Нововъзникващи роли на лимфните пътища при остро бъбречно увреждане: полезни или вредни?

Резюме: Острата бъбречна травма, внезапен спад в бъбречната филтрация, е изненадващо често срещана патологияв резултат на исхемични събития, локална или системна инфекция или индуцирана от лекарства токсичност вбъбрек. Непроверено, острото бъбречно увреждане може да прогресира до бъбречна недостатъчност и дори да се възстановипациентите с остро бъбречно увреждане са изложени на повишен риск от развитие на бъдещ хроничен бъбрекзаболяване. Първоначалната степен на възпаление, специфичният имунен отговор и колко добреизчезването на възпалението са вероятни определящи фактори при остро бъбречно увреждане до хронично бъбречно заболяванепрогресия. Лимфните съдове и тяхната роля в течността, разтвореното вещество, антигена и имунната системаклетъчният транспорт ги прави вероятно да играят роля в реакцията на остро бъбречно увреждане.Лимфните пътища са доказали, че са привлекателна цел за регулиране на възпалението и имуномодулацияпри други патологии: могат ли тези стратегии да се използват при остро бъбречно увреждане?Проучванията за остри бъбречни увреждания са идентифицирали повишени нива на лимфангиогенни лиганди следостро бъбречно увреждане, с разширяване на лимфните пътища при няколко модела след нараняване. Манипулиране на лимфните пътища при остро бъбречно увреждане, чрез увеличаване или инхибиране на технитерастеж или чрез насочване на лимфно-имунни взаимодействия, се срещна с редица положителни, отрицателни и понякога неубедителни резултати. Този мини преглед накратко обобщаванаходки за лимфни промени и лимфни роли във възпалителния отговор в бъбреците след остро бъбречно увреждане наобсъдете дали бъбречните лимфни възли са полезен, вреден или пасивен принос за възстановяването при остра бъбречна травма.

Ключови думи: Остро бъбречно увреждане, VEGF-C, VEGF-D, възпаление, лимфангиогенеза

Въведение: AKI е възпалително заболяване, което се свързва сповишена смъртност, нежелани сърдечно-съдови събития инарастващите разходи за хоспитализация.1–3 Остра бъбречна травма (AKI),както е определено от Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати(KDIGO), се характеризира с a
0.3 mg/dL увеличение всерумен креатинин в рамките на 48 часа или увеличение от 1,5 отизходен серумен креатинин, възникващ в рамките на предишнияседем дни или а<0.5 mL/kg/h намаление на отделената уриназа период от 6-h.4 В Съединените щати често срещани причинина AKI включват нефротоксично увреждане, дефицит на обем на течности,и исхемия, като проучванията оценяват, че 50 процента от пациентитеприети в интензивното отделение ще проявят AKI.5,6 Други базисниздравословни проблеми като сърдечни заболявания, стареене, диабет,и хипертонията повишават риска от развитие на AKI.1 Докато много пациенти се възстановяват успешно от AKI,клиничните изследвания показват силна връзка междуЧестотата на AKI за бъдещото развитие на хроничен бъбрекзаболяване (CKD).6–8 ХБН се свързва с прогресивна загубав бъбречната функция, което увеличава сърдечно-съдовите заболяванияриск и може да доведе до евентуална бъбречна недостатъчност. Промени вбъбречния кръвоток и биологията на кръвния ендотелпри AKI са добре проучени - разбираемо като кръвпотокът и филтрацията са клинични детерминанти на бъбречната функция— докато ролята на лимфната васкулатура имабеше до голяма степен неоценен. Контрол на лимфните съдоветъканна хомеостаза чрез баланс на течности и електролити,имунна регулация и трафик, и антиген и създаванена транспорта. Тези роли правят лимфните пътища потенциалникритична част от функционалната и възпалителна част на бъбрецитеотговор на AKI. Увеличаване на доказателствата от фундаментални изследванияпоказва, че лимфните пътища и лимфангиогенезата, anразширяване на лимфната мрежа, са част от AKIотговор.9–11 Ето защо този мини преглед има за цел да обобщинастоящи изследвания за полезните или вредните роли налимфните съдове при AKI и как бъбречната лимфангиогенезаможе да бъде потенциална цел за промяна на възпалителната средаслед AKI за предотвратяване на прогресията на ХБН. Цистанчее установено, че е ефективен при лечение на хроничен нефрит. Под доктоПравилното ръководство на r, чрез няколко курса на прием, хроничният нефрит на пациента има известен облекчаващ ефект.

