Връзки между детското затлъстяване, диетата с високо съдържание на мазнини и централния преждевременен пубертет

Резюме: През последните години се съобщава за съществуващата връзка между наднорменото тегло и централния преждевременен пубертет (CPP), особено при момичетата. Различните избори на хранене са свързани с различни модели на пубертета. По-специално, включването на променени биохимични и невроендокринни пътища и провъзпалително състояние е описано във връзка с диета с високо съдържание на мазнини (HFD). В този наративен преглед представяме общ преглед на връзката между затлъстяването и преждевременното пубертетно развитие, като се фокусираме върху ролята на HFD като фактор за активиране на оста хипоталамус-хипофиза-гонада. Въпреки че доказателствата са оскъдни и проучванията са ограничени, особено в педиатричната област, вредата от HFD върху PP е важен проблем, който не може да бъде пренебрегнат. Повишените знания за ефектите на HFD ще бъдат полезни при разработването на стратегии за предотвратяване на преждевременен пубертет при деца със затлъстяване. Насърчаването на поведение, избягващо HFD, може да бъде полезно за запазване на физиологичното развитие на децата и защита на репродуктивното здраве. Контролирането на HFD може да представлява цел за политически действия за подобряване на глобалното здраве.

Ползи от Cistanche tubulosa

Ключови думи: детско затлъстяване; богата на мазнини диета; централен преждевременен пубертет; педиатрия; деца

1. Въведение

Детското затлъстяване е едно от най-тежките здравни предизвикателства на 21 век [1]. Затлъстяването има дълбоко въздействие върху децата и юношите. Първо, децата със затлъстяване са изложени на свързани усложнения като метаболитни промени, сърдечно-съдови заболявания, ортопедични усложнения и психосоциални разстройства; второ, засегнатите деца имат петкратно повишен риск да останат със затлъстяване като възрастни, което влияе върху дълголетието на възрастните [2–6]. Патогенният механизъм на затлъстяването е многофакторен; но основната причина за детското затлъстяване е положителният енергиен баланс, дължащ се на повишен калориен прием и намален енергиен разход, типичен за заседналия начин на живот. Тъй като основната причина за тези глобални здравни проблеми е потенциално обратима, бяха положени големи изследователски усилия за анализиране на фактори, които водят до положителен енергиен баланс и определяне на потенциални стратегии за децата и техните семейства за поддържане на здравословен начин на живот [7]. През последните години се съобщава за съществуващата връзка между наднорменото тегло и централния преждевременен пубертет (CPP), особено при момичетата. Това предположение се основава на наблюдението, че ранният пубертет често е свързан с наднормено телесно тегло и че разпространението на двете състояния се е увеличило през последните десетилетия [8]. Въпреки че механизмите, които стоят в основата на тази връзка, остават неуловими, ролята на диетата е проучена. Различните избори на хранене са свързани с различни модели на пубертета. По-специално, включването на променени биохимични и невроендокринни пътища и провъзпалително състояние е описано във връзка с диета с високо съдържание на мазнини (HFD) [9–14]. Няколко проучвания подчертаха връзката между наднорменото тегло/затлъстяването и развитието на ПП. Последните данни сочат, че при децата диетите със съдържание на HF и наднорменото телесно тегло са фактори, влияещи върху времето на пубертета [15–22]. Въпреки че ролята на хранителния статус в пубертетното активиране привлича все повече внимание през последните години, проучванията относно процеса зад тази деликатна тема са оскъдни [18–21]. Последните разработки предлагат различни механизми за обяснение на тази връзка, както се съобщава по-късно в текста. Във всеки случай все още не е ясно кой от описаните механизми има основна роля в развитието на ПП при деца със затлъстяване [17–19]. По-голямата част от проучванията фокусират вниманието си върху ролята на високото ектопично отлагане на мазнини, което изглежда насърчава възпалението на хипоталамуса, променяйки GnRH мрежата както чрез действие на фениксин, така и чрез активиране на хипоталамичните микроглиални клетки [18,23–25]. Според тази теория небалансираната диета, богата на мазнини, насърчава затлъстяването и след това активирането на PP по начин, зависим от теглото [17–19]. Не всички автори са съгласни по този въпрос и също така се съобщава за активиране на PP чрез механизми, независими от статуса на теглото; връзката причина-следствие не е напълно изяснена. В този наративен преглед представяме общ преглед на връзката между затлъстяването и преждевременното пубертетно развитие, като се фокусираме върху ролята на HFD като фактор за активиране на оста хипоталамус-хипофиза-гонада. Повишените знания за ефектите на HFD ще бъдат полезни при разработването на стратегии за предотвратяване на преждевременен пубертет при деца със затлъстяване.

Cistanche deserticola ma

2. Методи

Направихме наративен преглед, обобщавайки литературата, за да отговорим на нашия изследователски въпрос за ролята на HFD в развитието на преждевременен пубертет при деца със затлъстяване. Съответната англоезична литература през последните 15 години, включително оригинални статии, мета-анализи, клинични изпитвания и прегледи, бяха независимо прегледани и включени от авторите VCM, FS, CH, AM и EC Доклади за случаи или серии и писма бяха не се разглежда. PubMed, Scopus, EMBASE и Web of Science бяха приети като електронни бази данни за изследването. Следните ключови думи (самостоятелно и/или в комбинация) са използвани за изследването: преждевременен пубертет, ранен пубертет, време на пубертета, хранене, диета, затлъстяване и наднормено тегло. Приносите бяха събрани от VC, VCM, FS, CH, AM, EC и VF и критично прегледани от VC, VF и GZ. Полученият проект беше обсъден с всички съавтори и окончателната версия беше одобрена от всички.

3. Затлъстяване и преждевременен пубертет

3.1. Детско затлъстяване

Obesity is characterized by increased adipose tissue (AT) mass, leading to severe health problems. It is often defined by the body mass index (BMI), measured by dividing the body weight in kilograms by height in meters squared (kg/m2 ). According to the European Society for Paediatric Endocrinology, children and adolescents > 2 years of age are defined as overweight if the BMI is >85-ти процентил но<95th percentile and obese if the BMI is ≥95th percentile for age and gender on the CDC charts. Children < 2 years of age are diagnosed as obese if the weight/length ratio is ≥97th percentile of the WHO growth standards [26]. Worryingly, estimates show that about 38.5 million children aged <5 years and more than 340 million children aged 5–19 were overweight or obese in 2019, indicating a dramatic increase in the prevalence of excess body weight in the last four decades [1,27]. Furthermore, although once considered high-income country problems, overweight and obesity are now on the rise in low- and middle-income countries, especially in urban settings. In Africa, the number of overweight children has increased by 25% in the last two decades, and almost half of the overweight children live in Asia [1]. Researchers acknowledge that the main driver of the current overweight epidemic is excess energy intake, mainly due to the expanding 'obesogenic' environment, influencing children's propensity to consume energy-dense foods and drinks and promoting sedentary lifestyles [28]. Nevertheless, obesity results from a complex interplay between environmental, behavioral, biological, and genetic factors [29]. Genome-wide association studies have reported the connection between multiple gene variants and the predisposition to weight gain in an obesogenic environment [30,31]. In addition, single-gene mutations, such as abnormalities of the leptin pathways or the melanocortin-4 receptor, are responsible for early-onset severe obesity associated with hyperphagia, physical dysmorphisms, and other possible endocrine dysfunctions [32,33]. Rising interest in the interaction between genes and the environment has also pointed out the role of epigenetics in obesity pathogenesis. Intrauterine life and early life events can affect gene expression and activity mostly by DNA methylation or histone modification, causing an inheritable risk of weight gain. Factors such as maternal and paternal dietary habits and weight status, maternal smoking during pregnancy, birth weight, breastfeeding, and exposure to air pollutants are mostly examined [34–40]. However, genetic obesities account for less than 1%. Additionally, rare syndromic and endocrine disorders such as the Prader–Willi, Bardet–Biedl, Alström, and WAGR syndromes, as well as growth hormone (GH) deficiency, primary hypothyroidism, cortisol excess, polycystic ovarian syndrome, and pseudohypoparathyroidism, can present with obesity, usually associated with additional signs and symptoms. With the increasing prevalence of pediatric obesity, complications usually seen in adults have also been identified in the pediatric age. Obesity is a pro-inflammatory state that affects nearly every organ and leads to severe comorbidities encompassing, but not limited to, hypertension, dyslipidemia, insulin resistance, diabetes, fatty liver disease, cardiovascular disease, asthma, sleep apnea, and osteoarthritis [41]. In addition, psychological complications associated with pediatric obesity include low self-esteem, depression, body dysmorphic disorder, impaired social relationships, bullying, social stigma, and decreased health-related quality of life. Lifestyle interventions are feasible and effective in preventing and treating childhood obesity. Medical treatment and/or bariatric surgery are available for a selected pediatric population who fail to achieve their weight loss goals with lifestyle modification therapy alone [42].

