Липиди и липидни капки, един от виновниците, водещи до ХБН, как да ги хванете?
Aug 04, 2023
Предишни проучвания предполагат, че тубулоинтерстициалната фиброза е основният патологичен механизъм за прогресиране на хронично бъбречно заболяване (CKD) и бъбречна недостатъчност. Съществуващи проучвания обаче са установили, че смъртта на подоцитите и загубата на функция също са неделими от прогресирането на ХБН. Тези патологии са свързани с диабет и хипертония, но също така включват пренебрегван механизъм на натрупване на мазнини в бъбречния паренхим и появата на липидни капчици (LD) в бъбречните клетки.
Щракнете, за да получите екстракт от Cistanche tubulosa за бъбречно заболяване
На 23 юли 2023 г. Nature Reviews Nephrology публикува преглед от Съединените щати. Този преглед предоставя подробно обяснение на натрупването на липиди, циркулиращите липиди и увреждането на бъбреците от LD и изяснява връзката между липидите и различните бъбречни заболявания, както и съответните методи на лечение.
Патофизиологични механизми на липидите
01 Физиологичен механизъм
Бъбреците имат силна нужда от енергия и няма табу за източника на енергия. Глюкозата (кръвната захар) и липидите могат да бъдат енергийни източници за бъбреците. Триглицеридите се превръщат в мастни киселини чрез липолиза, която на свой ред произвежда свободни мастни киселини и кетонови тела. Когато нивата на кръвната захар са ниски, кетонните тела ще бъдат допълнително разградени до аденозин трифосфат (АТФ) под катализата на ацетил коензим. Тази стъпка се нарича митохондриално окисляване на мастни киселини (FAO); когато нивата на кръвната захар са високи, кетоновите тела ще се преобразуват в триглицериди и ще се съхраняват в LD (Фигура 1 - Митохондрии на нормални бъбречни клетки). Накратко, липидите са енергийна добавка за бъбреците, която може ефективно да облекчи проблема с недостатъчното енергийно снабдяване на бъбреците, когато нивата на кръвната захар са ниски.
Фигура 1 Използване на липиди от митохондриите на бъбреците при здрави или състояния на ХБН
Забележки: синьо са митохондриите на здравите бъбречни клетки; червени са митохондриите на бъбречните клетки в болно състояние.
02 Три основни патологични механизма
① Циркулиращи липиди и липидни капчици
Ранната характеристика на ХБН е анормален липиден метаболизъм, с високи триглицериди като основна характеристика. В допълнение, много проучвания потвърждават, че други циркулиращи липиди имат висока степен на взаимодействие с бъбреците, липопротеините с ниска плътност (LDL), липопротеините с висока плътност (HDL) могат да повлияят системата ренин-ангиотензин-алдостерон, провъзпалителните цитокини , инсулиново сигнализиране и адипокини. Горните сигнали са тясно свързани с диабетно бъбречно заболяване (DKD), фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS), нефротичен синдром и синдром на Alport.
На клетъчно ниво, поради излишните циркулиращи триглицериди и свободни мастни киселини (FFA), бъбречните клетки също имат повишено усвояване на FFA чрез протеини, свързващи мастни киселини (FABP). В този случай, първо, LD ще се увеличи, което ще причини липотоксичност на бъбречните клетки; второ, митохондриите ще поемат повече FFA, което може да доведе до инхибиране на гени, свързани с FAO, което ще доведе до намаляване на производството на АТФ и в крайна сметка ще доведе до митохондриална недостатъчност. Функционално/функционално разстройство, неспособно да доставя енергия на бъбречните клетки нормално; накрая, инхибирането на FAO ще доведе до нестабилност на митохондриалната ДНК (mtDNA), която изтича в цитоплазмата, като по този начин насърчава появата на възпаление. Горният механизъм е една от важните причини за появата на ХБН (Фигура 1-бъбречни митохондрии в болестно състояние).
②Мазнини около бъбреците и синусите
При хора със затлъстяване или дълготраен абнормен липиден метаболизъм рискът от прекомерно натрупване на мазнини в околобъбречните и бъбречните синуси е по-висок. Редица доказателства показват, че прекомерната мастна тъкан около бъбреците и синусите на бъбреците може също да повлияе на ендокринните, имунните и вазоконстриктивните функции на бъбреците на пациента, като по този начин отключва ХБН (Фигура 2).
