Макроавтофагия и митофагия при невродегенеративни разстройства: фокус върху терапевтичните интервенции, част 4

Освен това, освен митофагията, mHTT нарушава митохондриалния трафик, тъй като mHTT агрегатите могат физически да възпрепятстват вътреклетъчната органеларна динамика, докато дифузният mHTT може също да пречи на трафика на адапторни протеини, засягайки митохондриалната и автофагозомната динамика [314].

Последните проучвания показват, че протеинът е много важен за нашата памет. Протеинът е основен елемент, който изгражда клетките на тялото. Това не само може да ни помогне да укрепим мускулите си и да подобрим устойчивостта си, но също така тези вещества имат голямо влияние върху нашата памет.

Протеинът съдържа незаменими аминокиселини, които са аминокиселини, които нашето тяло не може да синтезира само и трябва да бъдат допълнени чрез храната. Тези аминокиселини могат да помогнат за насърчаване на растежа на невроните, като по този начин подобряват функцията на нервната система. Силното развитие и функциониране на нервната система влияят пряко на нашата мисловна способност.

Освен това нашият мозък се нуждае не само от въглехидрати, за да осигури енергия, но и от протеини, за да поддържа нормален метаболизъм. Непрекъснатото добавяне на протеини може да ни помогне да поддържаме нормалния метаболизъм на мозъчните клетки, като по този начин насърчава нормалната работа на паметта. Ето защо някои проучвания показват, че има положителна връзка между адекватния прием на протеини и по-добрата памет.

Разбира се, не всички протеини са еднакви. За да подобрим паметта, трябва да избираме храни, съдържащи висококачествен протеин. Например, храни, съдържащи висококачествен протеин като месо, риба, яйца, боб, мляко и т.н. са храни, които можем да обмислим като ядене.

Накратко, протеинът е много важен за здравето на нашето тяло и мозък. Трябва да поддържаме подходящо количество протеинов прием и да избираме висококачествени протеинови храни, за да можем да поддържаме добра памет и мисловни способности и по-добре да поддържаме цялостното си здраве. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, защото може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Очаквана последица от индуцираната от mHTT митохондриална дисфункция е намаляване на производството на АТФ, ограничаващо АТФ-зависимите дейности на протеостазната мрежа [315].

Освен ограничаването на АТФ, митохондриалната дисфункция може да увреди автофагичния компонент на протеостазата чрез други механизми. Например митохондриалната дисфункция може да наруши ER-митохондриалните контактни места, което компрометира образуването на автофагозоми [316].

По същия начин митохондриалната дисфункция е свързана с анормална реципрочна регулация на митохондриите и лизозомите [316] и нарушена лизозомна функция [317], което може да компрометира завършването на автофагията.

4. Терапевтични стратегии

4.1. Насочване към макроавтофагия и митофагия при AD

Настоящите терапии на AD до голяма степен забавят симптомите, без да се насочват към патогенните механизми. Наличието на неправилно нагънати протеини и увреждането на автофагията са два релевантни причинни фактора при AD; по този начин автофагията представлява възможен терапевтичен подход за AD.

Въпреки че е спекулативно, че индукцията на аутофагия може да бъде обещаваща терапевтична стратегия, прекъсването на няколко стъпки на автофагичния поток, описани в AD, усложнява това предположение. Освен това трябва да се внимава, когато се изучава ефектът на лекарствата, насочени към автофагия, в различните фази на прогресия на заболяването.

Възможен механизъм за активиране на аутофагията е чрез модулиране на регулаторни сигнални пътища нагоре по веригата към индукция на аутофагия. Пътят mTORC1 е добре установен сигнален играч в регулирането на автофагията и е нерегулиран при AD, установявайки възможна терапевтична цел. Рапамицин е одобрено от FDA лекарство, което инхибира активността на mTORC1, което води до активиране на автофагия.

Дългосрочното лечение с рапамицин спасява когнитивните дефицити при няколко миши модела на AD [318]. Благоприятните ефекти, медиирани от рапамицин, включват намаляване на отлагането на A и намаляване на фосфорилирането и натрупването на неправилно нагънат тау в NFTs [319,320].