3.2. Преждевременен пубертет

Пубертетът активира оста хипоталамус-хипофиза-гонада (HPG), което води до психологическо и физическо съзряване, ускорен линеен растеж, развитие на вторични сексуални характеристики и съзряване на гонадите с придобиване на репродуктивен капацитет [43]. Първият признак на пубертетно активиране е телархе при жените и уголемяване на тестисите при мъже, последвано от ускорен линеен растеж и развитие на вторични полови белези. Менархе обикновено настъпва след 2,5 години (средна възраст 12,5 години). Клиничната оценка на пубертета обикновено се прави според стадиите на пубертета по Танер [44,45]. Преждевременният пубертет (PP) се определя като сексуално развитие при жени и мъже преди 8 и 9-годишна възраст, съответно [44]. Очакването на менархе е описано от началото на 19-ти до средата на -20-ти век поради значителни подобрения в икономическите и хигиенните условия. Тази тенденция се забави през последните десетилетия [46]. Малко проучвания обаче биха могли да демонстрират значително намаляване на възрастта на ларвите през последните 20 години, което поражда загриженост сред научната общност относно това дали да се намали възрастовата граница за оценка за преждевременен пубертет. Очакването на пубертета при мъжете също е описано през последните години, но с по-слабо изразена тенденция [47,48]. PP се категоризира в централен и периферен пубертет въз основа на основния патогенетичен механизъм. Централният преждевременен пубертет (CPP) се причинява от активиране на оста хипоталамус-хипофиза-гонада и следователно е гонадотропин-зависим. Тази форма на ПП е най-честата, представляваща 80% от случаите. При по-голямата част от пациентите причината е идиопатична, но пациентите трябва да бъдат подложени на пълна оценка за вторичен PP с особено внимание към неврологичните признаци, предполагащи подлежащ мозъчен тумор. Периферният преждевременен пубертет (PPP) е много по-рядко срещан и се причинява от повишаване на нивата на половите хормони (естрадиол и тестостерон) от екзогенни и ендогенни източници [49]. Златният стандарт за диференциална диагноза между двете състояния е тестът за стимулиране на GnRH, който оценява пика на LH и съотношението LH към FSH след стимула. Повишените базални нива на LH могат да диагностицират CPP без тестове за стимулация, с предложена граница от 0,2 mUI/L. Въпреки това, все още е необходим стимулационен тест при пациенти с по-ниски базални нива на LH и клинични признаци на пубертетно съзряване [50]. През последните години се полагат усилия за разработване на по-малко инвазивни и отнемащи време диагностични тестове, като измерване на LH в урината; въпреки това са необходими допълнителни изследвания за по-добра оценка на диагностичната точност на тези нови методи [51]. Измерването на естрадиол, тестостерон и надбъбречни андрогени може да бъде полезно [52]. Диагностичната оценка на пациенти с PP също включва оценка на костната възраст чрез недоминираща рентгенография на ръцете поради съзряване на скелета, предизвикано от полови хормони. Скелетна възраст от две или повече SD в сравнение с хронологичната възраст се счита за патологична [53]. Първоначална оценка с тазов ултразвук за идентифициране на пациенти с продължаващо съзряване на гонадите (т.е. уголемяване на матката и яйчниците) също се препоръчва и може да изисква допълнително изследване с GnRH стимулационен тест [53]. Високите нива на естрадиол и тестостерон с базален или стимулиран LH или LH/FSH под граничната стойност при деца с признаци на пубертетна активация силно предполагат PPP. Може също да е необходима оценка на туморен маркер, за да се изключи подлежащо онкологично заболяване [43,52]. Лечението на CPP се основава на редовното приложение на аналози на GnRH, които избягват пулсираща секреция от ЦНС, както обикновено се случва в пубертета. Няма консенсус сред научната общност относно времето за спиране на лечението, въпреки че може да се счита за костна възраст 12–12,5 години за жените и 13–13,5 години за мъжете [54]. Лечението на PPP зависи от подлежащата етиология [52].

