Поддържане на терапия за лишаване от андроген или добавяне на тестостерон при лечението на резистентен на кастрация рак на простатата: това е въпросът

Ракът на простатата е андроген-зависимо заболяване и терапията с лишаване от андроген (ADT) е основата на лечението при пациенти с рецидив или метастази. Биологията на устойчивия на кастрация рак на простатата (CRPC) все още зависи от сигнализирането на андрогенния рецептор (AR) чрез амплификация на AR ген, свръхекспресия и производството на лиганд-независими варианти [1].

Щракнете за cistanche herba за тестостерон

Това означава, че пациентите с CRPC често получават постоянна полза от прилагането на следващо поколение хормонални средства (NGHAs) като ензалутамид, абиратерон, ензалутамид и даролутамид. При преминаване към тези лекарства, обаче, терапевтичното значение на насочването на AR при по-нататъшното управление на заболяването изглежда неуловимо, тъй като ретроспективни [2], както и проспективни [3] клинични данни показват, че NGHA в тази среда са слабо ефективни, с изчислено общ процент на отговор от 12–13 процента.

Наскоро, въз основа на резултатите от няколко проспективни рандомизирани клинични изпитвания, които демонстрираха забележителна ефикасност на NGHA при пациенти с HSPC, настоящата употреба на тези лекарства се премести от CRPC към HSPC. Така че фенотипът на CRPC се е променил и NGHA вече няма да бъдат ефективни в този контекст.

Докато по-новите стратегии за лечение са фокусирани върху цели отвъд AR (т.е. инхибитори на PARP, радиолиганди и имунотерапия), международните насоки все още препоръчват поддържане на кастрирани нива на тестостерон при пациенти с предварително лекувани CRPC [4]. Тази препоръка обаче се основава на съмнителни доказателства, извлечени от едно ретроспективно проучване, показващо скромно предимство в общата преживяемост за пациенти, поддържащи ADT във връзка с остарял режим на химиотерапия [5].

Трябва да се отбележи, че тази полза за оцеляването не е потвърдена в 4 последващи ретроспективни проучвания [6–9]. Въз основа на тези съображения, има ли все още роля за кастрация при пациенти с CRPC, получаващи AR-независимо лечение при прогресия към NGHA? Мета-анализ от Claps et al. [10] показаха, че корелацията между серумния тестостерон и прогнозата за рак на простатата варира в различните клинични условия в естествената история на заболяването.

Авторите наблюдават обратна връзка между серумните концентрации на тестостерон и прогнозата на пациента, или по отношение на преживяемостта без прогресия (PFS) или OS, при пациенти с метастатичен HSPC след няколко месеца ADT. Обратно, при пациенти с CRPC, по-високите нива на тестостерон са свързани с по-дълга PFS и OS, независимо от вида на полученото лечение (NGHA или доцетаксел).

Наблюдаваният положителен прогностичен ефект на нивата на тестостерон при пациенти с CRPC може да постави под въпрос целесъобразността на поддържането на ADT в тази фаза на заболяването, най-вече когато е свързано с нехормонални лечения като химиотерапия. Този проблем беше разгледан в проучването PON-PC, наскоро публикувано клинично изпитване, при което пациентите с CRPC са рандомизирани да получават доцетаксел със или без ADT поддръжка [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 ng/ml във фазата извън терапията, за разлика от отчетеното време за нормализиране на тестостерона от около 3 месеца при пациенти с HSPC в извън фазата на интермитентните схеми на ADT [12].

Атрофията на тестисите, дължаща се на дългосрочната експозиция на ADT при повечето пациенти с PON-PC, може да бъде правдоподобно обяснение за това явление [13–15]. Независимо от тези ограничения, проучването PON-PC установи, че пациентите, рандомизирани за преустановяване на ADT, постигайки нива на тестостерон над диапазона на кастрация, не са имали по-лоша прогноза от техните колеги.

Обратно, в тази подгрупа се наблюдава незначително увеличение на преживяемостта от 4 месеца, според резултатите от мета-анализа на Claps et al. [10]. Резултатите от проучването PON-PC показват, че повечето пациенти с CRPC не претърпяват пълно възстановяване на тестостерона само след спиране на ADT, което предполага, че е необходима заместителна терапия с тестостерон [16].

