Математически модел за предоперативна диференциална диагноза на паратироидните неоплазми

АБСТРАКТ

Предистория и цел: Предоперативната диагноза на паратироидния карцином (PC) е критична за определяне на обхвата на хирургическата интервенция. В днешно време не са известни специфични диагностични маркери за разграничаване на ПК от доброкачествени тумори и по-малко от половината пациенти с ПК се подлагат на необходима операция en bloc. Целта на това проучване е да се разработи инструмент за предоперативна диагностика на ПК. Методи: Многоцентрово ретроспективно проучване включва 242 пациенти с първичен хиперпаратироидизъм: 50 пациенти с ПК, 30 с типичен аденом (АА) и 162 с аденом на паращитовидните жлези. Резултати: Пациентите с PC и AA са имали по-високи нива на PTH, йонизиран и албумин-коригиран калций, ALP, обем и най-голям диаметър на неоплазмата и по-висока честота на понижение на GFR под 60 ml/min/1,73 m2 в сравнение с пациенти с аденом. Честотата на нискоенергийните фрактури е по-висока в групата с карцином в сравнение с групата с аденома (32 процента срещу 8 процента). Хетерогенната структура и неопределеният контур на жлезите, открити при УЗИ, са по-типични за ПК, отколкото за АА и аденоми. Математическият модел е разработен с помощта на алгоритъма за повишаване на градиента CatBoost за неинвазивна предоперативна диференциална диагноза на PC, AA и аденом. Заключения: Моделът може да предвиди аденом с PPV от 100 процента и PC с PPV от 81–92 процента. С помощта на модела клиницистите биха могли да планират разширена резекция en bloc за PC и селективна паратироидектомия за аденом. Ако се прогнозира АА, той трябва да вземе решение за избора на необходимия обем на PTE въз основа на своя опит, тъй като АА са зоната на несигурност

Ключови думи: Паратироиден карцином Атипичен аденом Паратироиден аденом Модел на прогнозиране Първичен хиперпаратироидизъм Паратироидектомия

Cistanche за лечение на паратироиден карцином PC

Предистория и цел: Предоперативната диагноза на паратироидния карцином (PC) е критична за определяне на обхвата на хирургическата интервенция. В наши дни, специфичнидиагностични маркериза разграничаване на PC идоброкачествени тумориса неизвестни и по-малко от половината от пациентите с PC се подлагат на необходима операция en bloc. Целта на това проучване беше да се разработи инструмент запредоперативна диагностикана компютър. Методи: Многоцентрово ретроспективно проучване включва 242 пациенти с първичен хиперпаратироидизъм: 50 пациенти с ПК, 30 с типичен аденом (АА) и 162 с аденом на паращитовидните жлези. Резултати: Пациентите с PC и AA са имали по-високи нива на PTH, йонизиран и албумин-коригиран калций, ALP, обем и най-голям диаметър на неоплазмата и по-висока честота на понижение на GFR под 60 ml/min/1,73 m2 в сравнение с пациенти с аденом. Честотата на нискоенергийните фрактури е по-висока в групата с карцином в сравнение с групата с аденома (32 процента срещу 8 процента). Хетерогенната структура и неопределеният контур на жлезите, открити от САЩ, са по-типични за PC, отколкото за AA и аденоми. Математическият модел е разработен с помощта на алгоритъма за повишаване на градиента CatBoost за неинвазивна предоперативна диференциална диагноза на PC, AA и аденом. Заключения: Моделът може да предвиди аденом с PPV от 100 процента и PC с PPV 81–92 процента. С помощта на модела клиницистите биха могли да планират разширена резекция en bloc за PC и селективна паратироидектомия за аденом. Ако се прогнозира АА, той трябва да вземе решение за избора на необходимия обем на PTE въз основа на своя опит, тъй като АА е зоната на несигурност.

Въведение Паратироидният карцином (PC) е рядка, но агресивна и животозастрашаваща причина за първичен хиперпаратироидизъм (PHPT) и представлява клинично предизвикателство занавременна диагнозаи управление. Честотата на ПК варира в различните популации, от 1% от пациентите с първичен хиперпаратироидизъм (PHPT) в Съединените щати и до 5% от пациентите с PHPT в Япония. PC представлява само 0.005 процента от всички видове рак.1,2 Въпреки това, настоящите доклади от страните от Европейския съюз, Съединените щати и Финландия показват нарастваща честота на PC, което може да бъде свързано с подобряване на диагностиката или отразяват обективен възход. Според наблюдението на SEER (наблюдение, епидемиология и крайни резултати) през 16-годишния период на изследване, честотата на ПК е нараснала с 60 процента.2

Патогенезата на PC в момента е слабо разбрана. Може да разчита на спорадични събития или да възникне в контекста на генетични синдроми като хиперпаратиреоидизъм/челюстен туморен синдром (HPT-JT), множествена ендокринна неоплазия тип 1 (MEN1), тип 2A (MEN2A) и фамилен изолиран хиперпаратироидизъм (FIHP). 3

