Механизъм на Cistanche Deserticola при лечението на диабетна кардиомиопатия въз основа на мрежова фармакология

[Резюме] Цел Изследването показва, че Cistanche deserticola и неговата активна съставка имат добър защитен ефект при сърдечно-съдови заболявания, но няма проучване за диабетна кардиомиопатия (DCM). Следователно, това проучване се основава на мрежова фармакология и има за цел да проучи ефекта на Cistanche deserticola върху DCM от гледна точка на механизма. Методи В съответствие с нуждите на изследването, бази данни TCMSP, PubChem и Swiss Target Prediction бяха използвани за получаване на информация за основните активни съставки и цели на Cistanche deserticola, а базата данни GeneCards беше използвана за получаване на свързаните цели на диабетна кардиомиопатия (DCM) . При изграждането на целевата мрежа беше избран инструментът Cytoscape 3.8.2. В същото време мрежата PPI беше използвана за избор на езиков инструмент R за анализ на обогатяване на KEGG и GO. Резултати Бяха получени общо 17 основни активни съставки и 58 цели, свързани с DCM от Cistanche deserticola. Основните гени в PPI мрежата бяха AKT1, TNF, VEGFA и TP53; След обогатяване на функцията на GO има по-обогатени протеини като активност на протеинова серия/треонин киназа, свързване на инсулинов рецепторен субстрат, активност на протеин киназа С, активност на калций-зависима протеин киназа С, РНК полимераза II специфично свързване на ДНК свързване на транскрипционен фактор и свързване на ДНК свързване на транскрипционен фактор; Анализът на пътя на обогатяване на KEGG показа, че основните пътища на Cistanche deserticola при лечението на диабетна кардиомиопатия са диабетна кардиомиопатия, AGE-RAGE сигнален път при диабетна съвместимост, инсулинова резистентност, HIF-1 сигнален път, хепатит В и протеогликани при рак; Гените с голям брой асоциации между KEGG пътя и гените в мрежовата диаграма включват главно AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 и PIK3CD. Заключение Cistanche deserticola може да подобри окислителния метаболизъм на DCM и кардиомиоцитите чрез инхибиране на оксидативния стрес, възпалителния отговор и автофагията с множество цели, компоненти и пътища.

[Ключови думи]диабетна кардиомиопатия; Cistanche deserticola; Мрежова фармакология; Целеви точки; Механизъм на действие