Снимка: Faw Cistanche

Роли на лимфните пътища и лимфната бъбречна физиология: В общи линии лимфната васкулатура е ключов регулатор в неятялото, отговорно за улесняването на усвояването на диетичните липидии изчистването на интерстициалните макромолекули иза поддържане на хомеостазата на тъканната течност, електролитния баланс, и имунен надзор. Лимфни транспортиимунни клетки и антигени към лимфните възли, при коетотогава лимфоцитите могат да бъдат програмирани за адаптиранеимунни реакции.12,13 Въз основа на критичните роли, коитоса идентифицирани за лимфни възли при други патологии,като рак, автоимунни заболявания, зарастване на рани иотхвърляне на трансплантант, е вероятно лимфните пътища да играятчаст от възпалителния отговор на AKI.14 При нормални физиологични условия, бъбречните лимфнинамират се в кората и следват бъбречните артериинавътре към по-големи събирателни лимфни съдове в хилуса илитекат навън, за да се присъединят към капсулна лимфна мрежа. Бъбречналимфната анатомия и физиология са наскоро иелегантно прегледано от Ръсел15 и Джафри.16 Първоначална лимфае приблизително равен на състава на интерстициалатечност. Бъбречната кора се състои от течностсорбиран както от капилярния филтрат, така и от тубулите. Повечетобъбречната лимфа впоследствие се дренира през хиларния лимфен каналфатичен към бъбречните лимфни възли за имунен надзорпреди да се върне в кръвообращението през гръдния кошканал.16,17 По време на патогенезата на заболяването, възпалителниусловия променят съдовата перфузия ипропускливост, промяна на хидростатичното и осмотичното наляганекоито управляват образуването на интерстициална течност и лимфатапоемане и поток; води до дисрегулация на тези балансипри оток на тъканите.13 Бъбречна лимфна функция или дисфункция, следователно е критично включен в тъканната хомеостазапри патофизиологични условия.15,18 Разширяване на мрежата от лимфни съдове, лимфаангиогенезата, обикновено се свързва с възпаление на тъканите.19 Лимфангиогенезата се управлява предимночрез васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF)-Cи VEGF-D сигнализиране на растежен фактор чрез VEGF рецептор(VEGFR)-3. VEGFR-3 се експресира предимно в лимфатаендотелни клетки при възрастни, но се намира и върхунякои макрофаги и други ендотелни клетъчни популации ввъзпаление и развитие.8,20 VEGFR-3 сигнализираненасърчава образуването на съдови модели в бъбрека по време на развитиетои по време на бъбречно възпаление, повишениЕкспресията на VEGF-C/D насърчава свързаното с възпалениелимфангиогенеза.Cistanche може да увеличи активността на лимфата, да насърчи имунитета и по този начин да повиши имунната устойчивост на човешкото тяло.

Снимка: Щракнете тук, за да изградите своята съпротива

AKI и лимфни пътища:Докато лимфните промени в AKI са се увеличиливнимание през последните години, текущите открития на изследванията саразделени по отношение на това дали бъбречни лимфни и лимфнигенезис са полезни при саниране на възпаление или акоте разпространяват злонамерен имунен отговор. Поднормални физиологични състояния, VEGF-D и VEGF-Cприсъстват в бъбречните тубули в ниски нива.23 Приувреждане на бъбрека, както на тубуларния епител, така и на инфилтрациятамакрофагите секретират VEGF-C и VEGF-D и насърчаватлимфангиогенеза.23–27 Някои проучвания са установили,насърчаване на бъбречната лимфангиогенеза да бъде от полза отнасърчаване на повишен трафик на имунни клетки, изчистване наотломки и изчистване на излишната течност от интерстициума(Фигура 1)9,17,18,20 Други публикувани открития показватлимфните пътища може да регулират отрицателно бъбречното възпаление.28–30 Трябва да се проведат допълнителни изследвания, за да се определиако противоречивите находки са показателни за различни лимфниотговори на специфични наранявания или ако това е пасивен отговоркъм възпалена бъбречна среда. Ясно е лимфнатаваскулатурата потенциално изпълнява много роли в бъбречната средакойто регулира хомеостазата. Например нашата лабораторияе доказал, че увеличава бъбречните лимфничрез миши генетичен модел понижено кръвно налягане,повишена екскреция на натрий и намалено бъбречно провъзпалително действиеимунни клетки в модели на свързана хипертонияс възпаление на бъбреците.31,32 Независимо дали подобнимеханизми участват в патогенезата на остатъците от AKIда бъдат напълно изяснени.

