Интраназален инсулин за болестта на Алцхаймер, част 1

Резюме

Мозъчното инсулиново сигнализиране допринася за функцията на паметта и може да бъде жизнеспособна цел при превенцията и лечението на увреждания на паметта, включително болестта на Алцхаймер.

Този кратък описателен преглед изследва потенциала на администрирането на инсулин от централната нервна система (ЦНС) през интраназалния път за подобряване на паметта при здраве и болести, с фокус върху най-новите резултати. 

Болестта не означава непременно намалена или влошена памет. Някои изследвания показват, че някои заболявания имат засилващ ефект върху паметта.

Например, някои хора показват известно подобрение в паметта след операция на аневризма, което може да се дължи на увеличения кръвен поток, причинен от операцията. Високото кръвно налягане може да повлияе на церебралния кръвен поток, причинявайки когнитивно увреждане и загуба на паметта, но паметта може да се подобри с лечение. Изследванията показват, че упражненията и здравословните хранителни навици са от решаващо значение за предотвратяване на когнитивни увреждания и подобряване на паметта.

В допълнение, някои заболявания, като болестта на Алцхаймер, могат да причинят увреждане на паметта. Въпреки че това е труден за приемане факт, трябва да се изправим пред тази ситуация проактивно и да предприемем подходящи стъпки, за да ограничим загубите си.

Например, изследванията показват, че редовните упражнения и поддържането на социални връзки могат да забавят прогресията на когнитивните увреждания и появата на болестта на Алцхаймер. В допълнение, поддържането на положителна нагласа и достатъчно сън също могат да насърчат добрата памет.

Накратко, болестите могат да имат различно въздействие върху паметта, но ние трябва да се стремим да възприемем положителен подход за насърчаване на натрупването и укрепването на паметта и да предприемем своевременно подходящо лечение и превантивни мерки. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от многото активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Проучвания за доказване на концепцията и (пилотни) клинични изпитвания при индивиди с леко когнитивно увреждане или болест на Алцхаймер показват, че острото и продължително интраназално приложение на инсулин подобрява паметта и предполагат, че инсулиновата резистентност на мозъка е патофизиологичен фактор при болестта на Алцхаймер със или без съпътстваща метаболитна дисфункция .

Предполага се, че интраназално прилаганият инсулин предизвиква подобрения в синаптичната пластичност и регионалното усвояване на глюкоза, както и облекчаване на невропатологията на болестта на Алцхаймер; обсъждат се допълнителни приноси на промени в активността на хипоталамус-хипофиза-адренокортикална ос и механизми, свързани със съня.

Въпреки че интраназалното приложение на инсулин е убедително доказано като ефективно и безопасно, последните резултати от широкомащабни клинични проучвания подчертават необходимостта от по-нататъшни изследвания, които също могат да доведат до нови прозрения за половите различия в отговора на интраназалния инсулин и да допринесат за оптимизиране на устройствата за доставяне за да разберете пълния потенциал на интраназалния инсулин за болестта на Алцхаймер.

1 Въведение: Инсулинът в мозъка

Почти 50 милиона души по света са живели с деменция през 2015 г. според оценки, базирани на над 200 проучвания, с очаквано увеличение до 75 милиона до 2030 г. и 132 милиона до 2050 г. [1].

Неотдавнашните предположения, че честотата и разпространението на деменцията може да остане стабилна или дори да намалее, дават искрица надежда [2], но високият общ брой на засегнатите хора и тежестта на свързаните с деменцията увреждания в ежедневния живот на пациентите и техните семейства подчертават мащаба на предизвикателство, което също представлява значителна финансова тежест за глобалните здравни системи (оценява се на 818 милиарда щатски долара през 2015 г. [3]).

Болестта на Алцхаймер (AD) е основната причина за деменция, но все още няма причинно-следствени лечения за това инвалидизиращо заболяване (холинестеразните инхибитори и мемантин се използват за облекчаване на симптомите в ранните етапи).

Прогресивната загуба на когнитивни и функционални способности при AD е свързана с натрупването на аберантни, неправилно нагънати и агрегирани олигомерни амилоидни бета (A) пептиди и хиперфосфорилиран тау, но етиологията на AD остава слабо разбрана [4]. Последните изследвания показват, че инсулиновото действие при мозъкът може да бъде ключов фактор в неговата патогенеза, както и цел на интервенции за предотвратяване и лечение на това опустошително заболяване.

Въпреки че в сравнение с други области на неврологията, инсулиновото сигнализиране на централната нервна система (ЦНС) е сравнително млада тема, последните 30 години значително напреднаха в нашето разбиране за механизмите и функциите на ролята на инсулина в мозъка и мозъка.