Ефикасност на Cistanche deserticola

Диабетната кардиомиопатия (DCM) се причинява главно от диабет (DM). Дългосрочното въздействие на ЗД води до начална диастолна функция и късна систолна дисфункция на сърцето, което няма нищо общо с хипертонията и коронарната артериална болест [1]. ЗД е основен глобален здравен проблем, засягащ около 366 милиона души по света и водещ до появата на сърдечна недостатъчност (СН). Всъщност хипергликемията, хиперлипидемията и прекъсването на инсулиновото сигнализиране може да са в съответствие с развитието на DCM. DCM включва серия от сърдечни аномалии, включително кардиомегалия, миокардна фиброза, диабетно микроваскуларно заболяване и диастолна и систолна сърдечна дисфункция [3]. Основните патологични характеристики на DCM са повишаването на метаболизма на мастните киселини в миокардните клетки, инхибирането на отлагането на липиди и метаболизма на глюкозата [4]. Инсулиновата резистентност при пациенти с DCM може да доведе до метаболитни нарушения, водещи до регулиране на протеиновата експресия, свързана с усвояването и окисляването на свободни мастни киселини. Повишени мастни киселини - Окисляването произвежда прекомерни реактивни кислородни видове (ROS) и води до сърдечен оксидативен стрес. Дългосрочният оксидативен стрес насърчава сърдечна фиброза, хипертрофия на сърдечните миоцити и сърдечна дисфункция, като по този начин влошава развитието на DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], известен също като далак Xianling, е записан за първи път в Shennong Ben Cao Jing. Неговият химичен състав включва четири категории, а именно алкалоиди, лигнани, полизахариди и флавоноиди, полизахаридите и флавоноидите имат относително силна биологична активност. Това е традиционна китайска медицина за затопляне на бъбреците и ободряване на ян, прогонване на влагата от вятъра и укрепване на костите и мускулите и се използва за лечение на хипертония, коронарна болест на сърцето, остеопороза, менопаузален синдром, импотентност, хемиплегия, изтръпване на крайниците и др. Cistanche deserticola също често се използва в комбинация с други китайски лекарства за лечение на ЗД и неговите усложнения [7-8]. През последните години, за да се даде пълна игра на ролята на Cistanche deserticola, бяха проведени много изследвания в областта на медицината и бяха постигнати много научни постижения в процеса на непрекъснато насърчаване на свързани изследвания [{{1 }}]. Изследванията на местни учени показват, че общите флавоноиди на Cistanche deserticola могат да играят защитна роля при увреждане на съдовия ендотел при DM мишки чрез намаляване на кръвната захар, антиоксиданти и други начини [12]. Сред тях гликозидът на Cistanche deserticola (Icariin) е флавоноид, изолиран от Cistanche deserticola и основната активна съставка в Cistanche deserticola [13]. Някои проучвания разкриват терапевтичния ефект на Икариин върху различни болестни състояния, включително сърдечно-съдови заболявания [14-16] и заболявания, предизвикани от ЗД [17]. Икариинът играе роля по различни начини, като антиоксидантни, противовъзпалителни и регулаторни на липидите дейности [14]. Изследванията показват, че гликозидът на Cistanche deserticola може да защити миокардните клетки от увреждане от оксидативен стрес чрез увеличаване на експресията на сиртуин -1 в митохондриите [18]. Въпреки това, все още има много компоненти в Epimedium, като откриването на гликозид II на Cistanche deserticola (ICA II), хаоходин и т.н., които могат да играят роля при сърдечно-съдови заболявания. Например, ICA II може да регулира нагоре miR-181c, да активира свързаните надолу по веригата сигнални пътища и по този начин да възстанови функцията на васкуларните ендотелни клетки [19]. Като цяло все още липсват изследвания върху други компоненти. Това проучване анализира ролята на Cistanche deserticola deserticola при лечението на DCM чрез мрежова фармакология. След изграждане на мрежа, базирана на компютърен софтуер, беше определен механизмът на действие на това лечебно растение, надявайки се да предостави теоретична справка за разработването на свързани активни съставки на Cistanche deserticola в бъдеще.

1. Материали и методи

1.1 Получаване на основните активни съставки на Cistanche deserticola

Супермен билки цистанче

Платформата TCMSP беше избрана за извличане на химическите компоненти, съдържащи се в Cistanche deserticola, и лекарственото подобие (DL), по-голямо или равно на 0.18, орална бионаличност (OB) по-голямо или равно на 30 процента, како{{ 3}} способност По-голяма или равна на -0.4 и половина живот По-голяма или равна на 3 часа във фармакокинетичните параметри на съединенията бяха използвани като критерии за скрининг за отсяване на основните активни съставки в Cistanche deserticola.

1.2 Целево прогнозиране на ефективните активни съставки

С активната съставка като ключова дума, структурната информация на Cistanche deserticola беше определена чрез търсене в PubChem и след това съответната структурна информация беше извлечена на платформата Swiss Target Prediction, за да се определи целевата информация, необходима за изследването.

1.3 Свързано с DCM целево прогнозиране

Изберете платформата GeneCards, за да търсите целева информация, свързана с DCM, като използвате термина за търсене „диабетна кардиомиопатия“. Ефективните активни съставки на Cistanche deserticola бяха сравнени със съответната целева информация на DCM, за да се определи целта на Cistanche deserticola при лечение на DCM.

1.4 Изграждане на мрежа за взаимодействие протеин-протеин (PPI).

Импортирайте целевата информация, получена в предишната стъпка, в платформата String, използвайте множество протеини, задайте Organism на Homes Sapiens и след това импортирайте получената информация в инструмента Cytoscape версия 3.8.2, за да изградите мрежа и да я анализирате. И накрая, вземете диаграмата на връзката PPI, необходима за изследването.

1.5 Обогатяване на целеви GO и анализ на анотация на пътя на KEGG

Използвайте езика R, за да анализирате съвместните мишени на Cistanche deserticola deserticola и DCM, да получите балонната диаграма и стълбовата диаграма, необходими за анализ на обогатяване на GO, и накрая да получите съответните оригинални генни мишени чрез трансформация.

1.6 Анализ на обогатяване на целевия път на KEGG и изграждане на мрежа за взаимоотношения на KEGG

2 резултата

Идентификаторът се преобразува в съответния текстов файл и текстовият файл, мехурчестата диаграма и лентовата диаграма се получават въз основа на обработката на инструмента на R език. Импортирайте файла KEGG, получен чрез обработка на Perl в инструмента Cytoscape 3.8.2, за да начертаете мрежата за връзка KEGG.