Китайска билка цистанче

3.3. Преждевременен пубертет при деца със затлъстяване

Няколко проучвания подчертават връзката между наднорменото тегло и затлъстяването и ранното развитие на гърдите и менархе при момичетата. Ситуацията е по-малко дефинирана при момчетата: момчетата с наднормено тегло съзряват по-рано, докато момчетата със затлъстяване съзряват по-късно [8,20,55]. Неотдавнашно напречно проучване оцени разпространението на ПП сред китайските деца с различни ИТМ. Анализът показа положителна корелация между признаците на пубертета и ИТМ и при двата пола, с по-изразена корелация при момичетата, въпреки че мъжкото население има по-високи ИТМ. Средната възраст на стадий 2 по Танер е значително по-висока за момичета с по-нисък ИТМ, което предполага, че силната слабост влияе върху сексуалното развитие [55]. В голямо надлъжно кохортно проучване, публикувано от Li et al., ИТМ, обиколката на талията (WC) и показателите за състава на тялото са измерени чрез биоелектрически импеданс и са свързани с началото на ранния пубертет както при момчетата, така и при момичетата. Анализите отбелязват, че колкото по-високо е нивото на натрупване на затлъстяване, толкова по-голям е рискът от по-ранен пубертет и при двата пола, с изключение на по-малките величини при момчетата. Освен това съставът на тялото, а не BMI и WC, има по-голямо влияние върху риска от по-ранно настъпване на пубертета. Като се има предвид разпределението на телесните мазнини, а не ИТМ, може да е уместно, тъй като профилът на адипокин зависи от разпределението на телесните мазнини и ИТМ може да бъде фалшиво повишен при деца с висока степен на мускулна маса. Разгледахме и траекторията на антропометричните параметри. В съответствие с предишни проучвания, увеличаването на траекториите на натрупване на мазнини повишава риска от по-ранно настъпване на пубертета както при момчетата, така и при момичетата [56]. Противопоставяйки докладваните доказателства, надлъжно проучване на Zhai et al. и някои напречни проучвания предполагат, че наднорменото тегло в предпубертетна възраст може да забави сексуалното развитие при момчетата [51]. Необходими са допълнителни изследвания, за да се разбере по-добре връзката между пубертета и затлъстяването при мъжете. Хипотезата, че е необходим целеви BMI за започване на пубертета, е разработена в началото на 70-те години на миналия век от Frisch et al. В днешно време не се смята за правдоподобно [57]. Изследователите се опитват да идентифицират основните механизми на адипоцитите върху пубертетното активиране и най-правдоподобните теории се основават на ендокринния ефект на мастната тъкан, изследвайки секрецията на адипокини, инсулиновата резистентност и действието на периферната ароматаза [58]. Белите мастни клетки могат да действат като ендокринен орган, секретиращ адипокини, които регулират първичното хранително поведение. Пластичността на адипоцитите и тяхното взаимодействие с централната нервна система е известно като „мозъчно-мастната ос“ [59]. Изненадващо, няколко проучвания показват невротрофична и невропротективна роля на мастната тъкан, въпреки основното регулиране на апетита и енергийния метаболизъм [51]. По отношение на контекста на репродуктивното здраве, множество метаболитни сигнали регулират HPG оста. Взаимодействието лептин-киспептин е най-изследвано. Инхибиращият апетита хормон лептин действа като дългосрочен регулатор на нивото на телесната маса, като потиска активността на така наречените „неврони на глада“ [60]. Чрез свързване с лептиновия рецептор, той активира пътя на киспептина, който съобщава на импулсния секретор на хипоталамуса GnRH, че има достатъчно запаси от енергия за започване на фертилитета. Този процес е необходим, но не е част от достатъчните критерии за сексуално развитие [61,62]. Доказано е, че концентрациите на лептин се повишават преди началото на пубертета при момичета, а пиковете на концентрацията на лептин предхождат тези на гонадотропините [63,64]. Освен това при момичета е установена отрицателна корелация между концентрацията на лептин и възрастта на менархе [65]. Обратно, тези корелации не са демонстрирани при момчета [63]. Известно е, че хипоталамусната експресия на киспептин е сексуално диморфна при хората: хипоталамусът на жените е програмиран да експресира значително по-високи нива на киспептин, отколкото техните мъжки партньори [66]. Впоследствие разликите между момчетата и момичетата могат да бъдат посочени като диференциален хипоталамичен контрол, който вече е наличен преди пубертета. Друг метаболитен сигнал е грелинът, който се активира, когато стомахът е празен и има отрицателен енергиен баланс. В аркуатното ядро ​​на хипоталамуса (ARC) той потиска експресията на киспептин. В допълнение, рецептори на други адипокини, като адипонектин и резистин, се експресират в хипоталамуса, хипофизната жлеза и половите жлези. Адипонектинът инхибира GnRH невроните чрез AMP киназни пътища [67]. По-ниските циркулиращи концентрации на адипонектин, открити при деца с наднормено телесно тегло в сравнение с тези със здравословно тегло, може да са допълнителен фактор за напредване на началото на пубертета [68]. Адипокините също се свързват с инсулинова резистентност, която е един от отличителните белези на затлъстяването. Наблюдавана е също линейна връзка между секрецията на инсулин и експресията на лептин. Адипонектинът, намален при деца със затлъстяване, има инсулин-сенсибилизираща активност [58]. Хиперинсулинемията води до намалени концентрации на глобулин, свързващ половите хормони, повишавайки бионаличността на половите стероиди при деца с наднормено тегло и потенциално променяйки времето на пубертета [69]. И накрая, ролята на мастната тъкан в репродуктивното здраве се изпълнява централно и периферно: мастните клетки имат ароматазна активност, превръщайки андрогените в естрогени. На Фигура 1 е схематизирана връзката между затлъстяването и PP. Оценката и диагностицирането на CPP при пациенти с наднормено тегло представляват предизвикателство за клинициста поради трудностите при клиничната оценка на пубертета и директния ефект на мастната тъкан върху нивата на гонадотропина и съзряването на костите. Етапите на развитие на млечните жлези при жените могат да доведат до прекомерна вариабилност между наблюдателите поради обилната мастна тъкан около жлезите [55]. Мазнините могат да попречат на клинициста да палпира малка гръдна жлеза в най-ранните етапи на развитие и в противен случай може да накара гърдите да изглеждат по-обилни и да доведе до прекомерно поставяне, според методологията на Tanner. Въпреки че е по-малко бърз и икономичен от клиничната оценка, ултразвукът може да е необходим при пациенти със затлъстяване [57,70]. По-високият ИТМ, в сравнение с пациенти с нормално тегло, влияе върху секрецията на LH и FSH чрез понижаване на регулацията на HPG оста поради излишък на циркулиращи нива на естроген и андроген. По-ниски базални нива на LH при момичета в пубертет със затлъстяване са докладвани през предходните десетилетия [71]. Базалните нива и нивата на LH след стимул са имали по-ниски резултати при наднормено тегло в сравнение с пациентите с нормален ИТМ. По-забележимо намаление се наблюдава при момичета със затлъстяване, отколкото при тези с наднормено тегло [71,72]. Освен това, отдавна е признато, че телесните мазнини предизвикват линеен растеж и съзряване на костите дори без активиране на HPG оста [72–74]. Това откритие е допълнителен объркващ фактор при диагностицирането на CPP при пациенти със затлъстяване: съзряването на костите повдига подозрението за истински PP повече, отколкото развитието на вторични полови белези [72]. При пациенти със затлъстяване с напреднала костна възраст прогнозираният ръст в зряла възраст може да се запази поради по-бързия линеен растеж в ранна детска възраст, компенсирайки по-ранното затваряне на епифизата по време на юношеството [75,76]. Терапията с GnRH изглежда ефективна при увеличаване на ръста в зряла възраст при пациенти без затлъстяване [72].

Фигура 1. Връзката между затлъстяването и активирането на хипоталамо-хипофизно-половите жлези (HPG)