Наличието на инсулинови рецептори в мозъка на плъхове е демонстрирано за първи път от Havrankovaet al. през 1978 г. [5]; не много по-късно инсулинови рецептори са открити и в човешкия мозък [6]. Концентрациите на инсулин в цереброспиналната течност (CSF) и плазмата са свързани, но концентрациите на инсулин са много по-ниски в CSF [7]. Предполага се, че по-голямата част от мозъчния инсулин има източник в периферен инсулин, преминаващ през кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​чрез наситен рецептор-медииран транспортен механизъм [8].

Някои показатели за локално производство на инсулин в мозъчната кора са открити при животни [9, 10] и има доклади за транскрипция на инсулин в човешка мозъчна тъкан [11], но предположението, че инсулинът се освобождава в решаващи количества в мозъка, все още липсва съгласувано доказателство. [12].

Тъй като мозъкът по същество не разчита на инсулин, за да регулира своето енергийно снабдяване [13, 14], функцията на инсулиновите рецептори на ЦНС първо остава неуловима; днес е известно, че невропептидът засяга широк спектър от функции, включително периферна енергия и глюкозна хомеостаза [15, 16], растеж [17] и по-специално невронна пластичност [18]. Стивън Уудс и неговият екип бяха първите, които извършиха семенни изследвания, показващи, че инсулинът, който циркулира в кръвта пропорционално на запасите от телесни мазнини, действа в мозъка, за да намали приема на храна [19].

Това финансиране се възпроизвежда многократно [20, 21] и сега инсулинът се разглежда като важен сигнал за затлъстяване, който осигурява обратна връзка от периферията на тялото към схемите на ЦНС, които контролират енергийния прием [22]. Не е изненадващо за сигнал с такова очевидно значение за метаболизма, изследователските дейности първо се фокусираха върху този аспект на мозъчното инсулиново сигнализиране. Междувременно обаче стана ясно, че функцията на централната нервна система на инсулина се отнася до когнитивните процеси, което предполага, че мозъчното инсулиново действие също представлява невроендокринна връзка между метаболизма и познанието и може да бъде подходяща цел при лечението както на метаболитни, така и на когнитивни разстройства [23].

При пациенти със затлъстяване и/или захарен диабет тип 2, които изпитват различна степен на периферна инсулинова резистентност (т.е. намаление или липса на ефективно инсулиново сигнализиране), мозъкът също е по-малко чувствителен към инсулин, което подкрепя идеята, че относителната мозъчна инсулинова резистентност или липсата на инсулин в ЦНС е ключов фактор за дисфункционален метаболитен контрол [24].

Както ще бъде обсъдено в този преглед, нарушената инсулинова чувствителност на мозъка вероятно допринася за нарушения на паметта, включително AD; Потенциалът на инсулина в превенцията и терапията на AD се илюстрира от доказателства, че доставянето на инсулин в ЦНС подобрява когнитивната функция при здрави индивиди и, освен това, пациенти с когнитивни увреждания или AD.

В това отношение интраназалният (IN) подход за увеличаване на наличността на инсулин в ЦНС е от особен интерес, тъй като той е успешно използван в повечето от по-новите изследвания, върху които се фокусира този описателен преглед.

Стратегията за търсене се върти около резултатите от PubMed на английски език с термините „интраназален“, „мозък“, „инсулин“, „познание“, „памет“ и „AD“, извлечени до септември 2020 г., и списъците с референтни материали на съответните публикации, с фокус върху произведения, публикувани от 2017 г.

Обърнете внимание, че значението на мозъчното инсулиново сигнализиране (и съответните благоприятни ефекти на IN инсулин) се отнася до неврологични и психиатрични състояния като съдово когнитивно увреждане [25], болест на Паркинсон [26, 27], травматично мозъчно увреждане [28], болест на Хънтингтън [29] , 30], депресия [31] и пристрастяващо поведение [32], които са извън обхвата на настоящата статия.

2 Интраназално приложение на инсулин в ЦНС

BBB, ендотелен слой от клетки и плътни връзки, разделя съдовете, циркулиращи ЦНС, от околната среда, като по този начин предпазва мозъка от токсини и инфекции, като същевременно позволява обмен на газ и йони. Той регулира влизането и излизането на молекулите в и извън мозъка и служи като комуникационен интерфейс, който е снабден с рецептори и транспортери за хормонални сигнали, включително инсулин [33].