2.1 Резултати от скрининг на основните активни съставки и потенциални цели на Cistanche deserticola deserticola

Китайска билка цистанче

Седемнадесет основни активни съставки в Cistanche deserticola deserticola бяха проверени въз основа на базата данни и 551 потенциални цели за активни съставки в Cistanche deserticola deserticola deserticola бяха получени чрез прогнозиране на базата данни SwissTargetPrediction и изграждането на набор от целеви съставки.

2.2 Информация за потенциалната цел на DCM

Въз основа на GeneCards могат да бъдат получени 330 целеви гена на DCM и 58 общи цели могат да бъдат получени чрез пресичането на целевите гени на ефективни активни съставки в Cistanche deserticola (фиг. 1).

Фигура 1 Диаграма на Уейн на общи мишени на Cistanche deserticola и диабетна кардиомиопатия

2.3 Основни активни съставки на Cistanche deserticola - основна целева мрежа

Беше проучена целевата карта (Фигура 2), начертана с помощта на инструмента Cytoscape 3.8.2. Зелената, червената, кафеникаво жълтата и синята част на картата съответстват съответно на Epimedium, DCM, активни съставки и цели. Има положителна корелация между важността на възлите и плътността на връзките, което означава, че ако има по-малко връзки, важността на възлите е относително слаба, докато ако има повече връзки, важността на възлите е относително висока. Чрез въвеждане на 58 целева информация в STRING може да се конструира мрежова графика на PPI (Фигура 3) и гени с умерени стойности в първите 30 могат да бъдат извлечени с помощта на езика R (Фигура 4).

2.4 Анализ на обогатяване на GO на цели, свързани с DCM от Cistanche deserticola

Анализът на обогатяване на GO на цели, свързани с DCM от Cistanche deserticola, беше проведен с помощта на R език. Общо 74 функции могат да бъдат получени след стартиране на езика R, а предишните 20 могат да се използват като граница за получаване на стълбовидна диаграма (Фигура 5) и балонна графика (Фигура 6), показани на следващите две фигури. Ако обогатяването е по-малко, цветът на графиката има тенденция да бъде относително близък до синьото. Ако обогатяването е по-значително, цветът на графиката има тенденция да бъде по-близо до червено, а абсцисата на изображението представлява количеството на обогатяване. Анализът на обогатяване на GO описва, че целта на Cistanche deserticola при лечението на DCM участва в активността на протеин серин/треонин киназа, свързване на инсулин при получаване или изваждане, активност на протеин киназа С и активност на калций-зависима протеин киназа С.

2.5 Анализ на обогатяване на KEGG пътя на Cistanche deserticola DCM-свързани цели

Езиковият инструмент R беше избран за анализ на обогатяване на пътя на KEGG и изграждане на мрежа за връзки на KEGG. След обработка с този инструмент бяха получени общо 159 пътеки. Първите 20 пътеки бяха избрани въз основа на тяхната значимост и бяха начертани съответните лентови и балонови диаграми (Фигура 7, Фигура 8). Лявата страна на графиката представлява името на пътя, а абсцисата представлява броя на целите. Ако броят на целите е по-малък, цветът на графиката обикновено е син. Ако броят на целите е повече, цветът на графиката има тенденция да бъде червен. Фигура 9 показва мрежовата диаграма между първите 20 гена и пътя на KEGG по време на обогатяването. Връзките се отнасят до взаимни връзки, а кръговете във вътрешния и външния кръг съответно представляват гени и пътища. Ако цветът на графиката е по-тъмен и площта е по-голяма, това показва, че броят на взаимосвързаните гени също е по-голям. Чрез наблюдение и анализ не е трудно да се открие, че мрежовата диаграма между пътя на KEGG и гените включва главно протеин киназа В1 (AKT1), каталитична субединица на фосфоинозитол 3 киназа (PIK3CB), каталитична субединица на фосфоинозитол 3-киназа (PIK3CA) , фосфоинозитол 3-киназна регулаторна субединица 1 (PIK3R1) и фосфоинозитол 3-киназна каталитична субединица δ (PIK3CD) и др.