4. Диета с високо съдържание на мазнини при деца със затлъстяване

Диета с високо съдържание на мазнини и затлъстяване

Тревожното нарастване на педиатричното затлъстяване, докладвано през последните четири десетилетия, е съпътствано от дълбоките промени в хранителните навици и начина на живот в много страни [1,77]. Американско проучване, проведено в края на миналия век, показа, че в САЩ делът на калориите, получени от мазнини, постепенно се е увеличил от 32 на 43%, докато калориите, получени от въглехидрати, са намалели от 57 на 45% [78]. В европейските и средиземноморските страни възрастните, децата и юношите се придържат по-малко към средиземноморската диета и диетичните им режими сега наподобяват западните диети с високо съдържание на мазнини [79,80]. При децата хранителното поведение и последващият риск от затлъстяване са свързани с различни фактори, вариращи от родителски стилове на хранене и стрес до перинатални фактори като размер при раждане и статус на кърмене [81]. Затлъстяването на родителите е силен предиктор за наднормено тегло при деца, което отразява генетично предразположение към наддаване на тегло и въздействие върху околната среда [82]. Освен това множество проучвания, проведени в педиатрични популации, откриват връзка между липсата на сън или неадекватните навици за сън и нездравословните диетични модели, включително HFD [83–85]. Повишената консумация на високоенергийна храна и HF храна се свързва със затлъстяване в детска възраст и повишено затлъстяване [86–89]. Въздействието на HFD върху затлъстяването и свързаните със затлъстяването усложнения не се ограничава до прекомерен калориен прием. HFD имат основна роля в развитието и поддържането на затлъстяване поради сложните биохимични и невроендокринни пътища, които те задействат. Връзката между нездравословните диети и свързаните с тях заболявания е обстойно изследвана през предходните години. Промените в сигналните пътища и невроендокринните промени, причинени от хранителния излишък, са особено фокусирани върху. Освен това ниско ниво на възпаление е свързано с HFD, наред с други открития (9–14). По-конкретно, наситените мастни киселини, съдържащи се в месото, млечните продукти и преработените храни, имат провъзпалителни ефекти, докато ненаситените мастни киселини са склонни да намаляват възпалението [89,90]. Метаболитното възпаление се дефинира като продължително нискостепенно активиране на различни възпалителни молекули, включително интерлевкин, С-реактивен протеин (CRP), тумор некрозис фактор-алфа (TNF), фибриноген и други, регистрирани при патологии, свързани с прекомерно хранене като затлъстяване и диабет тип 2 [91–93]. Адипокините са биологично активни молекули, секретирани от мастната тъкан, които участват в различни хомеостатични процеси, включително енергиен метаболизъм, регулиране на глада и ситостта, инсулинова чувствителност и възпаление [94]. Нарушаването на регулацията на мастната тъкан, като тази, предизвикана от диета с високо съдържание на мазнини, може да повлияе на всички тези физиологични функции чрез нарушена секреция на адипокини. Изследванията в невроендокринологията предполагат, че активираните циркулиращи цитокини и адипокини, типични за метаболитно възпаление, са не само пасивен ефект от неправилни диетични режими, но също така играят активна роля в развитието на затлъстяването и свързаните със затлъстяването усложнения [13,14,95–97]. Особен акцент е поставен върху възпалението на хипоталамуса, тъй като енергийната хомеостаза се регулира главно от хипоталамуса [98–100]. Енергийната хомеостаза е физиологично балансирана чрез меланокортиновата система, която се състои от две функционално антагонистични невронни популации: неврони, експресиращи орексигенните невропептиди агути-свързан пептид (AgRP) и невропептид Y (NPY) и неврони, експресиращи анорексигенните пептиди проопиомеланокортин (POMC), кокаин- и амфетамин-регулиран транскрипт (CART) [101–103]. Циркулиращите нива на лептин и инсулин, които варират в зависимост от хранителния статус, активират POMC невроните и инхибират AgRP невроните, засягайки апетита и енергийния прием [104]. HFD се свързва с възпаление на хипоталамуса чрез различни механизми. Първо, храните с високо съдържание на мазнини индуцират производството на провъзпалителни цитокини като TNF, IL-4 и TGF в плазмата и чревната тъкан [105–109]. Второ, HFD насърчава пролиферацията на микроглия и астроцити в хипоталамуса, което, ако е свръхпредставено, може да увеличи освобождаването на възпалителни цитокини и да наруши действието на лептин върху POMC неврони. Интересното е, че Fujioka et al. съобщават за съществуването на вътреклетъчни комуникации, медиирани от простагландини от микроглия до GnRH, свързвайки HFD и затлъстяването с преждевременен пубертет [23,110,111]. В допълнение, сигнали от Toll-подобни рецептори (TLRs) активират инхибитора на κB-киназа- (IKK)/ядрен фактор-κB (NF-κB) и други вътреклетъчни възпалителни сигнали в отговор на стимулация чрез циркулиращи наситени мастни киселини, изостряйки възпалителен отговор и свързаната инсулинова резистентност [112]. HFD и последващото възпаление на хипоталамуса в крайна сметка водят до известна степен на лептинова резистентност, отличителен белег на затлъстяването [113,114]. Възпалението, предизвикано от HFD, влияе отрицателно върху множество физиологични функции и често се припокрива с индуцираната от HFD дисбиоза. Микробиотата е силно повлияна от диетичните промени и нейният състав може да варира в зависимост от хранителния режим [115]. Чревните бактерии регулират своя метаболизъм според взаимодействията си с други микроби и хранителния запас; следователно нездравословните диетични промени променят микробиотата и влияят върху метаболитните и възпалителните пътища [116]. Има значителни доказателства, свързващи HFD, състава на микробиотата и възпалението [95,117–119]. Индуцираната от HFD дисбиоза включва различни промени в чревната флора, включително общо намален брой бактерии, повишено съотношение Firmicutes/Bacteroidetes и повишена чревна пропускливост [117,120–123]. Последната промяна, известна също като синдром на пропускливи черва, има многофакторна етиология, включваща намалени бактерии, стимулиращи чревната бариера, паралелно увеличаване на бактериите с увреждащо действие върху бариерата, променен слузен слой поради пролиферацията на разграждащи муцин бактерии и увеличени видове бактерии, които намаляват експресията на протеини с плътно свързване [124–129]. Пряка последица от синдрома на пропускливите черва е засиленото преместване в кръвния поток на бактериални липополизахариди (LPSs), което действа като ключов фактор за задействане на нискостепенното системно метаболитно възпаление, цитирано по-горе [130]. LPS има директен възпалителен ефект, тъй като насърчава чревното възпаление и отделянето на епителни клетки с увреждане на тясно свързване и индиректен ефект чрез активиране на TLR4, генерирайки сигнална каскада, която води до възпалително освобождаване на цитокини [121]. Въпреки това, повишените нива на LPS в плазмата на субекти, изложени на HFD, не са просто следствие от синдрома на пропускливите черва, тъй като самият HFD насърчава производството на ендогенни LPS чрез пролиферацията на LPS-продуциращи бактерии [130,131].

Ползи от добавката Cistanche - как да подсилим имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Диета с високо съдържание на мазнини и преждевременен пубертет

5.1. Епидемиологични доказателства

Доказателствата сочат, че диетите със съдържание на HF, силно свързани със затлъстяването, и наднорменото телесно тегло са известни фактори, влияещи върху времето на пубертета [15–18,127]. Чен и др. наблюдава чрез кръстосано проучване, че 13.86% от момичетата в Шанхай с ПП са затлъстели [132], а няколко проучвания подчертават тясната връзка между индекса на телесна маса (ИТМ) и ПП [21,22,24,133,134] . Rosenfield и др. съобщават, че момичетата с висок ИТМ са достигнали менархе и пубархе по-рано от момичетата с по-нисък ИТМ [135], потвърждавайки решаващата роля на хранителния статус в пубертетното активиране. Въпреки че невроендокринният механизъм все още е неясен, изглежда, че високото ектопично отлагане на мазнини насърчава възпалението на хипоталамуса и че възпалителните медиатори, произведени от излишното телесно тегло, променят GnRH мрежата [23–25]. Любопитно е, че HFD изглежда влияе върху началото на пубертета независимо от телесното тегло [136]. Внимателната оценка на различни хранителни решения доведе до множество открития. Проспективно обсервационно проучване, проведено сред момичета в САЩ, показа, че тези с по-голямо придържане към средиземноморската диета достигат пубертета по-късно от момичетата с по-слабо придържане [137]. Високият прием на растителни протеини и фибри корелира със забавено менархе при момичетата [138,139]. Berkey и др. съобщават, че момичета на възраст 3–5 години с прием на растителни протеини от приблизително 3 g/ден достигат менархе около 0.87 години по-късно от техните връстници с по-нисък прием [140]. Същият резултат се получава чрез фитоестрогени, лигнин и флаванол, когато се въвеждат с добра консумация на плодове и зеленчуци [141]. Обратно, прекомерната консумация на животински протеин корелира с по-младата възраст на менархе [142,143]. В кохортно проучване Jansen et al. съобщават, че момичета, които са консумирали червено месо, равно или повече от два пъти на ден, са имали менархе по-рано от тези, които са консумирали червено месо по-малко от четири пъти седмично [143]. Освен това обичайната консумация на подсладени със захар безалкохолни напитки е положително свързана с риска от по-ранен пубертет [144], докато оценките, проведени върху млечните продукти, отчитат противоречиви резултати [145–147]. Високият общ прием на мазнини и полиненаситени мастни киселини също се свързва с по-ранна менархе [148,149]. Необходимо е обаче да се уточни, че диетите включват комбинации от различни храни и нито една не е достатъчна, за да повлияе значително на настъпването на пубертета. В таблица 1 обобщихме анализираните ръкописи, за да обсъдим епидемиологичните доказателства.

Таблица 1. Ръкописи, анализирани за обсъждане на епидемиологичните доказателства за връзката между съдържанието на HF, затлъстяването и времето на пубертета.

Таблица 1. Прод.

Таблица 1. Прод.

5.2. Включени механизми

През предходните години детското затлъстяване и PP са се увеличили [15]. Двете условия - основни предизвикателства в нашите общества - са взаимосвързани и свързани с хранителните навици [16]. Различни молекулярни и животински проучвания показват тясна връзка между диетата и плодовитостта, по-специално между HFD и активирането на PP [17–19]. Данните от обсерваторията показват, че нездравословните диетични модели са значително свързани с ПП при деца [17]. Проучванията относно процеса зад тази деликатна тема са оскъдни, но последните доказателства предлагат различни механизми за обяснение на тази връзка. В детайли (Фигура 2), основните механизми, чрез които HFD насърчава PP, са следните:

1. Активиране на GnRH чрез микроглиални клетки на хипоталамуса [18];

2. Активиране на GnRH чрез индуцирано от диета действие на фениксин [18];

3. Модификация на чревната микробиота и хормони [19,20];

4. Свръхекспресия на p53 чрез системата Lin28/let-7 [21].