Снимка: подобрете бъбречната си функция

Лимфна регулация на бъбречната имунна среда След AKI, различни видове имунни клетки участват в патогенезата и разпространението на възпалителния отговор.42,43 Две функции на бъбреците за регулиране на системната течност и хомеостазата на цитокините са променени при AKI, но също така могат да бъдат повлияни от промени в бъбречната лимфна васкулатура.44 Лимфните капиляри със слепи краища действат като точки за достъп за имунните клетки, за да навлязат в лимфната мрежа и да пътуват до дрениращите лимфни възли. Лимфните ендотелни клетки (LECs) също демонстрират локални имуномодулиращи роли в ракови модели чрез кръстосано представяне на антигени и експресия на MHC I, MHC II и PD-L145,46 Например IFNc издаден от CD8þ Т-клетките предизвикват повишена експресия на PD-L1 върху LECs и нарушават IFNc води до локален CD8þ Натрупване на Т-клетки в кожата по време на меланом.47 Докато тази имуномодулираща функция на LECs не е изследвана специално при AKI, сигнализирането на PD-1 демонстрира защита срещу индуцирана от I/R AKI.48 При AKI, фазите на започване, поддържане и разрешаване се медиират от възпаление и имунни клетъчни отговори, които включват възпалителни моноцити, неутрофили, лимфоцити и естествени Т клетки убийци (NK).49–51 Много от тези типове клетки потенциално сигнализират и се регулират от LEC.9,50 В бъбречната възпалителна среда лимфангиогенезата е идентифицирана преди фиброзното ремоделиране, което предполага, че лимфните пътища могат да играят ранна имуномодулираща роля.37 Множество проучвания показват, че активираните макрофаги, дендритни клетки (DC), лимфоцити и неутрофили могат да стимулират лимфангиогенезата.42,51,52 Например, макрофагите се натрупват веднага след началото на AKI и са източник на повишен VEGF-C, който може да стимулира лимфангиогенезата.24,52,53 Изследване на UUO модели показа, че VEGF-C, освободен от макрофагите, задвижва лимфангиогенезата отчасти чрез CCR2-медиирано активиране на PI3K-AKT-mTOR сигналния път.24,27,28 По-конкретно, доказано е, че противовъзпалителните M2 макрофаги освобождават по-високи нива на VEGF-C в UUO модели в сравнение с провъзпалителните M1 макрофаги.27 Макрофагалната секреция на VEGF-C и лимфангиогенезата бяха увеличени в UUO модел чрез сигнализиране, зависимо както от хиалуронан, така и от 4--зависимия рецептор.26 Някои Т-клетъчни популации също са показали способност да инхибират растежа на лимфата.54,55 По време на възпаление е установено, че цитокините, освободени от Th2 клетки, инхибират лимфангиогенезата, докато регулаторните Т клетки насърчават лимфангиогенезата чрез увеличаване на лимфотоксин-b рецепторно сигнализиране в лимфните ендотелни клетки.56 Наскоро проучване за клетъчно профилиране в I/R модел на нараняване установи повишен TGF-b и лимфотоксин-b експресия, вероятно свързваща тези възпалителни пътища с лимфангиогенен отговор при AKI.57 При липополизахарид или исхемичен инсулт на бъбреците, бъбречните ДК увеличават трафика към RDLN, където антиген-специфичният CD4þ клетки насърчават по-нататъшна Т-клетъчна пролиферация.58 DC мобилизацията се стимулира от лимфната васкулатура чрез повишената лимфна експресия на хемокина CCL21.59 Заедно тези проучвания показват, че отговорът на DC при AKI може да се регулира чрез лимфната експресия на CCL21, което насърчава насочването на имунните клетки към лимфните възли и оцеляването на Т клетките.60,61 LEC са демонстрирали експресия на MHC I, MHC II и кръстосано представяне на антигени, получени от околната среда, които на свой ред инициират CD8þ Т клетки.45 Освен това сигнализирането на сфингозин-1- фосфатен рецептор (S1PR1) регулира CD8þ излизане на клетки от дрениращия лимфен възел62; насочването към S1P сигнализиране изглежда полезно при няколко модела на AKI и трансплантация.63,64 При AKI Т регулаторните клетки, получени от лимфните възли, изглежда са защитни срещу исхемично-реперфузионни увреждания, зависещи от експресията на IL-10.65 Интересното е, че Т регулаторните клетки също разчитат както на IL-10, така и на TGF-b сигнализиране за насърчаване на производството на антитела. Повишен TGF-b нивата в моделите на обструктивна нефропатия насърчават както фиброзата, така и лимфангиогенезата чрез повишен растежен фактор на съединителната тъкан (CTFG) и производството на VEGF-C.30 Освен това, TGF-b сигнализирането при хронично бъбречно заболяване активира неканоничен път чрез увеличен Sonic hedgehog, за който е доказано, че насърчава пролиферацията на LEC.66 Взаимодействията на LEC с Т-клетки и техните цитокини определят ролята на LEC като антиген-представящи клетки и осигуряват потенциален механизъм, чрез който се медиира системната периферна толерантност на Т-клетките.45 Ясно е, че лимфните пътища комуникират директно с бъбречната имунна среда и системно чрез взаимодействия с антигени и имунни клетки. Тези проучвания представят множество потенциални механизми, чрез които лимфните пътища в бъбреците могат да повлияят на имунната хомеостаза на бъбреците преди, по време и след AKI.

