Доставка на лекарства на базата на липозоми като потенциална възможност за лечение на болестта на Алцхаймер

ali.ma@wecistanche.com

Карели Ернандес, Сурабхи Шукла*

Резюме

Болест на Алцхаймере невродегенеративно състояние, водещо до атрофия на мозъка и ограбващо когнитивните функции на близо 5,8 милиона души в Съединените щати на възраст 65 и повече години.Алцхаймерзаболяванесе свързва с деменция и прогресивно влошаване на паметта, мисленето и социалните умения, което в крайна сметка води до момент, в който индивидът вече не може да извършва ежедневни дейности самостоятелно. Наличните в момента лекарства на пазара временно облекчават симптомите, но не успяват да забавят прогресията на болестта на Алцхаймер. Лечението и излекуванията са ограничени поради трудността на доставянето на лекарството до кръвно-мозъчната бариера. Няколко проучвания са довели до идентифициране на везикули за транспортиране на необходимите лекарства през кръвно-мозъчната бариера, които обикновено не биха достигнали целевата област чрез системно доставяни лекарства. Наскоро липозомите се появиха като жизнеспособен агент за доставяне на лекарства за транспортиране на лекарства, които не могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера. Липозомите се използват като компонент за доставка на лекарства от наночастици; поради тяхната биосъвместима природа; и притежаващи способността да пренасят както липофилни, така и хидрофилни терапевтични агенти през кръвно-мозъчната бариера в мозъчните клетки. Проучванията показват значението на липозомно базираното доставяне на лекарства при лечението на невродегенеративни заболявания. Идеята е да се капсулират лекарствата в правилно конструираната липозома, за да се генерира отговор на лечението. Липозомите са проектирани да се насочват към специфични болни части и също така се изследват няколко повърхностни модификации на липозоми, за да се създаде клинична пътека за управление на болестта на Алцхаймер. Този преглед се занимава сАлцхаймерзаболяванеи подчертават предизвикателствата, свързани с доставянето на лекарства в мозъка, и как липозомното доставяне на лекарства може да играе важна роля като метод за доставяне на лекарства за лечение на болестта на Алцхаймер. Този преглед също така хвърля известна светлина върху вариациите на липозомите. Освен това той акцентира върху липозомните формулировки, които в момента се изследват или използват за лечение наАлцхаймерзаболяванеи също така обсъжда бъдещата перспектива за доставка на лекарства на базата на липозоми при болестта на Алцхаймер.
Ключови думи: болест на Алцхаймер; бета-амилоид; кръвно-мозъчна бариера; доставка на мозъка; системи за доставяне на лекарства; капсулирани лекарства; липозоми; наночастици; невродегенеративни заболявания; ПЕГилиране; целева доставка; тау

Кликнете върху Cistanche tubulosa и Cistanche deserticola ma за болестта на Алцхаймер

Въведение

Болест на Алцхаймер(AD) е невродегенеративно разстройство, причиняващо проблеми с паметта, разсъжденията и преценката. Понастоящем няма лечение или лек за AD. Наличните лекарства помагат само за справяне със симптомите. Диагнозата на AD включва позитронно-емисионна томография за идентифициране на натрупването на бета-амилоиден протеин, един от виновните протеини, които могат да причинят мозъчна атрофия, свързана с AD (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Пациентите с AD съставляват повече от 5 милиона американци към 2019 г., като се изчислява, че този брой ще бъде 16 милиона американци до 2050 г. В момента AD е 6-та важна причина за смърт в Съединените щати. Разходите за лечение на Алцхаймер в Съединените щати за 2018 г. са над 277 милиарда долара (Kassem et al., 2020; без посочен автор, 2020). Пациентите, живеещи с AD в късните етапи, страдат от усложнения като трудности при промяна на физическата позиция, изискващи опора при движение, значително наддаване или загуба на тегло, постепенна загуба на говор и значителни затруднения с краткосрочно и дългосрочно задържане (Без посочен автор, 2020 г.). Физиологично здравият мозък на възрастен включва около 100 милиарда неврони. Невроните са изградени от дълги разклонени разширения, позволяващи връзки между други неврони; тези връзки са известни като синапси. Синапсите освобождават вълни от химикали, които се изместват от един неврон и се идентифицират от друг неврон (Vermunt et al., 2019; без посочен автор, 2020; Zameer et al., 2020). Около 100 трилиона синапса са отговорни за невронните вериги на мозъка; тези вериги са това, което създава клетъчната основа на спомени, мисли, възприятия, чувства, движение и когнитивни умения (Vermunt et al., 2019). Обратният ефект на тези синапсни връзки, които се идентифицират като невродегенеративно заболяване; AD. Физиологичният обратен ефект се причинява от два протеина бета-амилоид и тау (Liet al., 2020; без посочен автор, 2020). AD възниква чрез натрупване на протеинови фрагменти, известни като бета-амилоидни плаки, или възли от протеин, известен като тау (Vermunt et al., 2019). Тези натрупвания възпрепятстват невроните да могат да осъществяват необходимите връзки, които биха довели до извикване на паметта. Бета- амилоидните плаки обграждат здравите неврони, като им пречат да се свързват един с друг. Бета-амилоидните плаки, предшествани от олигомери, водят до разрушаване и смърт на неврони; което ги прави неспособни да обработват синапс (Ostro and Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Олигомерите са повтарящи се копия на подобни или идентични малки молекули. Олигомерите са склонни да се развиват по време на ранното начало на AD, преди развитието на бета-амилоидни плаки. Олигомерите на бета-амилоида са идентифицирани като най-токсичната бета-амилоидна група (Harilal et al., 2019; без посочен автор, 2020). Има няколко проучвания и клинични изпитвания за по-добро разбиране на прогресията на заболяването, но все още не е намерено лечение за AD. Изследванията, насочени към разработването на метод за елиминиране на натрупването на бета-амилоиден пептид, както и регулиране на неговото производство, са потенциалната стратегия за лечение на AD (Ostroand Cullis, 1989). Изследователите имат теория, че балансът на бета-амилоидния пептид в мозъка и кръвния поток може да помогне за изчистването на излишния бета-амилоид от мозъка (Mourtas et al., 2019; Vermunt et al., 2019). Проблемът е насочен към бета-амилоид. Идеята е, че нанотехнологичното лечение вече може да бъде определено за насочване към бета-амилоида; въвеждане на малка част от бета-амилоидния протеин в кръвта (Vermunt et al., 2019). Тау протеините са вторият отличителен белег на AD и присъстват в аксоните на нервните клетки. Предварителната функция на тау протеините е да образуват микротубули за транспортиране на необходимите хранителни вещества през нервните клетки. Хранителните вещества в нервните клетки позволяват на клетките да останат прави и силни. Tau заплитания възникват вътре в невроните, което ги прави неефективни (Ostro and Cullis, 1989; Villemagneet al., 2013). Тау заплитанията, открити вътре в невроните, лишават невроните от жизненоважни молекули или хранителни вещества, в резултат на което невроните умират. Тези физиологични явления водят до възпаление и атрофия на мозъка. Тези промени възпрепятстват мозъка да преработва глюкозата; основният източник на енергия за мозъка (Ostroand Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Пациентите с AD показват доказателства за разпадането на тау протеините в невроните.