Повечето случаи на ПК се диагностицират постоперативно чрез хистологично изследване поради липсата на предоперативни критерии за диференциална диагноза. За разлика от паратиреоидните аденоми (РА), които се лекуват ефективно чрез селективна паратиреоидектомия (PTE), PC изисква резекция en bloc. Недостатъчен обем наоперацията увеличава риска от далечни метастазикоито са изключително трудни за лечение.4 Само 12,5% -48% от пациентите с PC се подлагат на първоначална резекция en bloc.4,5 От друга страна, сред пациентите с PA операция en bloc не е необходима, но е извършена при 2/162 ( 1 процент ) случаи, според нашите публикувани по-рано резултати.5

Атипичните аденоми (АА) представляват междинна форма на паратироидни неоплазми с несигурен злокачествен потенциал и подозрителни клинични и хистологични характеристики, които представляват предизвикателство за диференциалната диагноза с ПК. Не съществуват окончателни критерии за разграничаване предоперативно на АА от ПА или карцином. Истинската честота на АА е неизвестна, но в най-голямата поредица от пациенти, подложени на операция за PHPT, разпространението варира от 0.5 до 4.4 процента.6протичане на заболяванетои изход (честота на рецидиви и обща преживяемост) на пациентите с АА изглеждат по-лоши, отколкото при пациентите с РА. Пациентите с АА показват по-висока честота на симптоматична хиперкалцемия и по-високи нива на iPTH, по-характерни за PCs.7 Оптималният хирургичен подход остава неизвестен. В групата на АА селективна ПТЕ е извършена при 24/30 (80%) пациенти, а резекция en bloc - при 6/30 (20%) в нашата клиника.

По този начин предоперативната диагностика на ПК и АА все още е предизвикателство, тъй като качеството на медицинската помощ и по-нататъшната прогноза на пациентите пряко зависят от това. От 1990 г. до 2019 г. 74 пациенти с PC са диагностицирани според регистъра на пациентите с PHPT в Руската федерация.

В същото време 22 случая са регистрирани през първите 19 години от проучването, докато повечето пациенти (n=52) са регистрирани през последните девет години (фиг. 1). Потенциално един по-персонализиран подход към лечението на PHPT може да подобри резултатите и качеството на живот на пациента.

Материали и методи

Етика Протоколът от изследването е одобрен от местната етична комисия на Ендокринологичния изследователски център (25.01.2017 г., № 1).

Уча дизайнСлучаите бяха извлечени от руския национален PHPT регистър на15 януари 2020 г., когато включва данни за 3062 пациенти от 78 областина Русия.Критериите за включване бяха: (1) хистологично потвърденидиагноза на аденома или AA или PC, и (2) наличие на хистологичен материал за ревалидиране. Критерият за изключване беше липсата на пълни данни от анамнезата,инструментални и лабораторни данни. И така, 242 от 3062 случая отговарят на тезикритерии. Хистологичните проби бяха независимо повторно валидирани от двамаопитни патолози. След това 11 пациенти бяха изключени поради несъгласиеот мненията на патолозите. Накрая бяха включени 242 пациентив кохортата на проучването: 50 пациенти с PС, 30 с AA и 162с паратиреоиден аденом (PA).

Методи

Общ калций в кръвта (нормален диапазон, NR, 2,15–2,55 mmol/l), албумин (NR 34–48 g/l), алкална фосфатаза (ALP) (NR 40–150 единици/l), серумен йонизиран калций (NR 1,03– 1,29 mmol/l) и креатинин (NR 63–110 μmol/l) бяха измерени с помощта на анализатор Abbott Architect C8000 (Abbott, САЩ). Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се изчислява с помощта на формулата за епидемиологично сътрудничество при хронични бъбречни заболявания (CKD-EPI). Хормонален кръвен тест с определяне на iPTH (NR 15–65 pg/ml) се извършва на електрохемилуминесцентен анализатор Cobas 6000 (Roche, Германия).

Обемът на PTG се изчислява с помощта на формулата на елипса: V (cm3)=(A × B × C) × 0.49. Количественото определяне на състоянието на костите беше извършено в лумбалния гръбначен стълб (L1–L4), проксималната бедрена кост (шийка на бедрото (Шия), цялото бедро (Общо)) и лъчевата кост (ултрадистална (RUD), средна трета (R33 процента) и общ радиус (RT)), използвайки рентгенова абсорбциометрия с двойна енергия (DEXA). Костната минерална плътност (КМП) се оценява чрез Т-скор (при жени в постменопауза и мъже на възраст над 50 години) или чрез Z-скор (при жени в пременопауза и млади мъже). В зависимост от конкретната клинична ситуация се прилагат допълнителни инструментални методи. Установени са хистопатологични типове „аденом“, „атипичен аденом“ и „карцином“ на ПТГ по критериите на СЗО 2017.8

Изчисляване

Статистически анализ

Използвани са софтуерен пакет Statistica 13.3 (TIBCO Software Inc., САЩ, 2017), R studio 3.6.3 и Anaconda 3. Описателната статистика на количествените променливи е представена чрез квартили, а абсолютните и относителните честоти описват качествените променливи. Сравнението на две независими групи за количествени данни беше извършено с помощта на теста на Ман-Уитни (U-тест). Сравнението на три независими групи за количествени данни беше проведено с помощта на ANOVA на Kruskal – Wallis.