Изводи Увеличаващите се изследвания, фокусирани върху лимфните пътища при AKI, установиха, че лимфната система играе ключова роля в регулирането на патофизиологичните резултати след нараняване. Въз основа на текущата литература остава неубедително дали тези роли са полезни или предимно вредни. Възможно е лимфните промени при AKI да са просто отговор на възпалението, а не да допринасят. Нефротоксичните, имунологичните и хидростатичните бъбречни увреждания се инициират от различни инсулти и водят до различни механични реакции. Следователно, времето и видът на нараняването могат да предизвикат уникални лимфни реакции, които определят противоречивите роли, наблюдавани в прегледаните проучвания. Например, гломерулно увреждане не предизвиква същото тубулоинтерстициално увреждане, лимфно ремоделиране ивъзпалителен отговор като I/R или UUO-индуциран AKI. Моментът на настъпване на увреждането, във връзка със степента на лимфангиогенеза, може също да промени колко полезна е лимфната васкулатура в рамките на бъбречната тъкан. Насърчаването на лимфангиогенезата на етапи по-ранни от възпалителния отговор може да подпомогне изчистването на имунните клетки, докато повишената лимфангиогенеза в установена хронична възпалителна среда може допълнително да насърчи фиброзното ремоделиране. Лимфната васкулатура има различни роли в поддържането на хомеостазата на тъканната течност, активното регулиране на потока на разтворените вещества и транспортирането на антиген и имунни клетки в цялото тяло, което я прави интригуваща система за изследване в контекста на тъканно увреждане. Разбирането как лимфните функции и лимфангиогенезата влияят върху AKI ще определи дали бъбречните лимфни възли могат да бъдат диагностична или терапевтична цел за управление на AKI в бъдеще.

Снимка: ползите от Cistanche

ПРЕПРАТКИ

1. Legrand M, Rossignol P. Сърдечно-съдови последици от остро бъбречно увреждане.N Engl J Med2020;382:2238–47

2. Павков ME, Harding JL, Burrows NR. Тенденции в хоспитализациите за остро бъбречно увреждане – САЩ, 2000-2014.MMWR Morb Mortal Wkly Rep2018;67:289–93

3. Ikizler TA, Parikh CR, Himmelfarb J, Chinchilli VM, Liu KD, Coca SG, Garg AX, Hsu CY, Siew ED, Wurfel MM, Ware LB, Faulkner GB, Tan TC, Kaufman JS, Kimmel PL, Go AS. Следователи А-ас. Проспективно кохортно проучване, което изследва остро бъбречно увреждане и бъбречни резултати, сърдечно-съдови събития и смърт, дава информация за дългосрочните клинични резултати.Kidney Int2020;30826–7

4. Machado MN, Nakazone MA, Maia LN. Остро бъбречно увреждане въз основа на критериите на KDIGO (бъбречно заболяване, подобряващо глобалните резултати) при пациенти с повишен изходен серумен креатинин, подложени на сърдечна операция.Rev Bras Cir Cardiovasc2014;29:299–307

5. Mohsenin V. Практически подход за откриване и лечение на остро бъбречно увреждане при критично болен пациент.J Интензивно лечение2017;16:57

6. Chertow GM, Burdick E, Honor M, Bonventre JV, Bates DW. Остро бъбречно увреждане, смъртност, продължителност на престоя и разходи при хоспитализирани пациенти.J Am Soc Nephrol2005;16:3365–70

7. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C, Group AXW. Прогресия след AKI: разбиране на неадаптивните възстановителни процеси за прогнозиране и идентифициране на терапевтични лечения.J Am Soc Nephrol2016;27:687–97

8. Di Lullo L, Ronco C. Сърдечно-бъбречна ос: патофизиологични доказателства и клинични последици.G Ital Nefrol2017;34:4–10.