Наличните в момента планове за лечение на AD включват предимно холинестеразни инхибитори (донепезил, галантамин, ривастигмин), N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторни антагонисти (мемантин), ацетилхолинестеразен инхибитор (такрин) (Spuch и Navarro, 2011). Инхибиторите на холинестеразата или ацетилхолинестеразата подобряват паметта, мисленето, езика и обработката на мислите (Vermunt et al., 2019). Пациентите с AD се идентифицират с по-ниски нива на ацетилхолин (Ach). Инхибиторите на холинестеразата повишават нивата на Ach, като инхибират разграждането на ацетилхолин в синаптичната цепнатина и увеличават възбуждането на невроните (Kuo and Lee, 2016; Binda et al., 2018). ACh е химически куриер, учене и извикване на виталин (Binda et al., 2018). NMDA рецепторните антагонисти подобряват паметта, фокуса, разсъжденията, езика и припомнянето на груби задачи. Механизмът на действие на NMDA позволява предаването на електрически индикатори между невроните в мозъка и гръбначния сплит. NMDA рецепторите трябва да останат отворени и да се свържат с глицин и глутамат; отваряне на йонните канали. Глутаматът е невротрансмитер, който позволява когнитивната функция да се осъществи. Чрез това регулиране на NMDA рецепторите с такива NMDA рецепторни антагонисти като мемантин, невронната възбудимост може да бъде намалена. Пациентите с AD имат повишено количество глутамат. Непропорционалното невронно възбуждане причинява невронно увреждане. Клиничните прегледи на лечението показват облекчаване на тежестта на болногледачите и леко подобрение на цялостното качество на живот. Леченията показват най-добър резултат главно при пациенти, показващи леки до умерени симптоми (Johnson and Kotermanski, 2006).

Лекарствата, използвани за лечение на невродегенеративни заболявания, обикновено се прилагат перорално; въпреки че те помагат за справяне със симптомите на заболяването, те обаче не постигат много за забавяне на прогресията Веднъж погълнато през устата лекарство не достига до мозъка в пълния си ефект, тъй като се метаболизира от черния дроб, което прави наличността му неефективна за управление на действителното заболяване (Spuch и Navarro, 2011). Лечението с използване на липозоми за транспортиране през кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​може да покаже потенциално въздействие върху действителното прогресиране на заболяването чрез достигане на мозъчната област, изискваща лечение. Целта на този преглед е да се събере текуща информация за това как липозомите като система за доставяне на лекарства могат да играят важна роля като потенциален вариант за лечение на AD. Този преглед също засяга накратко предизвикателствата, свързани с доставянето на лекарства в мозъка. Прегледът описва някои от вариациите и модификациите на липозомите и също така се занимава с текущите изследвания на липозомите, насочени към ролята им като потенциална възможност за лечение на AD.

Стратегия за търсене и критерии за подбор

Статиите, цитирани в този преглед, публикувани от 1997 г. до 2020 г., са търсени в бази данни, включително NCBI PubMed, Web ofScience, Scopus и Google Scholar. Използвани са следните ключови думи: болест на Алцхаймер; бета-амилоид; кръвно-мозъчна бариера; доставка на мозъка; системи за доставяне на лекарства; капсулирани лекарства; липозоми; наночастици; невродегенеративни заболявания; ПЕГилиране; насочена доставка и тау.