SMER28, усилвател на рапамицин, повишава аутофагията чрез ATG5-зависим път и намалява натрупването на А пептид [321]. По-специално, рапамицин-медиирани подобрения са наблюдавани, когато лечението е започнало преди появата на симптомите [322]. Последователно индукцията на автофагия с рапамицин не е ефективна за подобряване на когнитивните способности, ако вече са налице А плаки и заплитания [322].

В късните стадии на заболяването лизозомната система е силно компрометирана и лечението с рапамицин може дори да влоши патологията. Въпреки всички предклинични доказателства, показващи, че модулирането на mTORC1 с рапамицин е обещаваща терапевтична стратегия в ранните стадии на AD, не е проведено клинично изпитване извършени досега [323].

Заслужава да се отбележи, че mTOR е централен център на вътреклетъчното сигнализиране, включително регулиране на генната транслация и клетъчната хомеостаза. Разумно е да се спекулира, че дългосрочното инхибиране на mTOR може да има странични токсични ефекти, така че е спешно да се разработят нови модулатори на автофагия. Друга обещаваща стратегия е генетичната модулация на протеини, свързани с автофагия, които са нарушени при AD.

Например, проучване показа, че инжектирането на лентивирус, кодиращ беклин-1 в хипокампуса и фронталния кортекс на АРР-трансгенни мишки, индуцира аутофагия и намалява вътреклетъчното и извънклетъчното отлагане на A [113].

Освен това, увеличаването на експресията на р62 в APP/PS1 миши модел доведе до активиране на аутофагия чрез mTOR-независим път, което води до намаляване на А патологията и подобряване на когнитивните дефицити [324]. Генетично базираните стратегии за модулиране на автофагията могат да представляват по-точна терапия в контекста на AD, но е необходимо по-задълбочено характеризиране на всички автофагични стъпки и протеини, засегнати от AD, преди прилагането на терапевтичните стратегии.

Карбамазепин (CBZ) е антиепилептично лекарство, което показва обещаващи резултати при управлението на възбуденото поведение при пациенти с AD [325]. Установено е, че CBZ инхибира активността на mTORC1, като по този начин засилва аутофагията и намалява амилоидното натоварване и нивата на A 42 в трансгенни миши модели на AD [326]. Въпреки това вторичните му взаимодействия с други лекарства го правят по-малко популярен сред антиконвулсантите, използвани в контекста на AD.

Мемантин е антагонист на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептора и едно от малкото лекарства, одобрени от FDA за симптоматично лечение на умерена до тежка AD.

Някои изследвания демонстрират неговата ефективност при подобряване на синаптичната функция, мозъчна амилоидоза и влошаване на паметта [327]. Проучване показа, че мемантинът може да упражнява своята функция чрез инхибиране на автофагията чрез mTORC1 или Beclin-1 сигнализиране при AD [328].

Обратно, мемантинът е идентифициран като усилвател на аутофагията в голямо скринингово проучване за характеризиране на клинично одобрени молекули за свързани с възрастта разстройства и невродегенерация [329].

Комбинираната терапия на мемантин с холинестеразни инхибитори е използвана при умерени до тежки случаи на AD и е показала подобрение в когнитивните функции [330], но са необходими повече проучвания за изясняване на механизма на действие на мемантин като модулатор на автофагията при AD.

Метформин е антидиабетно лекарство, което активира AMPK чрез повишаване на нивата на AMP и се използва при пациенти с диабет тип II за предотвратяване на деменция и фенотипове, подобни на Алцхаймер, свързани с хиперинсулинемия [331]. Използването на метформин като монотерапия при AD е противоречиво.

Активирането на AMPK потиска активността на mTOR и индуцира аутофагия, като по този начин изостря натрупването на автофагозома, а също и генерирането на A от - и - секретаза [332,333]. Установено е, че метформин влошава А патологията чрез повишено А ​​поколение чрез транскрипционна регулация нагоре на BACE1 и А секреция в модели на невронни клетки [332].