Фигура 2 Ефектът на периреналната и синусовата мазнина върху бъбреците
Забележки: Гореспоменатите мазнини ще повлияят на нормалната ендокринна регулация, паракринната регулация и автокринната регулация на бъбреците, както и освобождаването на периваскуларни релаксиращи фактори, вазоконстрикторни фактори, имунни регулаторни фактори и цитокини
Клиничните данни показват, че периреналната и синусовата мастна тъкан и дори мастната тъкан в бъбречния паренхим са свързани с ХБН. Обемът на околобъбречните мазнини е в отрицателна корелация с нивото на eGFR на пациентите и корелира с микроалбуминурия. Голям брой проучвания потвърждават, че бъбречният синус и бъбречната паренхимна мазнина са рискови фактори за развитието на ХБН при пациенти с диабет. При пациенти без ХБЗ е доказано, че мазнините в бъбречните синуси са свързани с експресията на растежен фактор 21 на бъбречните фибробласти (FGF-21), един от отличителните белези на бъбречното увреждане.
③Ефекти от дисбаланса на холестерола върху бъбреците
При нормални хора стерол-регулираните свързващи протеини 1 (SREBP1) и 2 (SREBP2) се транспортират от ендоплазмения ретикулум до апарата на Голджи, където се разцепват и след това се транспортират до ядрото, за да инициират синтеза на холестерол. Новосинтезираният холестерол се превръща в естерифициран холестерол (CE) от стерол О-ацилтрансфераза 1 (SOAT1) или се транспортира извън плазмената мембрана чрез ATP-свързващ касетен транспортер A1 (ABCA1) и подсемейство G член 1 (ABCG1), Евентуално LDL и HDL се образуват в кръвта. LDL и HDL в кръвта се свързват с PCSK9 на клетъчната мембрана и регулират вътреклетъчното производство на холестерол (Фигура 3).
Фигура 3 Механизъм на метаболизма на холестерола в бъбречните клетки при здрави хора
Въпреки това, при пациенти с ХБЗ, ключовите регулатори от фамилията PPAR, PPAR- и PGC-1, се регулират надолу и намаляват експресията на FAO-свързани гени, което води до чернодробен X рецептор (LXR) и Farnesoid X рецептор в черния дроб на пациентите. (FXR) се регулира нагоре, за да произвежда повече холестерол. Повишеният холестерол повишава нивото на свободния холестерол и се натрупва като LD в бъбречните клетки. В същото време, поради намалената експресия на ABCA1 и ABCG1, излишъкът от холестерол няма да бъде екскретиран от клетките, което води до хиперхолестеролизирани клетки. Хиперхолестеролизирането е токсично за клетките и води до апоптоза (Фигура 4). Проучванията показват, че прекомерният холестерол ще доведе главно до апоптоза на подоцитите, което води до серия от бъбречни заболявания.
Фигура 4 Механизъм на метаболизма на холестерола в бъбречните клетки на пациенти с бъбречно заболяване
Връзката между липидите и различни бъбречни заболявания
Въпреки това, традиционният рисков фактор и често срещано съпътстващо заболяване на бъбречното заболяване е анормален липиден метаболизъм, който клинично се проявява като дислипидемия, като повишени триглицериди. Въпреки това, лекарите трябва да разберат, че различните причини за бъбречно заболяване причиняват различни механизми на дислипидемия. Ако можете да лекувате причината, можете да получите два пъти по-голям резултат с половин усилия. В момента експертите разделят бъбречните заболявания на две категории, за да улеснят лекарите при лечението им.
01 Диабетна нефропатия
Диабетът се характеризира с повишена кръвна захар, което увеличава натрупването на мазнини в бъбреците, отравя бъбречните клетки и води до апоптоза. Следователно, за пациентите с DKD основният план за лечение на причината е хипогликемия и контрол на глюкозата.
02 Гломерулна болест
Гломерулната болест причинява възпаление на гломерулите, което може да доведе до абнормен липиден метаболизъм. В свързаните изследвания върху човешки подоцити, функцията и локализацията на APOL1 в подоцитите на нормални хора са нормални, което може да отделя нормално холестерол LD и да направи концентрацията на вътреклетъчния холестерол нормална. Въпреки това, APOL1 в подоцитите на хора с гломерулни заболявания се разпределя главно в ендоплазмения ретикулум и неговата експресия е анормална, така че не може да помогне на подоцитите да отделят холестерол LD, което води до натрупване на холестерол в подоцитите. В допълнение, аполипопротеин М (APOM) също е силно променлив при пациенти с бъбречно заболяване. Въпреки че ролята на APOM върху липидния метаболизъм трябва да бъде допълнително изяснена, клиничните проучвания са установили, че при пациенти с гломерулни заболявания експресията на APOM в бъбреците и нивото на плазменото APOM са значително по-ниски от тези при здрави контроли и са независимо свързани с eGFR. Предполага се, че плазмената APOM може да бъде нов биомаркер за прогресиране на гломерулна болест.