Предизвикателства при доставянето на лекарства в кръвно-мозъчната бариера

AD засяга мозъка, част от тялото, свързана с предизвикателства при доставянето на лекарства и лечението поради наличието на защитни бариери. Централната нервна система има предварително зададени бариери за защита на мозъка и гръбначния мозък; за съжаление, тези защитни слоеве представляват терапевтична бариера (Vermuntet al., 2019). Централната нервна система се състои от бариера кръв-цереброспинална течност и BBB. Тези две отделения разделят циркулиращата кръв от невроните (Forlenza et al., 2010; Vieira and Gamarra, 2016). Съществуването на ендогенни транспортери в BBB позволява селективно приемане на хранителни вещества и ограничаване на навлизането на чужди вещества (Mourtas et al., 2019). Многобройни ендогенни транспортери селективно пропускат необходимите хранителни вещества и минерали през кръвно-мозъчната бариера към мозъка. Същото селективно навлизане ограничава навлизането на външни материали, включително лекарства (Spuch и Navarro, 2011). Тази система от проверки, която защитава мозъка, също така прави безполезни традиционните методи на лечение за лекува области на централната нервна система. Системните лекарства трябва да преодолеят кръвно-мозъчната бариера, за да достигнат до мозъка (Misra et al., 2003; Mourtas et al., 2019). Тези бариери не само възпрепятстват лечението и диагностицирането на AD, но също и деменция, менингит, вирусни и бактериални инфекции, болест на Паркинсон, психични разстройства и синдром на придобита имунна недостатъчност. Тези болестни състояния предлагат необходимост от разработване на модел на лечение, насочен към мозъка. Неуспехът на различни инвитро изпитвания доведе до търсенето на мехурче, което е в състояние да транспортира лекарството до необходимите области за насочване към мозъка (Spuch and Navarro, 2011; Davtyan et al., 2014; Vermunt et al., 2019; Няма посочен автор , 2020 г.). Границите, определени от theBBB, поставиха нови граници за нанотерапевтиците, които трябва да бъдат превишени в областите на афинитет, абсорбция и функция на системата за доставяне. Модификациите за увеличаване на афинитета и свързването на липофилни наночастици към ендотелните клетки повишават транспорта на лекарства чрез ендоцитоза или липофилен път (Ostro and Cullis, 1989). Абсорбцията на лекарството е необходима за постигане на безопасен терапевтичен индекс. Наночастиците осигуряват по-добро освобождаване на лекарството в капилярите, повишавайки шансовете лекарството да бъде транспортирано през BBB. Целевото доставяне на място позволява заобикалянето на оралните и чревните абсорбционни бариери и повишава бионаличността на лекарствата в целевото място (Ostro and Cullis, 1989). Все още са необходими допълнителни модификации, за да се заобиколи BBB. Вариациите на повърхността на наночастиците са позволили на наночастиците да навлязат в BBB; избягване на фагоцитна опсонизация, изразяваща прогресивна лекарствена концентрация, доставена до мозъка (Karthivashan et al., 2018). И накрая, функцията на нано транспортера подтиква рецепторно медиирана трансцитоза, позволяваща на лекарството да премине през BBB и да достигне до мозъка. Липозомите са широко изследвани като потенциален наноносител, който позволява транспортирането на лекарства през BBB (Karthivashan et al., 2018; Naqvi et al., 2020).

екстракт от цистанче

Липозоми и стратегии за доставяне на лекарства

Липозомите са сферични образувания от органични наночастици, съставени от липиден двоен слой, обхващащ водно ядро ​​заедно с непропусклив външен липофилен фосфолипиден слой (Фигура 1) (Ross et al., 2018; Harilal et al., 2019). Водният център е затворен в обвивка с водоразтворими агенти за транспортиране, осигуряващи пристигането до целевите зони (Sokolikand Maltsev, 2015). Водният междинен продукт позволява на полярния сегмент на молекулата да продължи да остава във връзка с полярната среда, докато все още екранира неполярния сегмент. Външното покритие, заобикалящо водния център, се състои от мазнини, наричани фосфолипиден двоен слой (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Двуслойният фосфолипиден слой помага за транспортирането на липидоразтворимите агенти в липидоразтворимия слой на клетъчната мембрана (Фигура 1). Конвенционалните липозоми обикновено съдържат биологични фосфолипиди и липиди като моносиалоганглиозид, 1,2-дистеаролил-sn-глицеро-3-фосфатидил холин, яйчни фосфатидилхолини и сфингомиелин (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019 ). Методът за формулиране на липозоми е един от начините за класифициране на различни форми на липозомни везикули (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Липозомите могат да бъдат класифицирани в три групи; мултиламеларни везикули (MLVs), малки еднослойни везикули (SUVs) и големи еднослойни везикули (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Kong et al., 2020). MLV са изградени от множество липидни слоеве, разделени от воден разтвор; подготовката е спонтанна. MLV се образуват чрез леко разклащане. Малките еднослойни везикули или големите еднослойни везикули варират по размер и се създават от хомогенизиране на MLV с един липиден слой (Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). Липозомите се състоят от холестерол плюс фосфолипид и активни лекарствени молекули (Ostro and Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). Мястото на капсулиране на лекарството се определя от оптималната среда на лекарството. Разбирането на фосфолипидния състав на липозомите позволява по-добро разбиране на необходимото местоположение на лекарството за транспортиране. Фосфолипидите се състоят от хидрофобна опашка (2 мастни киселини, съдържащи 10-20 въглеродни атоми) и хидрофилна глава (фосфорна киселина, свързана с водоразтворима молекула) (Harilal et al., 2019; Fonseca-Gomes et al. , 2020 г.). Липидът може да варира по размер от 25 nm до 5000 nm микроскопичен мастен материал. Терапевтично липозомите могат да повишат ефикасността, стабилността, контролното освобождаване на лекарството, администрирането по множество пътища, насоченото тъканно действие и да помогнат за намаляване на ненужната лекарствена токсичност (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Fonseca-Gomes et al., 2020 г.). Липозомите отдавна са изследвани като везикули, които могат да бъдат проектирани да предложат привлекателност на ендогенните бариери, предразположени към отблъскване на чужди обекти (Yadav et al., 2017).