9. Maisel K, Sasso MS, Potin L, Swartz MA. Използване на лимфните съдове за имуномодулация: обосновка, възможности и предизвикателства.Adv Drug Deliv Rev2017;114:43–59

10. Aspelund A, Robciuc MR, Karaman S, Makinen T, Alitalo K. Лимфна система в сърдечно-съдовата медицина.Circ Res2016;118:515–30

11. Huggenberger R, Siddiqui SS, Brander D, Ullmann S, Zimmermann K, Antsiferova M, Werner S, Alitalo K, Detmar M. Важна роля на активирането на лимфните съдове за ограничаване на остро възпаление.Кръв2011;117:4667–78

12. Рандолф GJ, Иванов S, Zinselmeyer BH, Scallan JP. Лимфната система: неразделна роля в имунитета.Annu Rev Immunol2017;35:31–52

13. Секейра Лопес MLS. Произход и регулиране на бъбречната васкулатура. В: Little MH, ed Развитие на бъбреците, заболяване, възстановяване и регенерация. Сан Диего: Academic Press, 2016, стр. 147–162

14. Оливър Г, Кипнис Дж, Рандолф ГДж, Харви НЛ. Лимфната васкулатура през 21 (ви) век: нови функционални роли в хомеостазата и заболяването.клетка2020;182:270–96

15. Ръсел ПС, Хонг Дж, Уиндзор JA, Иткин М, Филипс ARJ. Бъбречни лимфни пътища: анатомия, физиология и клинични последици.Фронт физиол2019;10:251

16. Jafree DJ, Long DA. Отвъд пасивен канал: последици от лимфната биология за бъбречни заболявания.J Am Soc Nephrol2020;31:1178–90

17. Seeger H, Bonani M, Segerer S. Ролята на лимфните пътища при бъбречно възпаление.Трансплантация на Nephrol Dial2012;27:2634–41

18. Sato Y, Yanagita M. Имунни клетки и възпаление при AKI до прогресия на CKD.Am J Physiol Renal Physiol2018;315:F1501–F12

19. Abouelkheir GR, Upchurch BD, Rutkowski JM. Лимфангиогенеза: гориво, дим или пожарогасител на огъня на възпалението?Exp Biol Med2017;242:884–95

20. Петрова Т.В., Koh GY. Биологични функции на лимфните съдове.Наука2020;369:eaax4063

21. Huang JL, Woolf AS, Kolatsi-Joannou M, Baluk P, Sandford RN, Peters DJ, McDonald DM, Price KL, Winyard PJ, Long DA. Васкуларен ендотелен растежен фактор С за поликистозни бъбречни заболявания.J Am Soc Nephrol2016;27:69–77

22. Balasubbramanian D, Lopez Gelston CA, Rutkowski JM, Mitchell BM. Трафик на имунни клетки, лимфни пътища и хипертония.Br J Pharmacol2019;176:1978–88

23. Zarjou A, Black LM, Bolisetty S, Traylor AM, Bowhay SA, Zhang MZ, Harris RC, Agarwal A. Динамичен подпис на лимфангиогенезата по време на остро бъбречно увреждане и хронично бъбречно заболяване.Лаб Инвест2019;99:1376–88

24. Guo YC, Zhang M, Wang FX, Pei GC, Sun F, Zhang Y, He X, Wang Y, Song J, Zhu FM, Pandupuspitasari NS, Liu J, Huang K, Yang P, Xiong F, Zhang S, Yu Q, Yao Y, Wang CY. Макрофагите регулират унилатералната бъбречна лимфангиогенеза, индуцирана от уретерална обструкция, чрез CC мотив хемокинов рецептор 2-зависим фосфатидилинозитол 3-киназа-AKT механистична цел на рапамицин сигнализиране и индуцируем от хипоксия фактор-1алфа/васкуларен ендотелен растежен фактор -C израз.Am J Pathol2017;187:1736–49