Много обещаваща работа показа, че метформинът може да повиши микроглиалната фагоцитоза и лизозомното подкисляване, повишавайки извънклетъчния А клирънс и предотвратявайки образуването на плака [334], което може да компенсира А генерирането и секрецията в невронните клетки.

Други проучвания показват, че метформин намалява хиперфосфорилирането на тау чрез AMPK-независим механизъм [335]. По-нататъшни изследвания показват, че метформин повишава нивата на неразтворими видове тау, въпреки че има благоприятен ефект върху състоянието на хиперфосфорилиране на тау [336]. Цялостните проучвания, проведени досега за характеризиране на ефекта на метформин при AD, са генерирали противоречиви резултати [337].

Тези несъответствия вероятно са резултат от ефекта на метформин върху различни биологични пътища (разгледани подробно в [338]) и са необходими допълнителни изследвания, за да се реши дали метформин трябва да се използва като терапевтично лекарство за AD, насочено към аутофагия.

Използването на естествени биоактивни съединения, извлечени от храната, за модулиране на биологични процеси е в центъра на вниманието през последните няколко години. Една от най-добре охарактеризираните цели е AMPK, както при невродегенеративни, така и при метаболитни нарушения. Доказано е, че ресвератролът, полифенол, открит в червеното грозде и признат активатор на SIRT1, стимулира AMPK невроните [339].

Освен това, ресвератролът понижава нивата на А и секрецията чрез AMPK-медиирано инхибиране на активността на mTOR и увеличаване на лизозомното разграждане в миши първични неврони [340]. Нещо повече, диетичните добавки с ресвератрол понижиха образуването на амилоидни плаки и спасиха загубата на памет при трансгенни модели на AD мишки [341].

Ресвератролът може индиректно да активира SIRT1 и да насърчи клирънса на абнормни протеини чрез mTOR-зависими и независими механизми [342]. В 52-седмично фаза II клинично изпитване ресвератролът е прилаган перорално на пациенти с AD с лека до умерена деменция и е открит в ниски наномоларни концентрации в CSF на тези пациенти, което означава, че това съединение може да преминава през ВВВ, но с лоша бионаличност .

Изненадващо, нива на A 40 присъстваха в CSF и плазмата на плацебо-контролните групи на по-ниски нива в сравнение с групата, лекувана с ресвератрол в последната фаза на изследването [343], поддържайки преминаването през BBB и централен ефект върху мозъка.

Въпреки това, положителен ефект на ресвератрол върху AD биомаркери като CSF и плазма A 42 или p-tau не е открит в това пилотно проучване, вероятно поради малкия размер на пробата.

Независимо от това, ресвератролът може да има благоприятен ефект върху AD чрез активиране на автофагия от SIRT1 и mTOR-медиирани сигнални пътища. Кверцетинът е флавонол, намиращ се главно в черния и зеления чай, който също може да активира AMPK. Скорошни проучвания показват, че прилагането на кверцетин намалява отлагането на А и тау хиперфосфорилирането и подобрява когнитивната функция в модел на тройна трансгенна AD мишка [344].

Освен това е показано, че дългосрочното лечение с кверцетин е превантивно при невродегенерация, ако се прилага преди появата на AD хистопатологични промени в същия модел [344]. Възможната модулация на аутофагията чрез ресвератрол или кверцетин при AD подкрепя по-нататъшни изследвания като терапевтични стратегии. Модулирането на активността на GSK3 може също да представлява нова терапевтична стратегия за AD [345].

GSK3 регулира нивата на фосфорилиране на тау и PSEN и може също така да модулира лизозомното подкисляване и да намали производството на A [346]. Любопитно е, че се предполага, че благоприятният ефект от инхибирането на GSK3 възниква чрез реактивиране на mTOR и потискане на аутофагията, което от своя страна подобрява когнитивните функции в модела на 5xFAD мишки.

Други проучвания оспорват защитния ефект на mTOR модулацията при AD; активирането на mTOR подобрява когнитивните дефицити и е свързано с намаляване на А-свързаните събития [347,348].