Характеристиките на липозомите, които им позволяват да бъдат толкова отлични везикули, са способността им да транспортират амфипатични, хидрофилни и хидрофобни лекарства, минимална токсичност, отлична съвместимост с външната им среда, без задействане на имунната система и целево място на действие за ефективно доставяне на лекарства (Harilal et al., 2019; Муртас и др., 2019). Инкапсулираните с липозоми агенти имат повишена защита срещу незабавно разграждане от външната среда (Yu et al., 2011). Ползите от използването на липозоми са намаляване на лекарствената токсичност от експозиция на нецелеви места и повишаване на терапевтичната ефективност (Yu et al., 2011; Bender et al., 2019).

Въпреки че липозомните формулировки имат много предимства и са успешни в процеса на разработване на лекарства, те не са свободни от ограничения, които са резултат от лошата стабилност на липозомите in vivo и условията на съхранение. Лошата стабилност се дължи на потенциално липидно окисляване, хидролиза, изтичане, делене и сливане на частиците и намаляване в хидрофилни носители (Akbarzadeh et al., 2013; Randles and Bergethon, 2013; Pattni et al., 2015). Друго ограничение на липозомната система за доставяне на лекарства е зареждането с лекарства или ефективността на капсулиране на лекарствата. Липозомна формулировка на лекарство може да бъде създадена, ако ефективността на капсулиране на лекарството е такава, че лекарството може да бъде доставено в терапевтични дози в разумно количество липид. Тъй като липидите в по-големи количества могат да предизвикат токсичност и да доведат до насищане на фармакокинетиката на лекарствата. Ограничението на доставянето на липозомно лекарство е зареждането с лекарство. Зареждането на лекарството в липозомите може да се извърши по два начина или пасивно (лекарството се зарежда или капсулира по време на образуването на липозоми или активно (след образуването на липозоми). Пасивно капсулиране на хидрофилни лекарства, което зависи от капацитета на липозомата да улови водния буфер, който е разтворил лекарството по време на образуването на везикули (Sharma и Sharma, 1997; Sharma et al., 2018). Ефективността на улавяне е по-малко от 30 процента и е ограничена от уловения обем, ограничен в липозомите и разтворимостта на лекарствата. Напредъкът в техниките предостави начини за подобряване на ефективността на капсулиране на хидрофилни лекарства. Например хидрофилни лекарства, които имат аминогрупи, могат да бъдат активно уловени чрез използване на рН градиент, което води до 100 процента ефективност. Също така, активното натоварване на амфипатични слабо киселинни или основни лекарства може да повиши ефективността на капсулиране (Sharma и Sharma, 1997; Sharma et al., 2018).