Фигура 2. Механизми, чрез които диетата с високо съдържание на мазнини насърчава ценния пубертет

5.2.1. Активиране на GnRH чрез микроглиални клетки на хипоталамуса

HFD причинява възпаление на хипоталамуса и активиране на микроглиални клетки. Valdearcos и др. установи, че микроглиите на хипоталамуса са чувствителни към мастни киселини (FA) в миши модели [22]. Изследователите демонстрират, че микроглиалните клетки на мишките претърпяват възпалително активиране с диета, богата на наситени мастни киселини [18,24]. Интересното е, че ФА (а не затлъстяването само по себе си) индуцират микроглиално активиране, както е показано от Gao et al., Които демонстрират, че генетично затлъстели мишки не показват активиране на хипоталамична микроглия, когато не са хранени с HFD [133,134]. Микроглиалните клетки играят ключова роля в PP, тъй като тези клетки комуникират с GnRH клетки. Тази междуклетъчна комуникация се медиира от простагландини [23]. GnRH, секретиран след пулсиращ модел от хипоталамуса, води до секреция на LH и FSH от предната хипофизна жлеза. Във връзка с естрадиол и тестостерон, тези хормони насърчават съответно оогенезата и сперматогенезата [23,24]. В допълнение, микроглиалните клетки също засилват производството на мозъчни невротрофични фактори (BDNF) за няколко неврони, сред които са гонадотропната ос в преоптичната област и хипофизната жлеза [25].

5.2.2. Активиране на GnRH чрез индуцирано от диета действие на фениксин

Централният контрол на пубертета се упражнява чрез GnRH [151]; Въпреки това, механизмът, по който GnRH варира в зависимост от факторите на развитието и метаболитните фактори, не е ясно разбран. Сигналният път на киспептин и неговото активиране от фениксина играят роля в невронната регулация на GnRH [152]. Phoenix, невропептид, за който е доказано, че медиира функцията на предния дял на хипофизата при плодовитостта, индуцира секреция на гонадотропин чрез GnRH стимулация, медиирана от kisspeptin, който мощно стимулира освобождаването на GnRH [153–155]. Решаващата роля на Киспептин в пубертета е доказана от Seminara et al. и Roux et al., които чрез генетичен анализ демонстрират, че инактивираните мутации на рецептора на kisspeptin не успяват да прогресират през пубертета както при човешки, така и при животински модели [136,156]. Освен това, Nguyen et al. оценяват проби от хирургично отстранени яйчникови тъкани от осем жени в репродуктивна възраст (19-32 години) и демонстрират директен стимулиращ ефект на фениксина и неговия рецептор, GPR173, върху човешки яйчникови фоликули [157]. В същото проучване е показано, че фениксина индуцира производството на естрадиол по дозозависим начин [157]. Изследванията също показват възможна регулация на експресията на фениксини от мастни киселини [158]. По-конкретно, McIlwraith et al. показват, че мастните киселини палмитат, докозахексаенова киселина (DHA) и олеат стимулират експресията на фениксинов ген. Механизмите на този процес обаче все още не са изяснени [158]. FA могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера и е доказано, че регулират експресията на хипоталамичния пептид. В същото проучване бе показано, че обезсмъртени неврони на хипоталамуса повишават нивата на иРНК на фениксин (измерени с RT-qPCR), когато се третират с палмитат, DHA и олеат [158]. Този резултат подчертава важната концепция, че диетичните сигнали в хипоталамуса играят роля в контролирането на възпроизводството [18,158,159].

5.2.3. Модификация на чревната микробиота и хормони

Тъй като чревната микробиота е свързана с хормоналната секреция и затлъстяването, изследователите са се фокусирали върху възможната връзка между микробиотата и PP [19,20,160]. Li et al. оценяват 73 момичета (27 момичета с централен PP, 24 момичета с наднормено тегло и 22 здрави контроли) и изследват характеристиките на чревната им микробиота чрез 16S rRNA секвениране върху фекални проби [20]. Изследователите идентифицираха няколко бактерии, свързани с PP, и подчертаха значението на синтезираните от бактерии невротрансмитери (като ацетат, синтез на допамин и азотен оксид) върху PP [20]. Освен това много проучвания подчертават как чревните микроорганизми се свързват и осигуряват енергия на гостоприемника чрез късоверижни мастни киселини (SCFA) [161–163]. Те също така показват, че свободните FA рецептори, експресирани в ентероендокринните клетки, участват в съхранението на мастната тъкан и хормоналния баланс и влияят на времето на пубертета [164,165]. За да открият механизмите, чрез които чревната микробиота задейства PP, Bo et al. създадоха PP модел чрез хранене на женски мишки с HFD от 21-дневна възраст [19]. След пубертета бяха събрани нивата на серумните хормони, секвенирането на чревната микробиома и метаболомиката [19]. Авторите установяват, че HFD след отбиване води до PP и повишен серумен естрадиол, лептин, деоксихолева киселина и GnRH в хипоталамуса [19]. Освен това, чрез корелационен анализ, GnRH корелира положително със специфични бактерии (Desulfovibrio, Lachnoclostridium, GCA-900066575, Streptococcus, Anaerotruncus и Bifidobacterium), което предполага, че тези бактерии могат да стимулират пубертетното развитие [19]. В същото проучване изследователите демонстрираха, че трансплантацията на така наречената "HFD-микробиота" насърчава PP на мишки [19]. Според тези резултати ефектът на HFD върху PP се регулира от взаимодействието на чревната микробиота и хормоните [19].

5.2.4. Свръхекспресия на p53 чрез системата Lin28/let-7

Транскрипционният фактор р53 е централен център на генни мрежи за контролиране на началото на пубертета [166]. Този транскрипционен фактор също играе решаваща роля в метаболизма [166]. В светлината на тези предположения, Chen et al. изследва нивата на експресия на компонентите на оста p53 и Lin28/let-7 в хипоталамуса на мишки, хранени с HFD [21]. Авторите наблюдават вагиналното отваряне (VO), маркер на пубертета, при нормално хранени (контроли) и хранени с HFD мишки и оценяват както специфичните за хипоталамуса нива на експресия на p53, така и възможните основни механизми чрез Lin28/let{{13 }} ос [21]. По-конкретно, изследователите показаха, че HFD подобрява VO при гризачи и че мишките, хранени с HFD, имат по-високи нива на експресия на p53 в хипоталамуса, отколкото контролите [21]. Важно е, че при мишки, хранени с HFD, специфичната за хипоталамуса свръхекспресия на p53 индуцира по-ранен VO, докато инхибирането на експресията на p53 забавя VO [21]. Тези резултати предполагат, че р53 е важен регулатор на метаболитния контрол в началото на пубертета. В допълнение, оста Lin28/let-7 се разглежда като част от генната мрежа, която контролира началото на пубертета, тъй като нейното потенциално въздействие върху регулирането на пубертета вече беше разкрито от серия от проучвания на GWAS [167,168]. Chen et al., в същото проучване, откриват по-високи нива на експресия на c-Myc и Lin28b и по-ниски нива на let-7a в хипоталамуса на HFD мишки [21]. Авторите предполагат, че повишаването на нивата на c-Myc и Lin28b може да бъде самозащитна мярка за компенсиране на отрицателните ефекти на HFD върху метаболизма на глюкозата [166]. Освен това, свръхекспресията на р53 инхибира нивата на c-Myc и Lin28b, докато инхибирането на р53 повишава хипоталамичните нива на c-Myc и Lin28b при мишки, хранени с HFD [21]. Тези открития допълнително предполагат, че ролята на p53 в пубертетния контрол е частично медиирана от оста Lin28/let-7 [21].

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

6. Изводи

След отбиване HFD може да причини PP. Въпреки че доказателствата са оскъдни и проучванията са ограничени, особено в педиатричната област, вредата от HFD върху PP е важен проблем, който не може да бъде пренебрегнат. Тези първи доказателства подчертават важните последици от HFD за пубертета; следователно по-нататъшни изследвания върху хора биха били полезни и необходими за справяне с проблема, по-специално при момчета. Всъщност, въпреки факта, че при мъже има ограничени проучвания за връзката между ранното половото съзряване, затлъстяването и HFD, връзката изглежда по-малко очевидна, отколкото при жените. Това наблюдение може да се обясни с честата отрицателна връзка между ранното половото съзряване и затлъстяването при мъжете [132,169] и с по-висока чувствителност към централните регулаторни ефекти на някои метаболитни сигнали при жените в сравнение с мъжете [170,171]. Необходими са обаче допълнителни научни доказателства за изясняване. Насърчаването на поведение, избягващо HFD, може да бъде полезно за запазване на физиологичното развитие на децата и защита на репродуктивното здраве. Контролирането на HFD може да представлява цел за политически действия за подобряване на глобалното здраве.