Наистина, ефикасността и безопасността на добавянето на тестостерон в условия на CRPC са изследвани в проучвания, изследващи така наречената биполярна андрогенна терапия (BAT). BAT е терапевтична стратегия, базирана на периодично приложение на инжектиран тестостерон в комбинация с ADT [17]. Получените алтернативни супрафизиологични и почти кастрирани хормонални концентрации упражняват антипролиферативна активност чрез нарушена регулация на експресията на AR в отговор на хормонални флуктуации и последващо прекъсване на повторното лицензиране на ДНК, необходимо за клетъчното делене [18].

BAT, като единична антинеопластична терапия, демонстрира клинично значима активност както по отношение на отговора на PSA, така и по отношение на контрола на заболяването в четири проучвания с едно рамо фаза I/II, включващи предварително лекувани пациенти с CRPC [19]. Първото рандомизирано клинично изпитване с BAT (TRANSFORMER), наскоро публикувано от Denmeade et al., сравнява BAT с ензалутамид при пациенти с CRPC, прогресиращи на абиратерон, и показва подобни резултати за ефикасност за двете противоположни терапевтични стратегии [20].

Трябва да се отбележи, че качеството на живот, свързано със здравето (HRQoL) и докладваните от пациентите резултати (PRO) значително благоприятстват НДНТ в сравнение с ензалутамид, намеквайки за потенциална клинична полза от възстановяването на тестостерона по отношение на умора, сексуална дисфункция и евентуално други свързани с хипогонадизъм метаболитни токсичност [21–23]. Тези данни са в съответствие с цитираните по-рано проучвания фаза I/II и ясно показват, че тестостеронът може безопасно да се прилага на пациенти с CRPC, с потенциал за постигане на отговор на заболяването и постоянно подобрение на HRQoL.

Обратно към проучването PON-PC, друг релевантен феномен е наблюдаван при пациенти с хормонално възстановяване: 4 субекта на проучването, чиито серумни концентрации на тестостерон са достигнали нормални нива след спиране на агониста на лутеинизиращия хормон-освобождаващ хормон (LHRHa), е описано за постигане на траен контрол на заболяването с Възобновяване на ADT като единствен активен агент в по-нататъшната линия на лечение [24].

По-подробно, трима от четирима пациенти показват 50% понижение на PSA и в един случай се съобщава за радиологичен отговор. Продължителността на контрола на заболяването до повторното въвеждане на LHRH-A в тази малка серия е съответно 4, 9, 14 и 28 месеца. Това оригинално, макар и анекдотично, наблюдение предполага, че възстановяването на тестостерона може да възстанови чувствителността към предишни терапии, насочени към AR.

Три от гореспоменатите нерандомизирани проучвания съобщават за резултатите от ефикасността на повторното приложение на ензалутамид и абиратерон при прогресиране до BAT и наблюдават отговор на PSA, вариращ от 16 до 88 процента, и PFS, вариращ от 4 до 6 месеца [19]. Освен това, в проучването TRANSFORMER около 40 процента от пациентите, рандомизирани на BAT срещу ензалутамид, преминаха към алтернативното лечение при прогресия, което позволява проучвателно сравнение между двете различни последователности.

Интересно е, че пациентите, които са получили лечебната последователност на BAT, последвана от ензалутамид, са имали значително по-дълъг кумулативен PFS в сравнение с обратната последователност (28,2 срещу 19,6 месеца). Изчерпателен списък с публикувани данни, отчитащи ефикасността на повторното предизвикване на ADT/NGHA след възстановяване на тестостерона, е изобразен в таблица 1. Текущите проучвания тестват връзката между НДНТ и химиотерапия (карбоплатин, NCT03522064), имунотерапия (ниволумаб, NCT03554317) и PARP-инхибитори (олапариб, NCT03516812).