Някои други недостатъци, свързани с липозомите, са опасения за нестабилност на плазмата, бързо освобождаване на лекарството и поглъщане в ретикулоендотелната система. Тези проблеми, свързани с липозомно базирано доставяне на лекарства, могат да бъдат решени чрез известна модификация на липозомите. Липозомите също претърпяват модификации, за да коригират късите предстоящи промени в размера и липидните компоненти (Kuo и Lin, 2014; Hubin et al., 2019). Правят се модификации на структурата и свойствата на алипозомата; в зависимост от лекарството, което се капсулира, и желаната необходима среда за лечение. Пример за структурна добавка е добавянето на холестерол (Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016). Добавянето на холестерол или 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфоетаноламин към основно фосфолипиден липозом помага за справяне с проблема с нестабилността на липозомите в плазмата и намаляването на бързото освобождаване. Освен това добавянето на полиетилен гликол (PEG) към повърхността на липозома показва, че увеличава времето за циркулация на лекарствата до 55 часа, като по този начин увеличава полуживота на капсулираните агенти (Ostro and Cullis, 1989; Morgan, 2011; Harilal et др., 2019). Наличието на PEG върху повърхността на липозомите също намалява усвояването на мононуклеарфагоцитната система (стелт липозоми). Стелтлипозомите са успешни при избягване на поглъщането на мононуклеарфагоцитите, но стелт липозомите са били неуспешни в избягването на ретикулоендотелиалното поглъщане; следователно се е появила необходимостта от модификация и въвеждането на лиганд-насочени липозоми (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015) (Фигура 1) ). Други модификации, направени в липозома, включват липозоми, медиирани от целеви лиганд, и антитела, конюгирани от PEG, за да се осигури стабилизиране на липозома и успешно лечение (Фигура 1). Мишените на лигандите предлагат персонализирана липозома, която може да повиши скоростта на натрупване на лекарство в целевата тъкан. Лигандите могат да се състоят от антитела, пептиди и протеини, прикрепени директно към фосфолипидната глава на заредената с агент липозома или към PEG верига (Фигура 1). Съставеният от аминокиселини лиганд предлага висок афинитет към таргетните клетки и предлага по-малко токсично лечение на пациента, намалявайки системната експозиция (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015; Kuo and Tsao, 2017). Отрицателно заредените агенти представляват предизвикателство при доставянето на лекарства. Смята се, че липозомите с отрицателни заряди се отстраняват бързо от кръвообращението, намалявайки терапевтичната наличност (Spuch и Navarro, 2011; Kuo et al., 2017). Неутралните или положително заредените липозоми намаляват скоростта на ретикулоендотелно поглъщане, позволявайки ефективна ефективност на лекарството да достигне целевата област (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Тази манипулация на липозомата наистина намалява способността на липозомите да преминават през BBB (Kuo et al., 2017). Доставянето на лекарството чрез липозоми се осъществява чрез пасивна дифузия, задържане на везикули и ерозия на везикули. Липозомите са свързани с три специфични модела на клетъчно взаимодействие за транспортиране на агенти, адсорбция, сливане и ендоцитоза. Липозомата позволява подобрен контрол върху времето, което терапевтичният агент прекарва в кръвоносната система, като по този начин намалява токсичните странични ефекти и удължава терапевтичното действие (Kuo и Tsao, 2017; Kong et al., 2020).

Липозомите предлагат способността да транспортират големи количества други, обвити в една везикула. Въпреки че липозомите може да изглеждат многообещаващи, те не са без ограничения (Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015). Приложена перорално липозомата не би била осъществима, тъй като рН на стомаха е ниско и евентуално взаимодействие с жлъчна сол би направило липозомата нестабилна. Създаването на липозоми, за да бъдат функционални в оптималната среда за лечение, ги прави уязвими към температура, ултразвукови вълни, магнетизъм, светлина и pH (Kong et al., 2020). Липозоми са наблюдавани във всички възможни заплахи, включително макрофаги (Kuo and Lin, 2014). Гарантирането, че липозомата е стабилна, включва осигуряване на това, че двойните слоеве не се разграждат по време на прилагане, както се очаква, когато се приема орално, и контролиране на освобождаването на лекарството в целевата област (Pillot et al., 1997). За да се гарантира, че лекарствената система няма да се провали, се проучват няколко варианта на този наноносител. Споменатият по-рано пример за това как някои промени в повърхността на липозомата биха я направили неспособна да проникне през ВВВ и как добавянето на насочени лиганди от друга страна би подобрило способността й да навлиза в ВВВ (Фигура 1) показва някои модифицирани липозоми, които могат да проникнат в мозъка. Целта на липозомата е да достави терапевтично ниво на лекарство в целевата област и да избегне имунологична атака (Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). Някои други видове липозоми, които понастоящем се оценяват в изследванията, са вирозоми, имунолипозоми и липозоми на генни бази, които са описани по-долу (Таблица 1).

Основи на вирозомите

Вирозомата е вид липозома, формулирана от свързването на нековалентно свързване на фузогенна вирусна обвивка и алипозома (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Конструирането на вирозома се извършва чрез използване на вирусни фрагменти заедно с невирусен транспортер. Псевдовириони също могат да бъдат конструирани, за да се даде възможност за лечение. Хемаглутиниращият вирус на Япония или вирусът на хепатит В са били изследвани при използването на вирозоми (Spuch and Navarro, 2011; Onodera и др., 2014; Куо и Цао, 2017). Хемаглутиниращи вируси на японски производни, опаковани в липозома, се използват за ефективен транспорт на ДНК, siRNA и противоракови агенти (Carrera et al., 2013). Хемаглутиниращият японски вирус предизвиква антитуморна активност, селективна за рак. Вирозомите дори са изследвани наскоро за разработването на превантивна и терапевтична инокулация за AD (Kuo and Chou, 2014). Съобщава се, че инокулацията, съдържаща амилоидни пептиди, е имала положителни резултати при много модели ADmice. Ефективността на инокулацията предаде инхибиране и отстраняване на амилоидни плаки в заразена тъкан на мозъка на мишка. Бъдещите изследвания в по-нататъшното развитие на ваксинацията ще предоставят повече информация за обещанията, които вирозомите могат да предложат на невродегенеративната терапия (Carreraet al., 2013; Kuo and Chou, 2014).