Литият, стабилизатор на настроението, използван за биполярно заболяване, е тестван като потенциално терапевтично лекарство за AD [349,350]. Литият регулира няколко биохимични процеса, сред които инхибирането на GSK3 и модулирането на фосфатидилинозитидекаскадата [351]. Приемът на литий от мутантни тау трансгенни мишки забави образуването на неврофибриларни възли [352] и намали А патологията в модела на Drosophila AD [353].

Освен това, литият е положителен регулатор на автофагията както чрез mTOR-зависим път [354], така и чрез изчерпване на вътреклетъчния свободен инозитол и 1,4,5-инозитол трифосфат (IP3) [355], вероятно чрез инхибиране на IP3 рецепторна сигнална каскада, отделен автофагия-модулаторен механизъм [356].

В момента тече клинично изпитване за оценка на ефекта на лития върху появата на деменция при възрастни хора и връзката му с прогресията на AD (Клинично изпитване: NCT03185208).

Дългосрочното лечение с никотинамид намалява натрупването на А и хиперфосфорилиран тау в кората и хипокампуса на 3xTg-AD моделни мишки с отслабване на когнитивния спад [357].

Това беше придружено от подобряване на лизозомното подкисляване, автофагично-лизозомната функция и намаляване на LC3-II, което показва подобряване на автолизозомното разграждане. Последователно, друго проучване с модел 3xTg-ADmice показа, че прилагането на никотинамид е в състояние да модулира активността на SIRT1 и лизозомния протонен градиент, като по този начин насърчава автолизозомното подкисляване [358].

Въпреки очевидните си благоприятни ефекти, никотинамидът показва добра поносимост, но ограничена ефикасност при когнитивно подобрение във фаза II клинични изпитвания с пациенти с AD след 24 седмици лечение (Клинично изпитване: NCT00580931) [359].

Въпреки това бяха одобрени други клинични изпитвания за оценка на ефекта на никотинамид върху нивата на тау в CSF на пациенти с AD в продължение на 48 седмици (Клинични изпитвания: NCT03061474), но досега не са публикувани резултати. Въпреки потенциалните благоприятни ефекти, никотинамидът, който се освобождава от никотинамид адениндинуклеотид ( NAD+, нуклеотид, необходим за активността на сиртуините) по време на реакцията на деацилиране на сиртуините е показано, че действа като неконкурентен инхибитор [360] и по този начин може да отмени невропротективните ефекти, упражнявани от тези клас III лизин деацетилази.

Тъй като късните етапи на автофагичния поток също са компрометирани при AD, възможно е терапевтичното насочване на ранните етапи да не е достатъчно за пълно възстановяване на механизма и облекчаване на натрупването на протеинови агрегати.

Следователно, интересна цел за разработване на лекарства е TFEB, който модулира автофагозомната и лизозомната биогенеза и също е регулатор на аутофагията [149]. Беше показано, че свръхекспресията на TFEB намалява натрупването на A и наличието на фосфо-тау в заплитанията и подобрява когнитивните и синаптичните дефицити както в rTg4510, така и в APP/PS1 миши модел на AD [361].

Друго проучване показа, че инжектирането на TFEB в хипокампуса на APP/PS1 трансгенни мишки от адено-асоцииран вирус насърчава неговата транслокация в ядрото и засилва лизозомалната функция и автофагията, което понижава нивата на А и амилоидните плаки [155].

Освен това, активирането на астроглиален TFEB доведе до изчистване на извънклетъчния тау чрез лизозомно разграждане, допринасяйки за намаляване на разпространението на тау [362], което поддържа невропротективния ефект на модулацията на TFEB при AD tau патология. Терапевтиците, насочени към активирането на TFEB, трябва да обмислят избягване на намеса в активността на mTOR и свързаните с това сигнални пътища.

Търсенето на нови молекули, насочени към TFEB, се увеличи през последните няколко години чрез намаляване на A поколението и отлагането на амилоидни плаки при AD. Тъй като невронната митофагия е компрометирана при AD, откриването на нови индуктори на митофагия представлява обещаващ терапевтичен подход за насърчаване на изчистването на увредените митохондрии и свързани патогенни белези на заболяването [363].