Биологичната обосновка на комбинираните терапии се основава на признанието, че бързо променящите се нива на тестостерон могат да причинят разкъсвания на ДНК и геномна нестабилност, състояние, което може да се използва от лечения, насочени към ДНК или неоантигени [25]. Наскоро бяха представени предварителни резултати от изпитвания BAT плюс ниволумаб/олапариб фаза II, с окуражаваща честота на PSA50 от 40–47 процента при подобни популации пациенти, лекувани предварително с CRPC [26, 27].

Трябва да се отбележи, че в комбинацията с олапариб отговорът на PSA, както и обективният отговор са независими от мутационния статус на гена за възстановяване на увреждане на ДНК, което предполага синергична активност на BAT с инхибиране на PARP. Тези данни заслужават да бъдат валидирани в рамките на рандомизирани изпитвания фаза III, насочени към намиране на оптималната настройка (първи срещу следващи линии на лечение), график (интермитентно срещу непрекъснато) и възможно съпътстващо лекарство за приложение на тестостерон при пациенти с CRPC.

В заключение, доказателствата сочат, че серумният тестостерон има положителна прогностична роля при CRPC, така че поддържането на ADT при пациенти с CRPC, получаващи съпътстващи AR-независими терапии, е под въпрос. Наистина, наблюдението на успешно повторно лечение с хормонални агенти след преходно възстановяване на нивата на тестостерон твърди за възможността за разширяване на ефикасността на AR-насочените терапии в условията на CRPC, със съответните последици за клиничната практика, тъй като тези агенти в момента се използват в ранно лечение на хормонално чувствително заболяване.

За да се постигне бързо възстановяване на тестостерона при пациенти с CRPC, спирането на ADT само по себе си не е достатъчно и е необходимо хормонално заместване. Тестостеронът може да повлияе положително качеството на живот на пациента, което е ключова клинична крайна точка при късен CRPC. Дали добавянето на тестостерон, заедно с активни антинеопластични терапии за пациенти с CRPC, трябва да се прилага непрекъснато, за да се постигнат стабилни нива на тестостерон в нормални граници или да се следва графикът за BAT, е въпрос на бъдещи изследвания.

Механизмът на Cistanche засилва ефекта на тестостерона

Установено е, че Cistanche повишава нивата на тестостерон по няколко начина. Първо, той съдържа съединения, известни като ехинакозид и актеозид, за които е доказано, че подобряват производството на лутеинизиращ хормон (LH) в хипофизната жлеза. LH стимулира клетките на Leydig в тестисите да произвеждат тестостерон. Cistanche също така съдържа полизахариди и фенилетаноидни гликозиди, за които е доказано, че имат антиоксидантни и противовъзпалителни свойства. Това може да помогне за намаляване на оксидативния стрес и възпалението в тестисите, което може да наруши производството на тестостерон. Освен това е установено, че Cistanche повишава експресията на гени, участващи в синтеза на тестостерон, и намалява активността на ензимите, които разграждат тестостерона, като {{1} }алфа-редуктаза. Като цяло се смята, че комбинацията от тези механизми допринася за ефектите на Cistanche за повишаване на тестостерона.

Препратки

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Резистентност към хормонална терапия при рак на простатата. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino и др. Клинични резултати от лечение на резистентен на кастрация рак на простатата, прилагано като трета или четвърта линия след неуспех на доцетаксел и друго лечение от втора линия: резултати от италианско многоцентрово проучване. Евро. Урол. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10,014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Кабазитаксел срещу абиратерон или ензалутамид при метастатичен рак на простатата. Н. англ. J. Med 381 (26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG Насоки за рак на простатата. Част II-2020 Актуализация: Лечение на рецидивиращ и метастатичен рак на простатата. Евро. Урол. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Значение на продължителната супресия на тестисите при хормонално рефрактерен рак на простатата. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. М. Хюсеин, М. Волф, Е. Маршал и др. Ефекти от продължителна терапия с лишаване от андроген и други прогностични фактори върху отговора и преживяемостта във фаза II химиотерапевтични изпитвания за хормонално рефрактерен рак на простатата: доклад на Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12 (9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Роля на лечението с лишаване от андроген при пациенти с резистентен на кастрация рак на простатата, получаващи химиотерапия на базата на доцетаксел. Am. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo и др. Клинични резултати от непрекъснато добавяне на терапия за лишаване от андроген по време на химиотерапия с доцетаксел при пациенти с резистентен на кастрация рак на простатата. J. Urol. Oncol. 15 (2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Ефикасност на терапията за лишаване от андроген при пациенти с метастатичен, резистентен на кастрация рак на простатата, получаващи химиотерапия на базата на доцетаксел. Световна J. Мъже. Излекувай. 38 (2), 226–235 (2020)