Честотите на двоичните променливи бяха сравнени с помощта на двустранния точен тест на Фишер и теста на Фрийман-Халтън. Критичното ниво на статистическа значимост за тестване на статистически хипотези беше прието като 0.05. При множество сравнения корекцията на Bonferroni беше приложена чрез коригиране на прага на значимост.

Избор на функции

Конструирахме два модела за диференциална диагностика между типовете PTG неоплазми. В първата стъпка намалихме измерението на пространството на функциите, използвайки sklearn.feature_selection, модул ExtraTreesClassifier и SelectFromModel. След това конструирахме първия модел, който се различава от PA и (PC или AA). На втората стъпка също намалихме пространството за функции и конструирахме втория модел, за да разграничим PC и AA.

Класовете ExtraTreesClassifer и SelectFromModel на модула Scikit-learn бяха използвани за избор на функции, които са най-полезни за прогнозиране. Класът ExtraTreesClassifer имплементира мета оценител, който използва осредняване, за да контролира прекомерното приспособяване чрез монтиране на редица рандомизирани дървета за вземане на решения (допълнителни дървета) върху различни под-извадки от набора от данни.9 Класът SelectFromModel е мета-трансформатор за избор на характеристики, базирани на тежести на важност. SelectFromModel приема прагов параметър и ще избере характеристиките, чиято важност (дефинирана от коефициентите) е над този праг. SelectFromModel изисква базовият оценител да разкрие коефициент_ при трибут или характеристика_импортанси_ атрибут, който в този случай е предоставен от класа ExtraTreesClassifer. Нетните резултати от сътрудничеството на тези два класа избират важните предсказуеми характеристики сред всички предсказуеми променливи.

Балансиране на данни

Съотношението на пациентите с АА към тези с ПК и ПА е ~1:1,7:5,4. Следователно броят на пробите за грешки и броят на положителните проби за обучение бяха дисбалансирани и алгоритъмът имаше тенденция да игнорира малките класове и да се концентрира върху точната класификация на големите класове, което води до по-слаб модел с ограничена способност за прогнозиране. За да преодолеем небалансирания характер на данните, ние приложихме методи за балансиране на теглото на класа и балансирано опаковане в торбичките в нашите модели за обучение. Когато се прилагат методи за балансиране на теглото на класа, ако размерът на извадката от дадена категория е висок, тогава му се присвоява ниско тегло и обратно.10 Балансирано пакетиране, което включва първоначално зареждане или прилагане на техники за вземане на проби към оригиналните данни n пъти със замени на създаване на комплекти за обучение, също така подобрява точността на класификацията на модела и намалява дисбаланса на данните.11

Модели за машинно обучение Алгоритъмът CatBoosting беше проведен за конструиране на математически модели за диференциална диагноза на типове PTG неоплазми. CatBoost е рамка за усилване на градиента, която използва забравени дървета на решения като основни предиктори; това е софтуерна библиотека с отворен код, разработена от Yandex.12 За всяко ниво на всяко дърво на решения се събират правила за вземане на решения, съдържащи индекси на характеристики и прагови стойности, които в крайна сметка образуват колекция от несвързани подмножества от вектори на характеристики. Колекциите от вектори на характеристики функционират като модел за прогнозиране. CatBoost намалява пренастройването и подобрява качеството на модела.13 За валидиране на моделите беше използвано десеткратно кръстосано валидиране. Бяха избрани модели с най-добри стойности на припомняне (чувствителност) и прецизност (положителна прогнозна стойност, PPV).

Резултати

Клинични, лабораторни и ултразвукови характеристики на различните видове PTG неоплазми.

Сред 242 пациенти с PHPT има 213 жени и 29 мъже на възраст от 13 до 80 години. Пациентите с ПК са на възраст от 13 до 78 години, с АА - от 18 до 75 години, с ПА - от 15 до 80 години.

Групите неоплазми се различават по нивото на PTH, йонизиран и албумин-коригиран калций, ALP, обем и най-голям диаметър на неоплазмата, честота на нискоенергийни фрактури и честота на намаляване на GFR под 60 ml/ min/1,73 m2 (Таблица 1). При post hoc сравнения на PC и PA същите променливи се различават с p <0,001. Освен това всички фактори, с изключение на честотата на нискоенергийните фрактури, са значими за диференциацията на групи пациенти с ПА или АА.

Честотите на неравномерния контур и структурата на образуванията се различават значително. При сравнение по двойки бяха открити значими разлики в честотите на промените в структурата и контура на неоплазмата на PTG между групите PC и PA.