Очаква се модулирането на автофагията, особено късните стъпки, да засили митофагията при AD. Например, метформин стимулира митофагията чрез възстановяване на mTOR-зависимото активиране на автофагията и механизма, медииран от Parkin [364].

Друго проучване показа, че модулирането на аутофагията с Nilotinib насърчава повишаването на вътреклетъчните нива на Parkin, който взаимодейства с Beclin1, намалявайки натрупването на A [365]. Независимо от това, все още не е известно дали модулирането на нивата на Parkin от Nilotinib също насърчава митофагията при AD.

Модулирането на пътя на NAD+/сиртуините е потенциална терапевтична цел, която се очаква да подобри митофагията при AD. Скорошно проучване за скрининг на лекарства показа, че комбинацията от прекурсори на NAD+ с индуктори на митофагия, уролитин А и актинонин, възстановява митофагията и подобрява когнитивното увреждане чрез намаляване на отлагането на фосфо-тау и А в AD трансгенни нематоди и миши модели [163].

Добавянето с прекурсори на NAD+ отслабва патологичните белези на A и tau в моделите на AD отчасти чрез активирането на митофагията [163]. Като цяло, противоречивите данни показват, че индукцията на автофагия като генерализирана терапия за AD е под въпрос. Стимулирането на аутофагията не винаги е от полза и може дори да изостри А патологията, което води до повишено производство и секреция на А.

Автофагията се регулира от сложна мрежа от пресичащи се сигнали нагоре по веригата, които регулират и други клетъчни процеси. Индуциращият аутофагия ефект на всяко лекарство, насочено към един от тези регулаторни сигнални пътища или протеини, най-вероятно ще засегне другия сигнализиращ клон с компенсаторни или противоположни ефекти. Освен това, някои насочени към аутофагия терапии директно модулират A поколение.

Разликите между моделите на AD могат също да усложнят заключенията относно автофагимодулацията и/или свързаните с A- и тау патологии и последващото подобрение на когнитивните дефицити.

Освен това, липсата на стандартен метод за измерване на автофагия in vivo също компрометира клиничната оценка на терапевтичната ефективност на лекарствено насочената аутофагия при пациенти. В заключение, терапевтичното развитие, насочено към аутофагия, трябва да вземе предвид многофакторните причини за AD.

По този начин рационалният дизайн на терапевтичните лекарства за AD или идентифицирането на комбинирани терапевтични стратегии трябва да обмисли насочване както към автофагия, така и към обработка на АРР или A поколение и тау патология.

Точният дефект на аутофагията, кога да се използват терапии, модулиращи аутофагията по време на прогресията на заболяването, и продължителността на лечението трябва да се вземат предвид при разработването на нови терапевтични стратегии за AD (Фигура 4).

Фигура 4. Преглед на променената регулация на механизмите на автофагия и митофагия в AD-ролята на защитните съединения. Активността на автофагията и свързаните с нея протеини са намалени при AD. Показано е, че mTORC1 се увеличава при AD, докато неговите инхибитори (посочени в лилавото пунктирано поле) показват, че имат положителни ефекти при различни модели на AD, повечето от тях чрез намалени нива на mTORC1.

В съответствие с това е показано също, че индукторите на AMPK (посочени в розовата пунктирана кутия) имат положителни ефекти при модели на AD. Няколко AD модела показват повишено натрупване на автофагозоми и намалена лизозомна функция, което води до натрупване на А и Тау олигомер.

Освен това е показано, че индукторите на лизозомната функция (посочени в кафявата пунктирана кутия) значително подобряват характеристиките на AD в различни модели на AD. По отношение на увеличените увредени митохондрии, моделите на AD показват намалена митофагична активност, докато индукторните агенти (посочени в полето с черни черти) също показват, че увеличават митофагията в модели на AD.

Освен това е показано, че нивата на PINK1 са намалени при AD модели, докато индукторните агенти (посочени в жълтата пунктирана кутия) показват, че повишават тези нива с положителни ефекти.

4.2. Насочване към макроавтофагия и митофагия при PD

Нарастващите доказателства, предоставени от модели на PD, разкриват, че автофагичният механизъм е силно възпрепятстван при PD, така че макроавтофагията се очертава като подходяща терапевтична цел за насърчаване на изчистването на токсични агрегати.