Препратки

1. Съвместни оценки на УНИЦЕФ/СЗО/Групата на Световната банка за детското недохранване: нива и тенденции в детското недохранване: ключови констатации от изданието от 2020 г. [Интернет]. Налично онлайн: https://www.who.int/publications-detail-redirect/jme-2020-edition (достъп на 15 септември 2021 г.).

2. Джордано, П.; Дел Векио, GC; Cecinati, V.; Delvecchio, М.; Алтомаре, М.; Де Палма, Ф.; Де Матиа, Д.; Cavallo, L.; Faienza, MF Метаболитни, възпалителни, ендотелни и хемостатични маркери в група италиански деца и юноши със затлъстяване. Евро. J. Pediatr. 2011, 170, 845–850. [CrossRef] [PubMed]

3. Симъндс, М.; Burch, J.; Llewellyn, A.; Griffiths, C.; Янг, Х.; Оуен, С.; Дъфи, С.; Woolacott, N. Използването на мерки за затлъстяване в детството за прогнозиране на затлъстяването и развитието на заболявания, свързани със затлъстяването в зряла възраст: систематичен преглед и мета-анализ. Здравни технологии. Оценявайте. 2015, 19, 1–336. [CrossRef] [PubMed]

4. Файенца, MF; Франкавила, Р.; Гофредо, Р.; Вентура, А.; Marzano, F.; Panzarino, G.; Маринели, Г.; Cavallo, L.; Di Bitonto, G. Оксидативен стрес при затлъстяване и метаболитен синдром при деца и юноши. Horm. Рез. Paediatr. 2012, 78, 158–164. [CrossRef]

5. Файенца, MF; Acquafredda, A.; Тесе, Р.; Luce, V.; Вентура, А.; Maggialetti, N.; Монтедуро, М.; Джордано, П.; Cavallo, L. Рискови фактори за субклинична атеросклероза при деца с диабет и затлъстяване. Вътр. J. Med. Sci. 2013, 10, 338–343. [CrossRef]

6. Даниелс, SR; Арнет, Дания; Eckel, RH; Gidding, SS; Hayman, LL; Куманика, С.; Робинсън, TN; Скот, BJ; Джеор, СС; Williams, CL Наднормено тегло при деца и юноши: Патофизиология, последствия, превенция и лечение. Тираж 2005, 111, 1999–2012. [CrossRef] [PubMed]

7. Плахта-Даниелзик, С.; Kehden, B.; Ландсберг, Б.; Schaffrath Rosario, A.; Kurth, B.-M.; Arnold, C.; Graf, C.; Hense, S.; Ahrens, W.; Müller, MJ Рискове, свързани с наднорменото тегло в детска възраст: Доказателство за ограничена ефективност на превенцията. Педиатрия 2012, 130, e865–e871. [CrossRef]

8. Ши, Л.; Jiang, Z.; Zhang, L. Детско затлъстяване и централен преждевременен пубертет. Преден. Ендокринол. 2022, 13, 1056871. [CrossRef]

9. Lehrke, M.; Лазар, магистърска степен Възпален от затлъстяването. Нац. Med. 2004, 10, 126–127. [CrossRef]

10. Hotamisligil, GS Възпаление и метаболитни нарушения. Nature 2006, 444, 860–867. [CrossRef]

11. Petersen, KF; Shulman, G. Етиология на инсулиновата резистентност. Am. J. Med. 2006, 119 (Допълнение S1), S10–S16. [CrossRef]

12. Съдърланд, Дж.П.; McKinley, B.; Eckel, RH Метаболитен синдром и възпаление. Metab. Синдр. отн. Разстройство. 2004, 2, 82–104. [CrossRef]

13. Поузи, Калифорния; Клег, DJ; Printz, RL; Byun, J.; Мортън, GJ; Vivekanandan-Giri, A.; Pennathur, S.; Baskin, DG; Хайнеке, JW; Уудс, SC; et al. Натрупване на провъзпалителни липиди в хипоталамуса, възпаление и инсулинова резистентност при плъхове, хранени с диета с високо съдържание на мазнини. Am. J. Physiol. Ендокринол. Metab. 2009, 296, E1003–E1012. [CrossRef] [PubMed]

14. Cai, D. NFkappaB-медиирано метаболитно възпаление в периферните тъкани спрямо централната нервна система. Клетъчен цикъл 2009, 8, 2542–2548. [CrossRef] [PubMed]

15. Сандху, Дж.; Бен-Шломо, Й.; Коул, Ти Джей; Холи, Дж.; Дейви Смит, Г. Влиянието на индекса на телесна маса в детството върху времето на пубертета, ръста на възрастните и затлъстяването: Последващо проучване, базирано на антропометрия на юноши, записана в болницата на Христос (1936–1964). Вътр. J. Obes. 2006, 30, 14–22. [CrossRef] [PubMed]

16. Калкатера, В.; Вердучи, Е.; Magenes, VC; Pascuzzi, MC; Роси, В.; Sangiorgio, A.; Bosetti, A.; Zuccotti, G.; Mameli, C. Ролята на педиатричното хранене като модифицируем рисков фактор за преждевременен пубертет. Life 2021, 11, 1353. [CrossRef]

17. Euling, SY; Herman-Giddens, ME; Лий, Пенсилвания; Селеван, С.Г.; Juul, A.; Sørensen, TIA; Dunkel, L.; Himes, JH; Teilmann, G.; Swan, SH Изследване на данните за времето на пубертета в САЩ от 1940 до 1994 г. за светски тенденции: Панелни констатации. Педиатрия 2008, 121 (Допълнение S3), S172–S191. [CrossRef]

18. Валсамакис, Г.; Арапаки, А.; Балафутас, Д.; Чармандари, Е.; Vlahos, NF Индуцирано от диета хипоталамично възпаление, Фениксин и последващ преждевременен пубертет. Хранителни вещества 2021, 13, 3460. [CrossRef]

19. Бо, Т.; Лиу, М.; Танг, Л.; Lv, J.; Wen, J.; Wang, D. Ефекти от диета с високо съдържание на мазнини през детството върху преждевременния пубертет и чревната микробиота при мишки. Преден. Microbiol. 2022, 13, 930747. [CrossRef]

20. Ли, Й.; Шен, Л.; Huang, C.; Ли, X.; Чен, Дж.; Li, SC; Shen, B. Променен азотен оксид, индуциран от чревната микробиота, разкрива връзката между централния преждевременен пубертет и затлъстяването. Clin. Превод Med. 2021, 11, e299. [CrossRef]

21. Чен, Т.; Chen, C.; Wu, H.; Чен, X.; Xie, R.; Wang, F.; Sun, H.; Chen, L. Свръхекспресията на p53 ускорява пубертета при мишки, хранени с високо съдържание на мазнини чрез системата Lin28/let-7. Exp. Biol. Med. 2021, 246, 66–71. [CrossRef]

22. Валдеаркос, М.; Robblee, MM; Бенджамин, DI; Номура, Дания; Xu, AW; Koliwad, SK Microglia диктува въздействието на консумацията на наситени мазнини върху възпалението на хипоталамуса и невронната функция. Cell Rep. 2014, 9, 2124–2138. [CrossRef] [PubMed]

23. Фуджиока, Х.; Kakehashi, C.; Фунабаши, Т.; Akema, T. Имунохистохимични доказателства за връзката между микроглия и GnRH неврони в преоптичната област на овариектомирани плъхове със и без стероидна замяна. Ендокр. J. 2013, 60, 191–196. [CrossRef]

24. Kiess, W.; Hoppmann, J.; Gesing, J.; Пенке, М.; Кьорнер, А.; Kratzsch, J.; Pfaeffle, R. Пубертет - Гени, околна среда и клинични проблеми. J. Pediatr. Ендокринол. Metab. 2016, 29, 1229–1231. [CrossRef]