BBB е пасивно пропусклив за молекули с размер приблизително < 400 Da и с по-малко от осем до десет водородни връзки; в допълнение, позволява активния, често наситен транспорт на по-големи молекули [34]. С молекулно тегло от 5808 Da, инсулинът е твърде голям, за да премине пасивно BBB и следователно зависи от активните транспортни механизми, за да влезе в мозъка [35].

Концентрациите на инсулин в CSF се увеличават след интравенозна инфузия при мъже [7], но ефективността на транспорта от кръв към CSF е ограничена от условия като увеличаване на телесното тегло [36]. При експерименти с животни инсулинът рутинно се прилага в ЦНС чрез, например, директна интрацеребровентрикуларна [19] или хипоталамична инфузия [37]. Системното приложение на инсулин за изследване на ефектите на хормона върху ЦНС отдавна е метод на избор при експерименти с хора [напр. 38–41], но този подход идва с някои важни недостатъци.

Намаляването на концентрациите на глюкоза в кръвта, предизвикано от системна инсулинова инфузия под определени прагове, неизбежно уврежда когнитивните способности [42] и активира ендокринните (стрес) оси, които могат да повлияят на мозъчната функция [43]. Индуцираната от инсулин хипогликемия може да бъде предотвратена чрез едновременна инфузия на глюкоза, която обаче сама по себе си може да окаже неблагоприятно въздействие върху (когнитивните) мозъчни функции. Еугликемично-хиперинсулинемичните скоби са повече време и трудоемки и не позволяват разграничаване между директни мозъчни ефекти и ефекти, медиирани по периферни пътища.

IN пътят на приложение на инсулин преодолява тези методологични пречки. Първият патент на САЩ върху IN-администрацията за заобикаляне на BBB и насочване към мозъка беше издаден от Уилям Х.

Frey II през 1989 г. [44], последван от втори патент за IN инсулин за лечение на AD и болестта на Паркинсон [45] и демонстрации на доказателство за концепция при животни [напр. 46–48]. Експерименти с плъхове Sprague-Dawley, разчитащи на гама броене и фосфорно изобразяване с висока разделителна способност на тъканни срезове, предполагат, че след приложение на IN инсулиноподобен растежен фактор -1 бързо активира множество места в мозъка и гръбначния мозък [48]. По същия начин е показано, че интраназално приложените невропептиди достигат мозъчни структури, които са от значение за когнитивната функция [49].

Като се има предвид, че интраневронният транспорт на невропептиди от носната кухина до обонятелната луковица отнема няколко часа [50], се предполага, че интраназално приложените пептиди се движат предимно по извънневронни пътища, т.е. през междуклетъчните цепнатини на обонятелния епител, разположен върху горна носна раковина и противоположна на носната преграда [51, 52]; допълнителен транспорт по протежение на клоновете на тригеминалния нерв към областите на мозъчния ствол е демонстриран [48, 53]. Проучвания при хора показват, че интраназално приложен инсулин може да заобиколи ВВВ и да достигне до ЦНС в рамките на 1 час след приложението [54].

Системната абсорбция след прилагане на IN инсулин е незначителна при умерени дози [54] и изглежда предизвиква странични ефекти като повишаване на кортизола и растежния хормон само когато кумулативните дози надвишават около 200 IU [55]. Следователно също така е малко вероятно транспортирането на ВВВ след абсорбция в кръвния поток да има основен принос за усвояването на мозъка и функционалното въздействие на IN инсулина. INpathway освен това удължава полуживота на инсулина чрез минимизиране на чернодробното елиминиране при първо преминаване [56]. Може също така да е възможно да се насочат към специфични области на мозъка, особено тези близо до мястото на приложение [57].

Поради своята лесна методология и благоприятен профил на безопасност [58] (вж. Раздел 4.3), IN методът за прилагане на инсулин в мозъка предлага неинвазивен, лесен за използване подход, който вече е широко прилаган в експериментални условия на предклинични но също и клинични изследвания (задълбочени прегледи на IN прилагането на инсулин и други пептиди вижте например [52, 59, 60]). Наистина изглежда, че освен окситоцин [61], инсулинът е хормонът с най-обещаващите доказателства за функционална ефективност след IN доставка.

3 Интраназален инсулин и памет

3.1 Интраназални инсулин-индуцирани подобрения на паметта при хора без когнитивни увреждания

Благоприятните когнитивни ефекти от прилагането на инсулин в ЦНС по IN път са демонстрирани в серия от проучвания при здрави хора [62–66]. Осем седмици приложение на IN инсулин (4 × 40 IU/ден срещу разредител) на млади мъже и жени [63] подобри забавеното припомняне на списък от 30 думи, кодирани 1 седмица по-рано, мярка за зависима от хипокампуса декларативна памет.