Основи на имунолипозомите

Имунолипозомите са липозоми, заредени с лекарство и са конюгирани с моноклонално антитяло, което е настроено към целеви специфични клетки. Модификация на външния вид на липозомите Повишава афинитета към целевите туморни клетки и антитялото подобрява терапевтичния индекс (Harilal et al., 2019; Mourtaset al., 2019). Имунолипозомите са показали успех в терапията за потискане на тумора in vivo. Липозомите защитават капсулирания агент от макрофаги чрез модификации, но имунолипозомите предизвикват имунен отговор. Намаляването на имунния отговор чрез използването на имунолипозоми се получава чрез използване на Fc част от IgG антитялото и използване на хуманизирано антитяло (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Fc фрагментът е модифициран, за да се насочи към човешкия трансферинов рецептор. Трансфериновият рецептор е мембранен гликопротеин и се експресира в различни тъкани и клетки. Трансферинът присъства в мозъчните ендотелни клетки, червените кръвни клетки и някои туморни клетки. Трансфериновите рецептори играят важна роля като желязо-свързващ гликопротеин на кръвната плазма, който контролира трансфера на желязо в клетките, като по този начин регулира нивото на свободно желязо в клетките и мозъка. Последните проучвания показват, че трансферинът може да премине BBB чрез ендоцитоза. Скорошни in vitro проучвания показват, че липозоми, конюгирани с трансферин, могат да проникнат в ВВВ. Две техники за модификации на бустафинитета са свързването на антитялото директно към главата на фосфолипида на липозома; втората техника е да се прикрепи антитялото към PEG верига. Използването на PEG веригата също повишава задържането на антитела (Carrera et al., 2013; Mourtas et al., 2019). Чернодробният метаболизъм на лекарството е друг проблем, който се решава от Fc фрагмента; активният модел, използван в имунолипозома, е Fab-PEG-липозома. Fab-PEG-липозомата има по-дълго задържане в кръвта, тъй като избягва поглъщането от фагоцитоза (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014).

Основи на генно базираните липозоми

ДНК, която е значителна анионна молекула, е трудна за транспортиране през клетките (Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Циркулиращият дезоксирибонуклеазен ензим разгражда ДНК, което прави невъзможно достигането на целевото място непокътнато. В миши модели липозомите са показали способността да транспортират ДНК ефективно вътреклетъчно. Компонентите на базираните на гени липозоми се състоят от аминна хидрофилна глава и фосфолипид (Carrera et al., 2013). Добавянето на главата на амина би категоризирало този липозом като катионен липозом (Фигура 1) показва катионен липозом и обяснява взаимодействието между положително и отрицателно заредени молекули. Катионните липозоми имат положителен външен заряд в рамките на конвенционално биологично pH (Kuo и Tsao, 2017). Фокусът на корекцията в генно базираната липозома е ефективно достигане на терапевтичен праг без намаляване на активния агент чрез бързо изчистване. Идеята е да се добавят лиганди, които могат да се насочат към засегнатата тъкан на клетъчно ниво, без да се жертва ползата от лечението на катионен липозом (Kuoand Tsao, 2017).

Доставяне на лекарства на базата на липозоми при лечение на AD

Различни базирани на липозоми системи за доставяне на лекарства се изучават като потенциално лечение на AD (Таблица 2). Изследванията на многофункционални и модифицирани липозоми, които подпомагат транспортирането на лекарството през BBB заедно с насочването към патологията на AD, се развиват. Някои от липозомните формулировки и многофункционалните липозоми за потенциално лечение на AD са описани по-долу.

Оксидативното увреждане е отличителен белег на неврогенеративните заболявания, включително болестта на Алцхаймер, доказателства сочат, че антиоксидантът може да предпази от бета амилоидна токсичност. Куркуминът е екстракт от коренището на корена на куркумата и се използва като хранителна добавка. Фармакологично, куркуминът е показал антибактериални, противоракови, противогъбични, противовъзпалителни и анти-Алцхаймер свойства, дължащи се на неговите антиоксидантни свойства. (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). ; Chenet al., 2020). Въпреки това, поради ниската разтворимост, нестабилността в кръвоносната система и бързия метаболизъм, куркуминът има ограничена терапевтична наличност, приеман директно при системно приложение (Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014). Смята се, че разтворимостта се подобрява чрез нанотранспортиране. Проучванията предполагат, че зареждането на куркумин в алипозома повишава стабилността и подобрява разтворимостта на куркумина (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Куркуминът е насочен към А и намалява образуването на амилоидна плака, като по този начин намалява свързаната с амилоид токсичност. Муртас и др. (2011) разработиха липозоми, украсени с куркумин. Производното на куркумин показа висок афинитет към A 42 фибрили и по този начин намали агрегацията на A и образуването на амилоидни плаки. Друго проучване, направено от същата група за създаване на мултифункционални наноразмерни липозоми за насочване към амилоида. PEG-куркуминовите липозоми, допълнително украсени с анти-трансфериново антитяло за медииране на транспорта на куркумин през кръвно-мозъчната бариера, демонстрират намаляване на депозита и образуването на A в хипокампуса на APP/PS1 мишки (Mourtas и др., 2011, 2014)

