. Прогресирането на бъбречната функция обикновено е свързано с бъбречна хиперфилтрация, хиперперфузия и хиперметаболизъм. Дългосрочната хипертония ще направи гломерулните капиляри в състояние на висока перфузия, висока филтрация и високо трансмембранно налягане, което ще влоши увреждането на бъбреците, което ще доведе до намаляване на бъбречната функция и структурни промени.

Протеинурията изисква допълнителна енергия за реабсорбиране и смилане на голямо количество протеин в бъбречните тубули, което може да причини хипоксия в бъбречните тубулни клетки, което е висок метаболитен процес; докато дългосрочната висока кръвна захар ще причини гликозилиране и дегенерация на бъбречните тъкани, също ще увреди бъбречните клетки. Намалява скоростта на гломерулна филтрация, като по този начин засяга бъбречната функция.

Освен това, ако инфекцията не се лекува навреме, тя може да причини и нарушена бъбречна функция. Например увреждането на 2019-nCoV на васкуларните ендотелни клетки ще влоши бъбречните лезии и ако настъпи цитокинова буря, това допълнително ще доведе до влошаване на бъбречната функция. Пациентите с тежка анемия ще доведат до исхемия и хипоксия в органите на цялото тяло, което може да доведе до недостатъчна бъбречна кръвна перфузия и намалена скорост на гломерулна филтрация.

Накратко, много фактори влияят на прогресията на ХБН и навременната корекция на свързаните фактори може да помогне за забавяне на прогресията от ХБН към ESKD.

Нова надежда и нов избор за пациенти с тежка ХБН в Китай

Проучването EMPA-KIDNEY е крайъгълен камък в областта на лечението на бъбречни заболявания. На първо място, резултатите от проучването EMPA-KIDNEY предоставят нови доказателства за приложението на empagliflozin за защита на бъбреците, което може допълнително да помогне за включването на SGLT-2i в стандартното лечение на ХБН. Второ, пациентите, включени в проучването EMPA-KIDNEY, са по-широки, отколкото в предишни проучвания: почти половината от пациентите с нормална или микроалбуминурия (UACR<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

пациенти с ХБН; включително по-ниски нива на eGFR (eGFR долна граница 20 ml/min/1,73 m2) и повече пациенти в стадий 4 на ХБН; осигуряване на възможност за забавяне на прогресията на бъбречното заболяване за по-широк кръг пациенти с ХБН. Резултатите от анализа на подгрупите от проучването EMPA-KIDNEY също допълнително потвърдиха ренопротективния ефект на емпаглифлозин при по-широк кръг пациенти с ХБН.

Емпаглифлозин може ефективно да забави бъбречното заболяване, независимо дали пациентът е усложнен с диабет, стадий на eGFR или ниво на UACR. напредък; това е окуражаващо за пациенти с ХБН без диабет, ХБН в стадий 4 и пациенти с микроалбуминурия, които също имат повече възможности за лечение; това също така подобрява перспективите за лечение на повече пациенти с ХБН със SGLT-2i и предотвратява прогресирането на пациентите до ESKD, осигурява по-силна подкрепа на доказателства.

Вълнуващо, EMPA-KIDNEY е първото клинично изпитване, което предполага, че SGLT-2i може да намали процента на хоспитализация при ХБН по всякаква причина. По време на 2-годишното проследяване на проучването EMPA-KIDNEY, емпаглифлозин може да намали процента на хоспитализация по всякаква причина при пациенти с ХБН с 14 процента. Разходите за лечение на пациенти с ХБН (особено тези, които прогресират до ESKD) по време на хоспитализация ще донесат тежки икономически тежести за страната и семейството на пациента.

Емпаглифлозин може да помогне за намаляване на финансовото бреме на пациентите, като същевременно защитава бъбреците на пациента и подобрява. Качеството на живот също има голям принос за облекчаване на бремето на националното медицинско осигуряване.

Епилог

Както всички знаем, ХБН не може да бъде напълно излекувана в момента и нейното развитие може само да се забави чрез различни интервенционни мерки. SGLT-2i, представен от Empagliflozin, като ново оръжие за забавяне на развитието на ХБН, донесе нова надежда на много пациенти с ХБН в Китай. В същото време очакваме с нетърпение бъдещето, когато ще се появят повече нови възможности за лечение на пациенти с ХБН, които наистина ще бъдат от полза за пациентите!

Професор Зуо Ли

Главен лекар/професор, докторант

Директор на отделението по нефрология, Народна болница на Пекинския университет; Заместник-главен редактор на списание "China Blood Purification"; Член на редакционната колегия на сп. "Прочистване на кръвта"; Председател на Zhongguancun Kidney Blood Purification Innovation Alliance; Председател на управителния клон на Центъра за пречистване на кръвта на Китайската болнична асоциация; Председател на Техническия комитет за пречиствателно оборудване; Председател на клона за пречистване на кръвта на Асоциацията на китайските изследователски болници.

Ръководил няколко проекта за клинични и фундаментални изследвания на Националната комисия по природа, здравеопазване и здравеопазване, Природата в Пекин, Комисията за наука и технологии в Пекин и др., Ръководил или участвал в няколко международни съвместни изследвания; публикува повече от 70 SCI статии като първи или отговорен автор през последните 10 години; главен редактор през последните 5 години Или състави пет монографии.

Как билката Cistanche лекува хронично бъбречно заболяване

Билката цистанче традиционно се използва в китайската медицина за лечение на различни здравословни състояния, включително хронично бъбречно заболяване. Смята се, че цистанче може да помогне за подобряване на бъбречната функция, намаляване на възпалението и защита срещу клетъчно увреждане, причинено от хронично бъбречно заболяване.

Cistanche съдържа активни съединения, като ехинакозид, актеозид и вербаскозид, за които е доказано, че имат противовъзпалителни и антиоксидантни свойства, които могат да предпазят бъбреците от увреждане. Освен това цистанче може да подобри баланса на електролитите и минералите в тялото, което е полезно за хора с хронично бъбречно заболяване.

Проучванията показват също, че цистанхата може да помогне за регулиране на кръвното налягане и нивата на кръвната захар, които са важни фактори при лечението на хронично бъбречно заболяване.

справка

1. Сътрудничество на GBD при хронични бъбречни заболявания. Ланцет. 29 февруари 2020 г.;395(10225):709-733.

2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 13 юни 2019 г.;380(24):2295-2306.

3. Heerspink HJL, et al. Трансплантация на Nephrol Dial. 1 февруари 2020 г.;35(2):274-282.

4. Herrington WG, et al. N Engl J Med. 12 януари 2023 г.; 388 (2): 117-127.

5. Д-р Натали Стаплин MRC-PHRU, NDPH, Оксфордски университет № на резюмето: WCN23-0342

6. Jun M, et al. J Am Soc Nephrol. 2015 септември;26(9):2289-302.

7. Orlandi PF, et al. J Am Soc Nephrol. 2020 декември;31(12):2912-2923.

8. Coresh J, et al. ДЖАМА. 2014 25 юни; 311 (24): 2518–2531.

9. Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 2019 септември;30(9):1735-1745.

10. Сун Шилан. Фактори, влияещи върху прогресията на хронично бъбречно заболяване и клинични противодействия [J]. Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care, 2020,26(04):265-268.