25. Hasegawa S, Nakano T, Torisu K, Tsuchimoto A, Eriguchi M, Haruyama N, Masutani K, Tsuruya K, Kitazono T. Васкуларен ендотелен растежен фактор-C подобрява бъбречната интерстициална фиброза чрез лимфангиогенеза при мишка едностранна обструкция на уретера.Лаб Инвест2017;97:1439–52

26. Jung YJ, Lee AS, Nguyen-Thanh T, Kang KP, Lee S, Jang KY, Kim MK, Kim SH, Park SK, Kim W. Индуцираният от хиалуронан VEGF-C насърчава индуцирана от фиброза лимфангиогенеза чрез рецептор, подобен на таксата 4-зависим сигнален път.Biochem Biophys Res Commun2015;466:339–45

27. Lee AS, Lee JE, Jung YJ, Kim DH, Kang KP, Lee S, Park SK, Lee SY, Kang MJ, Moon WS, Kim HJ, Jeong YB, Sung MJ, Kim W. Васкуларен ендотелен растежен фактор-C и -D участват в лимфангиогенезата при едностранна уретерална обструкция на мишка.Kidney Int2013;83:50–62

28. Pei G, Yao Y, Yang Q, Wang M, Wang Y, Wu J, Wang P, Li Y, Zhu F, YangJ, Zhang Y, Yang W, Deng X, Zhao Z, Zhu H, Ge S, Han M, Zeng R, XuG. Лимфангиогенезата в бъбреците и лимфните възли медиира бъбрецитевъзпаление и фиброза.Sci Adv2019;5:eaaw5075

29. Kasinath V, Yilmam OA, Uehara M, Jiang L, Ordikhani F, Li X, SalantDJ, Abdi R. Активиране на фибробластни ретикуларни клетки в бъбречната лимфавъзел по време на полумесечен гломерулонефрит.Kidney Int2019;95:310–20

30. Kinashi H, Falke LL, Nguyen TQ, Bovenschen N, Aten J, Leask A, Ito Y,Goldschmeding R. Факторът на растеж на съединителната тъкан регулира фиброзатасвързана бъбречна лимфангиогенеза.Kidney Int2017;92:850–63

31. Lopez Gelston CA, Balasubramanian D, Abouelkheir GR, Lopez AH,Hudson KR, Johnson ER, Muthuchamy M, Mitchell BM, Rutkowski JM.Повишаването на бъбречната лимфна експанзия предотвратява хипертонията при мишки.Circ Res2018;122:1094–101

32. Balasubbramanian D, Baranwal G, Clark MC, Goodlett BL, MitchellBM, Rutkowski JM. Увеличава се специфичната за бъбреците лимфангиогенезаекскреция на натрий и понижава кръвното налягане при мишки.J Хипертония2020;38:874–85

33. Bao YW, Yuan Y, Chen JH, Lin WQ. Модели на бъбречни заболявания: инструменти заидентифициране на механизми и потенциални терапевтични цели.Zool Res2018;39:72–86

34. Рутковски JM, Wang ZV, Park AS, Zhang J, Zhang D, Hu MC, MoeOW, Susztak K, Scherer PE. Адипонектинът насърчава функционалното възстановяванеслед аблация на подоцитите.J Am Soc Nephrol2013;24:268–82

35. Zhang T, Guan G, Liu G, Sun J, Chen B, Li X, Hou X, Wang H.Нарушаването на лимфната циркулация развива бъбречна фиброза при плъхове сили без контралатерална нефректомия.Нефрология2008;13:128–38

36. Ким KW, Song JH. Нововъзникващи роли на лимфната васкулатура в имунната системаност.Имунна мрежа2017;17:68–76

37. Yazdani S, Poosti F, Kramer AB, Mirkovic K, Kwakernaak AJ, HovinghM, Slagman MC, Sjollema KA, de Borst MH, Navis G, van Goor H, vanden Born J. Протеинурията предизвиква бъбречна лимфангиогенеза предиразвитие на интерстициална фиброза.PLoS One2012;7:e50209

38. Yazdani S, Hijmans RS, Poosti F, Dam W, Navis G, van Goor H, van denBorn J. Насочване към тубулоинтерстициално ремоделиране при протеинурична нефропатияпри плъхове.Dis Модел Mech2015;8:919–30

39. Kitching AR, Holdsworth SR. Бъбречните дрениращи лимфни възли при остравъзпалително бъбречно заболяване.Kidney Int2019;95:254–6