Проучване на многофункционални липозоми включва липозоми, натоварени с mAPO и фосфатидна киселина (PA). PA показва повишен афинитет към свързване на А, докато mAPO подобрява преминаването на кръвно-мозъчната бариера. Тази двойна функция, заредена с mAPO-PA, липозома доведе до дезагрегация на A фибрили in vitro. Синергичният ефект както на mAPO, така и на PA беше по-голям, отколкото всеки от тях поотделно (Balducci et al., 2014). Липозома, заредена с аполипопротеин Е2, показва, че има терапевтични ползи при AD чрез генна адаптация. ApoE2, зареден за насочване към мозъчната тъкан, показва полза от лечението при AD. Използваният модел беше in vitro с помощта на мозъци на AD на мишки, на които са прилагани системни липозомни обвиващи терапевтични гени (Szoka и Papahadjopoulos, 1980; dos Santos Rodrigues et al., 2019). Резултатите от интравенозното инжектиране с повърхностно модифицирана (трансферин-пенетратин) липозома бяха ефективни при доставянето на терапевтичния агент след BBB (Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). Мозъците на мишките са имали повишени нива на ApoE, което показва потенциално лечение на AD (dos Santos Rodrigues et al., 2019).

Интраназалните липозоми, заредени с H102 пептид, се изследват като потенциална възможност за лечение на AD. Проучване, включващо система за доставяне на лекарства от наночастици с пептид H102, разрушаващ листата, демонстрира, че конюгирането на H102 към липозомите има двойна функция за насочване към кръвно-мозъчната бариера и също насочване към A 42. Проучването показва невропротективен ефект на липозоми, заредени с H102. Пространственото обучение и паметта в миши модел на AD са подобрени в липозоми, заредени с H102, в сравнение с контролната група. Заредените с H102 липозоми изглеждат обещаващ кандидат за целенасочено доставяне на лекарства в мозъка до AD лезиите (Davtyan et al., 2014; Zheng et al., 2015).

Ривастигмин е единственото одобрено от FDA лечение за AD. Въпреки това, проблемът, свързан с пероралното приложение на ривастигмин, има слаба стабилност и слаба пропускливост за заобикаляне на BBB, което ограничава нивото на ефикасност на лекарството. За да се преодолее този проблем, се изучават алтернативни методи за назално доставяне на липозома, заредена с ривастигмин. За да се поддържа стабилност, положително зареден индуктор DDAB (дидецилдиметил амониев бромид) се добавя към липозомите и това подпомага електростатичното изтласкване и намаляването на взаимодействието между липозомите. По-нататъшното добавяне на PEG води до образуване на силно стабилен ESS. Тази модификация повишава плазменото и мозъчното ниво на лекарства в сравнение със самия ривастигмин (електростерична стелтлипозома) (Malekpour-Galogahi et al., 2017; Kong et al., 2020). Провеждат се проучвания, за да се провери дали заредените с ривастигмин липозоми са успели да достигнат до мозъка без метаболизиране, което може да доведе до забавяне на прогресията на заболяването (Mutlu et al., 2011; Malekpour-Galogahi et al., 2017; Nageeb El-Helaly et al., 2017 ).

Нанометачите са малки частици, съставени от хитозаново ядро ​​с пегилирани A насочени последователности и Beclin-1 (индуктор на автофагия). Тези наночистачки улавят извънклетъчния А и ускоряват поглъщането им в клетките, а също така увеличават храносмилането и автофагията на А. Проучване, изследващо трансгенни мишки с нано чистач APPswe/PS1dE9, показва, че разграждането както на неразтворимия, така и на разтворимия А намалява токсичността на А и също така повишава оцеляването на невронните клетки. Процесът беше посочен като пометен мозък на мишка; Установено е, че тези мишки имат по-малко проблеми с паметта (Luo et al., 2018).

В скорошно проучване беше използвана липозома с връзка от пшеничен зародиш за подобряване на оцеляването на невроните при AD. Липозомата е вградена с куркумин и фактор на растежа на нервите, а повърхността е модифицирана с аглутин от пшеничен зародиш. Мултифункционалните липозоми надолу регулират фосфорилирането на две важни кинази в пътя на MAPK (митоген активирана протеин киназа), които са важни за оцеляването на невроните и апоптозата. В тези мултифункционални липозоми куркуминът инхибира агрегацията на А и също така променя активността на киназите, участващи в пътя на апоптозата. NGF активира рецептора на тирозин киназа А, който играе важна роля за оцеляването на невроните. Аглутинът от пшеничен зародиш и пегилирането спомагат за подобряване на доставянето на лекарства през BBB (Kuo и Lin, 2015; Kuo et al., 2017).

Проучване върху липозома, заредена с кверцетин чрез назално приложение при животински модел на AD, показва, че липозома, заредена с кверцетин, намалява дегенерацията на холинергичните неврони. Възможният механизъм на невропротекция на липозоми, заредени с кверцетин, е до известна степен чрез намаляване на оксидативния стрес, както се демонстрира чрез увеличаване на супероксид дисмутазата (Phachonpai et al., 2010).

Coarce и др. (2014) разработиха многофункционални липозоми за доставяне на лекарство срещу Алцхаймер такрин хидрохлорид за доставяне по назален път. Тази липозомна формулировка се състои от фосфатидилхолин и холестерол, които са допълнени с -токоферол и/или Омега3 мастни киселини. Тази методология доведе до увеличаване на проникването на такрин през носната лигавица заедно с усилване на невропротективния ефект поради наличието на -токоферол и Омега3 мастни киселини (Corace et al., 2014).