10. М. Клапс, Ф. Петрели, О. Кафо и др. Нива на тестостерон и прогноза за рак на простатата: систематичен преглед и мета-анализ. Clin. Генитоурин. Рак 16 (3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. С. Бианки, А. Моска, А. Дала Волта и др. Поддържане срещу преустановяване на терапията за лишаване от андроген по време на продължително или интермитентно приложение на доцетаксел при пациенти с резистентен на кастрация рак на простатата: многоцентрово, рандомизирано проучване фаза III от онкологичната мрежа на Piemonte. Евро. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati и др. Връзките между времената за повишаване на тестостерона и простатно-специфичния антиген по време на първия интервал след прекъсване на андрогенната депривация са прогностични за резистентност към кастрация при мъже с неметастатичен рак на простатата. Clin. Генитоурин. Рак 13 (1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo и др. Субклиничен мъжки хипогонадизъм. Най-доброто. Практ. Res Clin. Ендокринол. Metab. 26 (4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12,005

14. G. Corona, C. Krausz, Хипогонадизъм с късно начало е предизвикателна задача за областта на андрологията. Андрология 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Препоръки за диагностика, лечение и наблюдение на дефицит на тестостерон при мъжете. Стареещ мъж 24 (1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi и др. Лечение с тестостерон за имитиране на хормоналната физиология при андрогенна заместителна терапия. Предлага се преглед на тестостерон гел и други препарати. Експертно мнение. Biol. Там. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Адаптивната авторегулация на андрогенните рецептори предоставя обосновка за промяна на парадигмата за биполярна андрогенна терапия (BAT) за резистентни на кастрация хора. Рак на простатата Простата 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Биполярна андрогенна терапия: обосновката за бърз цикъл на супрафизиологичен андроген/аблация при мъже с резистентност към кастрация. Рак на простатата Простата 70 (14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi и др. Ефикасност и безопасност на биполярна андрогенна терапия при mCRPC след прогресия на абиратерон или ензалутамид: систематичен преглед. Урол. Oncol. 40 (1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, и др. TRANSFORMER: Рандомизирано фаза ii проучване, сравняващо биполярна андрогенна терапия с ензалутамид при асимптоматични мъже с резистентен на кастрация метастатичен рак на простатата. J. Clin. Oncol. 39 (12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Ефекти на тестостерона върху състава на тялото, костния метаболизъм и серумния липиден профил при мъже на средна възраст: мета-анализ. Clin. Ендокринол. (Oxf.) 63 (3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli и др. Ефекти на тестостерона върху сексуалната функция при мъжете: резултати от мета-анализ. Clin.

Ендокринол. (Oxf.) 63 (4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Андрогени, сърдечно-съдови заболявания и остеопороза. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Спирането на доцетаксел плюс лишаване от андроген може да възстанови чувствителността към аналогова терапия с освобождаващ лутеинизиращ хормон хормон при пациенти с резистентен на кастрация рак на простатата. Ендокринна 54 (3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Обосновка за биполярна андрогенна терапия (BAT) за метастатичен рак на простатата. Клетъчен цикъл 16 (18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal и др. COMBATCRPC: едновременно прилагане на биполярна андрогенна терапия (BAT) и ниволумаб при мъже с метастатичен, устойчив на кастрация рак на простатата. Постер, представен на виртуалната годишна среща на Американското дружество по клинична онкология 2021 г., 4–8 юни 2021 г.

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski и др. Биполярна андрогенна терапия (BAT) плюс олапариб при мъже с метастатичен резистентен на кастрация рак на простатата (mCRPC). Постер, представен на годишната среща на Европейското дружество по медицинска онкология 2021 г., Париж, 16–21 септември 2021 г.