Фигура 2 Ефективни активни съставки на Cistanche deserticola - основна целева мрежа

Фигура 3 PPl мрежа от мишени за Cistanche deserticola и диабетна кардиомиопатия

Фигура 4 Основни гени на PPI

Фигура 5 Лента диаграма на обогатяване на GO

Фигура 6 Балонна диаграма за обогатяване на GO

Фигура 7 Стълбова диаграма на KEGG Enrichment

Фигура 8 Мехурчеста диаграма на обогатяване на KEGG

Фигура 9 Мрежа за взаимоотношения KEGG на Cistanche deserticola при лечение на диабетна кардиомиопатия

3 Дискусия

ЗД има много усложнения, които имат сериозно въздействие върху миокарда [20-21]. Усложненията на ЗД сериозно застрашават качеството на живот на пациентите със ЗД [22]. DCM е едно от сериозните усложнения на DM, с висок процент на смъртност и се описва като наличие на миокардна дисфункция без други конвенционални сърдечно-съдови рискови фактори. DCM се проявява главно като миокардна фиброза, кардиомиоцитна хипертрофия, клетъчна апоптоза и метаболитно разстройство, което в крайна сметка води до сърдечна недостатъчност [23-25]. Въпреки че някои проучвания обясняват патогенезата от молекулярна и клетъчна гледна точка, която може да включва прекомерен оксидативен стрес, фиброза, клетъчна апоптоза и възпаление, причинено от хипергликемия, все още има противоречия [26-27]. През последните години изборът на лекарства при лечението на дилатативна кардиомиопатия показа по-изчерпателни, диверсифицирани и систематични характеристики [28]. Чрез експерименти с животни върху основните компоненти на Cistanche deserticola, като гликозиди на Cistanche deserticola и флавоноиди на Cistanche deserticola, може да се установи, че Cistanche deserticola може да играе добра роля при лечението на дилатативна кардиомиопатия, но има сравнително малко проучвания, свързани с патогенезата [ 29-30]. Това проучване скринира 17 основни активни съставки в Cistanche deserticola, включително кверцетин, лутеолин, линалил ацетат, кемпферол и др. Установено е, че 58 цели имат ефект върху DCM. След лечение с PPI бяха идентифицирани първите пет мишени, които бяха протеин киназа 1 (AKT1), фактор на туморна некроза (TNF), целеви протеин на сиролимус от бозайници (mTOR), туморен протеин p53 (p53) и ендотелна синтаза на азотен оксид [NOS3 (eNOS) )] и т.н. Следователно се спекулира, че тези пет мишени могат да бъдат ключовите мишени на Cistanche deserticola deserticola за лечението на DCM. Някои проучвания са установили, че AKT е молекула за сигнална трансдукция и нейният медииран път на сигнална трансдукция регулира клетъчното делене, диференциация, апоптоза и други дейности [31], докато Dapagliflozin може да регулира нагоре AKT/тирозин киназа (JAK)/митоген-активирана протеин киназа (MAPK) път за намаляване на DCM [32].

Ефекти на Cistanche

тумор некротизиращ фактор (TNF-) и интерлевкин 6 (IL-6) са някои основни провъзпалителни цитокини, които участват в появата и развитието на усложненията на диабета [33]. Проучване оценява нивото на провъзпалителни цитокини при диастолна дисфункция на лявата камера, което е най-ранната проява на дисфункция на лявата камера, причинена от диабет. Установено е, че плазмените нива на IL-6 и TNF се повишават [34]. Проучванията показват, че метформин подобрява реактивните кислородни видове (ROS) - p53 колагеновата ос на фиброзата и дислипидемията при левокамерно увреждане, причинено от тип 2 DM, и проучванията също така показват, че възстановяването на пътя на извънклетъчната регулирана протеин киназа (ERK)/mTOR може да предотврати DCM [35], докато Cistanche deserticola може да инхибира Akt/mTOR и може също да активира p53 [36]. Baumgardt и др. [37] установяват, че DCM и исхемично/реперфузионно увреждане са ограничени от пътя на BH4/eNOS/NO, докато Duan et al. [38] установяват, че активираният с гликозид PI3K/AKT-eNOS път на Cistanche deserticola може да забави ендотелното клетъчно стареене. Анализът на обогатяване с GO показа, че прогнозираната цел на Cistanche deserticola deserticola за лечение на DCM е включена в активиране на протеин серин треонин фосфатаза/треонин киназа, свързване на инсулинов рецепторен субстрат, активиране на протеин киназа С и активиране на зависима от калций протеин киназа С. Анализът на пътя на обогатяване на KEGG показва, че основните пътища на Cistanche deserticola за лечение на DCM включват диабетна кардиомиопатия, HIF-1 сигнален път, напреднали крайни продукти на гликиране (AGE) - рецептор за напреднали крайни продукти на гликиране (RAGE) сигнален път при усложнения на диабет, инсулинова резистентност, синтез на растежен хормон, пътища на секреция и действие и пътища на ендокринния импеданс, които са подобни на резултатите от мрежовия анализ на PPI и анализа на обогатяване на GO. Индуцируемият от хипоксия фактор -1 (HIF-1) е тясно свързан с DCM [39], ROS и HIF1 IGFBP3 зависимото регулиране нагоре блокира сигнала за оцеляване на IGF1, като по този начин медиира силно индуцирана от глюкоза кардиомиоцитна апоптоза, докато екзогенният водород сулфид инхибира сигнален преобразувател и активатор на транскрипция 3 (STAT3)/HIF-1 Пътищата могат да предотвратят индуцирана от висока глюкоза клетъчна апоптоза и оксидативен стрес [40]. Свързани проучвания са установили, че AGE и неговият рецептор (RAGE) са свързани с патогенезата на DCM, инхибирайки RAGE/NF-κ. Експресията на B сигналния път и възпалителните фактори надолу по веригата имат защитен ефект върху сърдечно-съдовите усложнения, свързани с плъхове с диабет [41]. ].