Много липозомни формулировки са в клинични изпитвания в САЩ за лечение на рак, гъбична инфекция, синдром на придобита имунна недостатъчност саркома на Капоши. За съжаление, липозомната формулировка за специфично за мозъка доставяне на лекарства в клиничната практика е ограничена (Pattni et al., 2015; Bulbake et al., 2017). Няколко липозомни лекарства за доставяне на лекарства в мозъка са изброени в таблица 3.

Бъдеще и перспектива за доставяне на лекарства на базата на липозоми при болестта на Алцхаймер

AD е основен виновник за диагностицираната деменция в световен мащаб. Невродегенеративната терапия идва с вариации на предупреждения, дължащи се на трудността както при диагностицирането, така и при лечението. Физиологичната бариера, BBB ограничава използването на жизнеспособни орални лечения поради своята непропусклива структура. Пациентите с AD обикновено се диагностицират въз основа на загуба на когнитивна функция, нарушен език, неспособност за рационализиране и поведенческо увреждане. AD също влияе върху качеството на живот на пациента. Има спад в качеството на живот не само за пациента, но и за обгрижващия, което води до умора, свързана с грижата за пациента. Налични са терапевтично малко одобрени от FDA възможности за симптоматично лечение на AD. Ривастигмин, холинестеразният инхибитор е златният стандарт за лечение на AD. Наличните в момента лекарства помагат при управлението на симптомите, но те не забавят прогресирането на заболяването. Напредъкът в нанотехнологиите доведе до изследвания, които позволяват насочена доставка на лекарства до конкретен регион. Доставянето на липозомно лекарство като диагностична и терапевтична везикула има потенциал за лечение на невродегенеративни разстройства. Еволюцията на технологията, заредена с липозомно лекарство, подобрява биологичното разпределение на агентите, намаляване на ретикулоендотелното поглъщане от макрофагите и намаляване на свободното лекарство, следователно намаляване на системната токсичност. Вариациите в липозомите чрез модификации позволяват специфично насочване за достигане до мозъка чрез преодоляване на BBB. Многофункционалните липозоми имат потенциал да се насочат към повече от една патология на невродегенеративни заболявания и по този начин да забавят прогресията на заболяването.

Липозомите идват с много предимства като висок капацитет на зареждане, улеснено сливане с клетки (фузогенност), хидрофилна и хидрофобна способност за зареждане с лекарства и вътреклетъчно освобождаване на лекарства чрез сливане. Заредените липозоми могат да повишат ефикасността, стабилността, контролираното освобождаване, насоченото действие и терапевтичния индекс на лекарството. Въпреки това, има някои недостатъци на липозомите като висока цена, изтичане и сливане на обвит агент, ниска разтворимост и кратък полуживот. Липозомите имат много стратегически стандарт за съхранение. Стабилността на липозомите е поставена под въпрос, ако се съхраняват неправилно поради температура, светлина и дори податливост на възбудително движение. Въпреки това доставянето на лекарства на базата на липозоми изисква по-нататъшни опити, за да се разбере по-добре най-ефективният и по-безопасен начин на приложение. Концентрацията на дозата все още предстои да бъде определена при много от употребите на липозоми като система за доставяне на лекарства. Липозомите насърчават натрупването на лекарството, необходимо е да се гарантира, че скоростта на изчистване е терапевтично значима, както и че не е токсична.

Бъдещите изследователски усилия се очаква да приложат увеличаване на предимствата, които липозомите могат да предложат; вариации в размерите, способност за транспортиране на големи товари, способност да се предлага продължително доставяне на агент, повишаване на ефикасността, подобряване на терапевтичния индекс, подобрена стабилност на агента, селективно пасивно насочване и намаляване на токсичността на транспортирания агент. Вариация в състава на липозомата, трябва да се наблюдава еднообразие от партида до партида. Загрижеността от липсата на еднородност в производствения процес на липозоми в значителни количества води до увеличени разходи за производство на липозоми. Бъдещи изследвания в тази посока ще доведат до достъпна цена на липозомна базирана система за доставяне на лекарства. Поемането на липозоми от ретикулоендотелната система все още се нуждае от по-нататъшно развитие на изследванията. Пътят на прилагане на липозоми е различен; въпреки че повечето от скорошните проучвания са фокусирани върху липозомите като инокулации или интраназален път на доставяне на лекарства, изследването на безопасния начин на приложение на лекарства е оправдано.

Въпреки че липозомите имат много предизвикателства, все пак базираното на липозоми доставяне на лекарства за лечение на AD показва обещаваща и потенциална възможност за лечение за забавяне на прогресията на патогенезата на AD. Вариацията в липозомите и модификацията позволява специфично насочване за преминаване на кръвно-мозъчната бариера и достигане на целевата област в мозъка. Очаква се бъдещите изследвания да са в посока на разработване на многофункционални липозоми, които могат да се насочат към повече от един аспект на мозъчната патология. Освен това са необходими допълнителни стратегии и изследвания за безопасно прилагане на система за доставяне на липозомни лекарства.

Cistanche лекува болестта на Алцхаймер.