Всички горепосочени проучвания предполагат, че анормалният липиден метаболизъм при пациенти с гломерулни заболявания е тясно свързан с гломерулното възпаление. Експертите смятат, че обратната причина за дислипидемия/анормален липиден метаболизъм при гломерулни заболявания е гломерулното възпаление. Само след като гломерулното възпаление е ефективно контролирано, дислипидемията/анормалния липиден метаболизъм на пациента може да бъде напълно възстановен до нормален.
лечение
Понастоящем терапията за понижаване на липидите при бъбречно заболяване се изследва от много години и някои лекарства се използват клинично, като статини, фибрати и езетимиб. В миналото се смяташе, че лекарствата за понижаване/регулиране на липидите не могат да забавят прогресирането на ХБН, но могат да намалят риска от сърдечно-съдови инциденти/смърт при пациентите. Вземайки статините като пример, те могат да намалят LDL и да повишат нивата на HDL при пациенти с ХБН, като по този начин намаляват риска от сърдечно-съдови инциденти при пациентите, но не могат да забавят прогресията на ХБН. Въпреки това, скорошното появяване на серия от нови липидо-понижаващи/липидо-понижаващи лекарства може да оспори горната концепция.
01 Ниацин
Ниацинът е витамин, който играе важна роля в клетъчния метаболизъм, регулирайки метаболизма на холестерола и триглицеридите. При пациенти със стадии на ХБН 2-4, диабет и дислипидемия ниацинът намалява общия холестерол, триглицеридите, нивата на LDL и фосфатите и повишава нивата на HDL. Интересното е, че в проучване на японската популация приемът на ниацин е обратно пропорционален на прогресията на ХБН.
02 Фибрати
Конвенционалната мъдрост твърди, че фибратите могат да се използват само за липидо-понижаваща терапия. Въпреки това, мета-анализ на 20 176 пациенти показва подобрения в протеинурията, но не и в eGFR и серумния креатинин при пациенти, лекувани с фибрати. В допълнение, пемафибрат, нов фибрат, облекчава увреждането на бъбречните тубули и намалява нивата на FFA и оксидативния стрес при мишки.
03 -декстринов пръстен
Циклодекстрините са големи молекули, държани заедно от полизахаридни пръстени с различни размери. In vitro проучванията на -циклодекстрин показват, че той намалява натрупването на холестерол в подоцитите и предотвратява апоптозата на подоцитите. В миши модел на DKD, -циклодекстринът намалява риска от прогресиране на бъбречно заболяване. Освен това, -циклодекстрин има подобни ефекти при FSGS и мишки със синдром на Alport.
04 ABC индуктор
Понастоящем ABC индукторите могат да бъдат разделени на ABCA1 индуктори и ABCG1 индуктори според различни цели. Индукторите на ABCA1 могат да насърчат изтичането на холестерол от бъбречните клетки при различни бъбречни заболявания, а при DKD миши модели, индукторите на ABCA1 могат да намалят оксидативния стрес, да намалят протеинурията и да възстановят процесите на подоцитните крака. В допълнение, проучванията показват, че индукторите на ABCA1 предотвратяват ХБН при мишки. Има обаче няколко съществуващи проучвания върху индукторите на ABCG1, които само установяват, че той може да предизвика изтичане на холестерол от бъбречните клетки.
05 Езетимиб и SSO
Предишни проучвания показват, че комбинацията от езетимиб и статини може да намали риска от сърдечно-съдови инциденти при пациенти с ХБН. Скорошно проучване обаче показа, че езетимиб може да намали съдържанието на мазнини в бъбречния паренхим. В допълнение, сулфонил-n-сукцинил олеат (SSO) в комбинация с езетимиб изглежда е ренопротективен и намалява нефролипотоксичността.
06 Афереза
Аферезата е нелекарствено лечение, което бързо разделя кръвните липиди като LDL, липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и други възпалителни фактори. Когато лекарствената терапия не може да контролира кръвните липиди, аферезата може бързо и ефективно да намали кръвните липиди, което е от полза за пациентите с ХБН. Според скорошно проучване аферезата изглежда забавя риска от прогресиране на липидно-медиирано бъбречно заболяване.
И накрая, хипогликемични средства като инхибитори на натриево-глюкозен котранспортер 2 (SGLT-2i), метформин и агонисти на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор (GLP-1RA).
Справка:
1. Митрофанова А, Мершер С, Форнони А. Липиден дисметаболизъм в бъбреците и натрупване на липидни капки при хронично бъбречно заболяване. Nat Rev Nephrol. 27 юли 2023 г.