Например, прилагането на рапамицин е достатъчно, за да защити допаминергичните неврони от дегенерация при мишки, подложени на MPTP-индуциран паркинсонизъм [366]. Защитният ефект на рапамицин е свързан с повишена аутофагия, тъй като мишките, изложени на MPTP с предишно лечение с рапамицин, нямат видимо натрупване на късни автофагозоми, за разлика от групата, която е била изложена само на MPTP.

В друг модел на PD, използвайки 6-OHDA-третирани мишки, рапамицин също е ефективен при възстановяване на двигателно увреждане с намалено отлагане на aSyn [367]. По същия начин, Crews и колегите елегантно демонстрираха, че интра-церебралните инфузии на рапамицин в кортикалния слой на мишки, свръхекспресиращи WT aSyn, смекчават аномалиите, наблюдавани в автофагичния процес, като експресия на LC3 и катепсин D, заедно с увеличен клирънс на aSyn отлагания [368].

Проучване, използващо метформин за усилване на AMPK1-зависимата аутофагия, показа, че това лекарство е в състояние да спаси двигателното увреждане и провъзпалителния профил на мишки, третирани с MPTP, чрез повишена активност на аутофагия и спасяване на автофагичния поток [369].

Въпреки че тези проучвания подчертават значението на аутофагията за изчистване на отлаганията на aSyn и за спиране на невродегенеративния процес, регулирането на аутофагията нагоре по веригата предизвиква много нежелани ефекти, които влияят върху ефикасността на лечението при много модели на заболяване [370].

Beclin-1, например, е от съществено значение в началните стъпки на формирането на автофагозома и по този начин играе ключова роля в контролирането на автофагията. Ефективно инжектирането на Beclin-1 лентивирус при мишки, свръхекспресиращи aSyn, спасява отрицателното въздействие на патологията на aSyn в кортикалния слой на мозъка чрез подобряване на броя на LC3-положителните везикули и следователно засилване на клирънса на aSyn агрегати, присъстващи в тези мишки [371].

В съответствие с това проучване, активирането на Beclin-1-зависимата аутофагия с изоринхофилин индуцира разграждането на aSyn олигомери в допаминергични неврони, конститутивно свръхекспресиращи A53T aSyn мутантната форма [372]. Митофагията вероятно ще има значителен принос, тъй като активността на Beclin-1 допринася за преместването на Parkin в OMM за започване на митофагията [373].

Както е описано по-горе в този преглед, отстраняването на увредени митохондрии чрез митофагия е много важно за нормалната функция на невроните. Наистина, все повече доказателства демонстрират терапевтичната стойност на отстраняването на увредени митохондрии в няколко PD модела [374].

Фармакологичното активиране на PINK1 чрез третиране на допаминергични SH-SY5Y клетки с нео-субстрат, кинетин трифосфат, увеличава степента на фосфорилиране на неговите субстрати и насърчава по-бързото набиране на Parkin към митохондриите, което води до облекчаване на отрицателните въздействия, причинени от оксидативния стрес [375].

Освен това, интересно проучване, използващо Drosophila melanogaster, демонстрира, че чрез свръхекспресия на PINK1, отстраняването на увредени митохондрии се подобрява чрез по-голямо улесняване на митохондриалната аксонална подвижност [376].

В съответствие с този подход, свръхекспресията на Parkin е от полза в MPTP модел на мишка. Трансгенните мишки, свръхекспресиращи Parkin, са много по-малко податливи на MPTP-индуцирана допаминергична невродегенерация и представят по-ниски нива на aSyn олигомери в стриатални хомогенати [377].

По същия начин, мухи, на които е приложен SR3677, инхибитор на ROCK, който насърчава усилването на митофагията чрез активиране на Parkin, демонстрират облекчено двигателно поведение след инсулт с паракват.

ROCK се активира последователно в няколко невродегенеративни модела и също така се счита за модулатор на автофагия [378]. Забележително е, че увредените митохондрии се задвижват за лизозомно разграждане при лечение със SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com