25. Przybył, BJ; Szlis, M.; Wójcik-Gładysz, A. Мозъчен невротрофичен фактор (BDNF) засяга активността на гонадотропната ос при овце. Horm. поведение. 2021, 131, 104980. [CrossRef]

26. Стайн, DM; Arslanian, SA; Connor, EL; Farooqi, IS; Мурад, MH; Silverstein, JH; Yanovski, JA Педиатрично затлъстяване - Оценка, лечение и превенция: Насоки за клинична практика на ендокринното общество. J. Clin. Ендокринол. Metab. 2017, 102, 709–757. [CrossRef]

27. Ди Чезаре, М.; Сориц, М.; Bovet, P.; Миранда, JJ; Bhutta, Z.; Стивънс, Джорджия; Laxmaiah, A.; Kengne, AP; Bentham, J. Епидемиологичната тежест на затлъстяването в детството: световна епидемия, изискваща спешни действия. BMC Med. 2019, 17, 212. [CrossRef]

28. Долман, Дж.; Нортън, К.; Norton, L. Доказателства за светските тенденции в поведението на физическата активност на децата. бр. J. Sports Med. 2005, 39, 892–897, дискусия 897. [CrossRef] [PubMed]

29. Güngör, NK Наднормено тегло и затлъстяване при деца и юноши. J. Clin. Рез. Pediatr. Ендокринол. 2014, 6, 129–143. [CrossRef] [PubMed]

30. Литълтън, С.; Берковиц, RI; Грант, SFA Генетични детерминанти на детското затлъстяване. Mol. диагностика Там. 2020, 24, 653. [CrossRef] [PubMed]

31. Моралес Камачо, WJ; Молина Диас, JM; Плата Ортис, С.; Плата Ортиз, JE; Моралес Камачо, MA; Calderón, BP Детско затлъстяване: Етиология, съпътстващи заболявания и лечение. Диабет/Metab. Рез. Rev. 2019, 35, e3203. [CrossRef]

32. Обрадович, М.; Судар-Милованович, Е.; Шошкич, С.; Essack, M.; Аря, С.; Стюарт, AJ; Годжобори, Т.; Isenovic, ER Лептин и затлъстяване: Роля и клинично значение. Преден. Ендокринол. 2021, 12, 585887. [CrossRef]

33. Йео, GS; Чао, DHM; Siegert, AM; Koerperich, ZM; Ериксън, MD; Симондс, SE; Larson, CM; Luquet, S.; Кларк, И.; Sharma, S.; et al. Пътят на меланокортин и енергийна хомеостаза: От откритието до терапията на затлъстяването. Mol. Metab. 2021, 48, 101206. [CrossRef] [PubMed]

34. Хътни, М.; Hofman, J.; Zachurzok, A.; Matusik, P. MicroRNAs като обещаващи маркери на съпътстващи заболявания при детско затлъстяване - систематичен преглед. Pediatr. Обес. 2022, 17, e12880. [CrossRef] [PubMed]

35. Воерман, Е.; Сантос, С.; Голаб, BP; Амиано, П.; Балестър, Ф.; Barros, H.; Бергстрьом, А.; Charles, M.-A.; Chatzi, L.; Chevrier, C.; et al. Индекс на телесната маса на майката, гестационно наддаване на тегло и риск от наднормено тегло и затлъстяване през детството: Мета-анализ на данни от индивидуален участник. PLoS Med. 2019, 16, e1002744. [CrossRef] [PubMed]

36. Алфано, Р.; Робинсън, О.; Handakas, E.; Nawrot, TS; Vineis, P.; Plusquin, M. Перспективи и предизвикателства на епигенетичните детерминанти на детското затлъстяване: систематичен преглед. Обес. Rev. 2022, 23 (Допълнение S1), e13389. [CrossRef] [PubMed]

37. Sharp, GC; Lawlor, DA; Ричмънд, RC; Фрейзър, А.; Simpkin, A.; Suderman, M.; Shihab, HA; Литълтън, О.; McArdle, W.; Пръстен, SM; et al. ИТМ на майката преди бременността и гестационно наддаване на тегло, метилиране на ДНК на потомството и по-късно затлъстяване на потомството: констатации от надлъжното проучване на родители и деца на Avon. Вътр. J. Epidemiol. 2015, 44, 1288–1304. [CrossRef]

38. Рий, К.Е.; Phelan, S.; McCaffery, J. Ранни детерминанти на затлъстяването: генетични, епигенетични и вътреутробни влияния. Вътр. J. Pediatr. 2012, 2012, 463850. [CrossRef]

39. Алтаба, II; Larque, E.; Меса, MD; Blanco-Carnero, JE; Gomez-Llorente, C.; Родригес-Мартинес, Г.; Морено, Лос Анджелис Ранно хранене и по-късно излишно затлъстяване по време на детството: Наративен преглед. Horm. Рез. Paediatr. 2022, 95, 112–119. [CrossRef] 40. Trandafir, LM; Temneanu, OR Пре и постнатален риск и определяне на факторите за детско затлъстяване. J. Med. Живот 2016, 9, 386–391.

41. Маркъс, К.; Danielsson, P.; Hagman, E. Педиатрично затлъстяване - дългосрочни последици и ефект от загуба на тегло. J. Intern. Med. 2022, 292, 870–891. [CrossRef]

42. Калкатера, В.; Роси, В.; Мари, А.; Casini, F.; Bergamaschi, F.; Zuccotti, GV; Фабиано, В. Медицинско лечение на загуба на тегло при деца и юноши със затлъстяване. Pharmacol. Рез. 2022, 185, 106471. [CrossRef] [PubMed] 43. Cheuiche, AV; да Силвейра, LG; де Паула, LCP; Лусена, IRS; Silveiro, SP Диагностика и управление на преждевременно сексуално съзряване: Актуализиран преглед. Евро. J. Pediatr. 2021, 180, 3073–3087. [CrossRef] [PubMed]

44. Klein, DA; Емерик, JE; Силвестър, Дж.; Vogt, KS Нарушения на пубертета: подход към диагностиката и управлението. Am. Fam. Лекар 2017, 96, 590–599. [PubMed]

45. Tanner, JM Тенденция към по-ранна менархе в Лондон, Олсо, Копенхаген, Холандия и Унгария. Nature 1973, 243, 95–96. [CrossRef]

46. ​​Бордини, Б.; Rosenfield, RL Нормално пубертетно развитие: Част II: Клинични аспекти на пубертета. Pediatr. Rev. 2011, 32, 281–292. [CrossRef]

47. Sun, SS; Шуберт, CM; Чумлеа, WC; Roche, AF; Кулин, Н.Пр.; Лий, Пенсилвания; Himes, JH; Ryan, AS Национални оценки за времето на половото съзряване и расовите различия сред децата в САЩ. Педиатрия 2002, 110, 911–919. [CrossRef]

48. Сьоренсен, К.; Mouritsen, A.; Аксглаеде, Л.; Hagen, CP; Mogensen, SS; Juul, A. Последни светски тенденции в пубертета: Последици за оценка и диагностика на преждевременен пубертет. Horm. Рез. Paediatr. 2012, 77, 137–145. [CrossRef]

49. Брито, В.Н.; Spinola-Castro, AM; Кочи, С.; Копачек, C.; да Силва, PCA; Guerra-Júnior, G. Централен преждевременен пубертет: Преразглеждане на диагнозата и терапевтичното управление. арх. Ендокринол. Metab. 2016, 60, 163–172. [CrossRef]

50. Као, Р.; Liu, J.; Фу, П.; Zhou, Y.; Li, Z.; Liu, P. Диагностичната полезност на нивото на базалния лутеинизиращ хормон и единичен 60--минутен тест за стимулиране на GnRH агонист за идиопатичен централен преждевременен пубертет при момичета. Преден. Ендокринол. 2021, 12, 713880. [CrossRef]

51. Лий, С.Й.; Ким, JM; Ким, YM; Lim, HH Единично произволно измерване на концентрацията на гонадотропин в урината за скрининг и наблюдение на момичета с централен преждевременен пубертет. Ан. Pediatr. Ендокринол. Metab. 2021, 26, 178–184. [CrossRef]

52. Wei, C.; Дейвис, Н.; Чест, J.; Crowne, E. Изследването на деца и юноши с аномалии на времето на пубертета. Ан. Clin. Biochem. 2017, 54, 20–32. [CrossRef] 53. Kliegman, R.; Nelson, WE Nelson Textbook of Pediatrics [Интернет], 19-то издание; Elsevier/Saunders: Филаделфия, Пенсилвания, САЩ, 2011 г.; стр. 2610.