Обратно, незабавното извикване на думи 3 минути след кодирането и недекларативните функции на паметта остават незасегнати [63]. Подобрението в декларативната памет може дори да се засили чрез прилагане на бързодействащия инсулинов аналог инсулин аспарт [64]; инсулин аспарт има намалена склонност към самоасоцииране, но споделя профила на свързване с рецептора на обикновения инсулин [67].

При острите парадигми са получени предварителни доказателства за зависимите от пола инсулинови ефекти върху функцията на паметта, тъй като жените, но не и мъжете, са подобрили представянето на декларативни задачи и задачи на работната памет след получаване на 160 IU инсулин в сравнение с плацебо (разредител) [62]. В последващи експерименти IN инсулин в сравнение с прилагането на плацебо (разредител) преди нощен сън има тенденция да подобрява усвояването на двойки думи на следващата вечер при жените, с противоположни ефекти при мъжете [65].

В остър експеримент, включващ само здрави участници от мъжки пол [66], IN инсулин в сравнение с плацебо (разредител) засилва припомнянето на миризмата на пространствената памет, докато влошаващ ефект на IN инсулин (срещу разредител) върху обонятелната чувствителност се наблюдава при млади здрави жени, но не и при мъже [68].

Въпреки че експерименталните показатели за превес на метаболитните ефекти на IN инсулин при мъже, отколкото при жени [62, 69] подкрепят предположението за половата разлика във функционалния отговор към IN инсулин, проучванията в по-големи проби от мъже и жени участници с когнитивни увреждания са дали само спорадични доказателства [ 70]. Експерименти с животни предполагат, че въздействието на инсулина върху ЦНС се променя от естрогенното сигнализиране [71], но свързани проучвания при хора не подкрепят предположението, че естрогенът може да повиши чувствителността към ефекта на паметта на инсулина [72].

Понастоящем липсват систематични изследвания на половите различия в мозъчните инсулинови ефекти, основните механизми или възможните последици за превенцията и лечението на AD. Това е донякъде изненадващо, като се има предвид, че специфичното за възрастта разпространение на AD е по-високо при жените [1] - в САЩ две трети от хората с AD са жени [73] - и че рискът от AD при носители на ɛ4 варианта на аполипопротеин Е ген (apoE ε4), рисков фактор за спорадична AD [74], чиято честота не се различава между мъжете и жените, е четири пъти по-висока при жени, отколкото при жени на възраст между 65 и 75 години [75] (за допълнителни свързани с AD полови различия вж. [76]).

Нещо повече, жените имат по-голям риск от развитие на системна инсулинова резистентност [77]. За резултатите при индивиди с нормално тегло [63], мъжете със затлъстяване, на които е прилаган IN инсулин в сравнение с плацебо (разредител) в продължение на 8 седмици съгласно същата парадигма, също показват подобрения недекларативна памет [78]. Електрофизиологични доказателства за въздействието на IN инулин върху мозъчната функция са получени в експерименти, разчитащи на магнитоенцефалография [79] или измерване на записани на скалпа събития, свързани с [80] и мозъчни потенциали с постоянен ток [81].

В последното проучване се наблюдава до голяма степен сравнима отрицателна промяна в потенциалите на постоянен ток в рамките на минути след IN и интравенозно болус приложение на инсулин, за което се предполага, че отразява промените в извънклетъчните йонни концентрации, дължащи се на глиална активност[82]. Тези констатации предполагат бърз ефект на инсулина върху мозъчната дейност при хората и че IN доставянето на инсулин може да имитира мозъчното въздействие на интравенозно прилаган и, вероятно, ендогенен инсулин. Мозъчният инсулин може да има не само когнитивни, но и емоционални функции. 8-Седмичната парадигма на IN приложение на инсулин предизвика подобрение в самооценката на настроението при участници с нормално тегло [63], както и при участници със затлъстяване[78].

При мишки IN инсулинът подобрява паметта на обектите и предизвиква анксиолитични поведенчески ефекти [83], докато медиираното от лентивирус понижаване на експресията на хипоталамичния инсулинов рецептор при плъхове предизвиква депресивно и подобно на тревожност поведение [84]. Нарушеният глюкозен толеранс, дължащ се на затлъстяване, предизвикано от диета, също отменя подобряващото паметта и анксиолитичното въздействие на инсулина [83]. Взети заедно, тези открития предполагат, че нарушеното инсулиново сигнализиране на ЦНС може да допринесе за връзката между метаболитни нарушения като затлъстяване и диабет и когнитивни увреждания, както и дисфория [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com