54. Eugster, EA Лечение на централен преждевременен пубертет. J. Endocr. Soc. 2019, 3, 965–972. [CrossRef] [PubMed]

55. Лю, М.; Cao, B.; Luo, Q.; Wang, Q.; Лиу, М.; Liang, X.; Wu, D.; Li, W.; Su, C.; Чен, Дж.; et al. Критичната хипотеза за ИТМ за започване на пубертета и разликата в разпространението на пола: Доказателства от епидемиологично проучване в Пекин, Китай. Преден. Ендокринол. 2022, 13, 1009133. [CrossRef] [PubMed]

56. Ли, Й.; Ма, Т.; Може.; Гао, Д.; Чен, Л.; Чен, М.; Liu, J.; Донг, Б.; Dong, Y.; Ma, J. Статус на затлъстяване, траектории и по-ранно начало на пубертета: Резултати от надлъжно кохортно проучване. J. Clin. Ендокринол. Metab. 2022, 107, 2462–2472. [CrossRef] [PubMed]

57. Фриш, RE; Revelle, R. Височина и тегло при менархе и хипотеза за менархе. арх. дис. дете. 1971, 46, 695–701. [CrossRef]

58. Бруно, К.; Вергани, Е.; Джусти, М.; Олива, А.; Cipolla, C.; Pitocco, D.; Манчини, А. „Адипо-церебралният“ диалог при детското затлъстяване: Фокус върху растежа и пубертета. Физиопатология. Nutr. Аспекти. Nutr. 2021, 13, 3434.

59. Шимизу, Х.; Мори, М. Мозъчно-мастната ос: Преглед на участието на молекулите. Nutr. Neurosci. 2005, 8, 7–20. [CrossRef]

60. de Luis, DA; Perez Castrillón, JL; Dueñas, A. Лептин и затлъстяване. Minerva Med. 2009, 100, 229–236.

61. Tng, E. Киспептин сигнализиране и неговите роли при хората. Сингап. Med. J. 2015, 56, 649–656. [CrossRef]

62. Касануева, FF; Dieguez, C. Невроендокринна регулация и действия на лептин. Преден. невроендокринол. 1999, 20, 317–363. [CrossRef]

63. Roemmich, JN; Кларк, Пенсилвания; Berr, SS; Май, В.; Манцорос, CS; Flier, JS; Weltman, A.; Rogol, A. Половите разлики в нивата на лептин по време на пубертета са свързани с депото на подкожната мазнина и половите стероиди. Am. J. Physiol. 1998, 275, E543–E551. [CrossRef]

64. Рутърс, Ф.; Nieuwenhuizen, AG; Verhoef, SPM; Lemmens, SGT; Фогелс, Н.; Westerterp-Plantenga, MS Връзката между лептин, гонадотропни хормони и състав на тялото по време на пубертета в кохорта от холандски деца. Евро. J. Endocrinol. 2009, 160, 973–978. [CrossRef]

65. Маткович, В.; Илич, Й.З.; Скугор, М.; Баденхоп, NE; Goel, P.; Clairmont, A.; Клисович, Д.; Нахас, RW; Landoll, JD Лептинът е обратно пропорционален на възрастта при менархе при жени. J. Clin. Ендокринол. Metab. 1997, 82, 3239–3245.

66. Bianco, SDC Потенциален механизъм за полов диморфизъм в началото на пубертета и честота на идиопатичен централен преждевременен пубертет при деца: Специфичен за пола киспептин като интегратор на сигнали за пубертета. Преден. Ендокринол. 2012, 3, 149. [CrossRef]

67. Матю, Х.; Кастракане, VD; Mantzoros, C. Мастна тъкан и репродуктивно здраве. Метаболизъм 2018, 86, 18–32. [CrossRef]

68. Арита, Й.; Кихара, С.; Ouchi, N.; Такахаши, М.; Маеда, К.; Миягава, JI; Хота, К.; Шимомура, И.; Накамура, Т.; Мияока, К.; et al. Парадоксално намаляване на специфичен за мастната тъкан протеин, адипонектин, при затлъстяване. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1999, 257, 79–83. [CrossRef]

69. Сьоренсен, К.; Аксглаеде, Л.; Мунк-Андерсен, Т.; Аахман-Андерсен, Ню Джърси; Petersen, JH; Hilsted, L.; Хелге, JW; Juul, A. Нивата на глобулин, свързващ половите хормони, предсказват инсулиновата чувствителност, индекса на разположение и сърдечно-съдовия риск по време на пубертета. Грижа за диабета 2009, 32, 909–914. [CrossRef]

70. Юдже, О.; Sevinç, D. Ултразвукова оценка на пубертетното развитие на гърдите при деца със затлъстяване: Съответствие с клиниката. J. Pediatr. Ендокринол. Metab. 2018, 31, 137–141. [CrossRef]

71. Джао, К.; Танг, Й.; Cheng, L. Диагностична стойност на пиковата стойност на LH на теста за стимулиране на GnRH за момичета с преждевременен пубертет и неговата корелация с индекса на телесна маса. Изчисл. математика Методи Med. 2022, 2022, 4118911. [CrossRef] [PubMed] 72. Tenedero, CB; Oei, К.; Palmert, MR Подход към оценката и управлението на затлъстелите деца с ранен пубертет. J. Endocr. Soc. 2022, 6, bvab173. [CrossRef]

73. Клайн, KO; Нюфийлд, RS; Hassink, SG Костно съзряване по протежение на спектъра от нормално тегло до затлъстяване: Сложно взаимодействие на пола, растежните фактори и наддаването на тегло. J. Pediatr. Ендокринол. Metab. 2016, 29, 311–318. [CrossRef]

74. Райнер, Т.; de Sousa, G.; Wabitsch, M. Връзки на IGF-I и андрогени със съзряването на скелета при деца и юноши със затлъстяване. J. Pediatr. Ендокринол. Metab. 2006, 19, 1133–1140. [CrossRef]

75. Арис, И.М.; Рифас-Шиман, SL; Джан, X.; Янг, С.; Switkowski, K.; Fleisch, AF; Хиверт, М.; Мартин, RM; Kramer, MS; Oken, E. Асоциация на BMI с линеен растеж и пубертетно развитие. Затлъстяването 2019, 27, 1661–1670. [CrossRef]

76. De Leonibus, C.; Marcovecchio, ML; Chiarelli, F. Актуализация на естествения растеж и пубертетното развитие при деца със затлъстяване. Pediatr. Rep. 2012, 4, e35. [CrossRef]

77. Имамура, Ф.; Миха, Р.; Khatibzadeh, S.; Фахими, С.; Кораб.; Powles, J.; Mozaffarian, D. Диетично качество сред мъжете и жените в 187 страни през 1990 г. и 2010 г.: Систематична оценка. Lancet Glob. Здраве 2015, 3, e132–e142. [CrossRef]

78. Комитет по диета и здраве на Националния изследователски съвет (САЩ). Диета и здраве: Последици за намаляване на риска от хронични заболявания; National Academies Press: Вашингтон, САЩ, 1989 г.

79. Обейд, Калифорния; Gubbels, JS; Jaalouk, D.; Kremers, SPJ; Oenema, A. Придържане към средиземноморската диета сред възрастните в средиземноморските страни: систематичен преглед на литературата. Евро. J. Nutr. 2022, 61, 3327–3344. [CrossRef]

80. Гарсия Кабрера, С.; Ерера Фернандес, Н.; Родригес Ернандес, C.; Nissensohn, M.; Роман-Виняс, Б.; тест Serra-Majem, L. Kidmed; разпространението на слабото придържане към средиземноморската диета при деца и млади хора; систематичен преглед. Nutr. Хосп. 2015, 32, 2390–2399.