Пустинна жива цистанче

Щракнете тук, за да видите продуктите на Cistanche

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

AGE и неговото взаимодействие с RAGE насърчават клетъчната пролиферация и натрупването на ECM и инхибират клетъчната апоптоза, за да предизвикат съдово ремоделиране. ROS, произведен от взаимодействието на AGE и RAGE, регулира клетъчната пролиферация, отслабва клетъчната апоптоза и свива кръвоносните съдове [42-43]. Cistanche deserticola glycoside II (ICA II) и метформин (MET) могат да намалят кръвната захар на гладно (FPG), хемоглобин A1c (HbA1c) и AGEs. ICA Ⅱ и MET могат също така да подобрят сигналната трансдукция през пътя PI3K-AKT-mTOR за намаляване на митохондриалната аутофагия на гладкомускулните клетки [44]. Секреторният хормон на растежния хормон (GHS) отвори много нови перспективи в областта на ендокринологията, метаболизма и сърдечно-съдовите изследвания, което показва, че може да играе терапевтична роля при ЗД и неговите усложнения, особено при DCM, и може да регулира пероксизомния пролифератор- активирани рецептори в макрофагите и адипоцитите (PPAR-), PPAR- Той е важен регулатор на инсулиновата сенсибилизация. Освобождаващият растежен хормон пептид (грелин) също инхибира освобождаването на растежен хормон чрез активиране на PI3K/AKT и c-Jun N-терминална киназа (JNK). Клетките показват защитни ефекти. При плъхове с резекция на панкреаса и новородени плъхове, третирани със стрептозотоцин, ацилираните и неацилирани ауксин-освобождаващи пептиди (AG и UAG) могат да намалят нивата на глюкозата и да увеличат производството на инсулин. Броят на клетките и секрецията на инсулин предполагат, че GHS може да играе роля в регенерацията на панкреаса [41]. ,45]. Активирането на тези пътища може да насърчи секрецията на цитокини, най-важният от които включва TNF-, Това допринася за възпалителния отговор [46] и тези цитокини могат да ускорят прогресията на DCM. Въз основа на мрежовата фармакология, това проучване изследва механизма на Cistanche deserticola deserticola при лечение на DCM. Резултатите показват, че Cistanche deserticola deserticola deserticola може да подобри функцията на окислителния метаболизъм на DCM и миокардните клетки чрез инхибиране на оксидативния стрес, възпалителна реакция и автофагия чрез множество цели, множество компоненти и множество пътища, действайки върху AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) и други свързани цели.

Препратки

[1] van Den Brom CE, Huisman MC, Vlasblom R, et al. Променен метаболизъм на миокарден субстрат е свързан с миокардна дисфункция при ранна диабетна кардиомиопатия при плъхове: проучвания, използващи позитронно-емисионна томография [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(1): 39.

[2] Karaoui LR, Deeb ME, Nasser L, et al. Познания и практика на пациенти със захарен диабет в Ливан: напречно проучване [J]. BMC Public Health, 2018, 18 (1): 525. [3] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Диабетна кардиомиопатия: актуализация на механизмите, допринасящи за тази клинична единица [J]. Circ Res, 2018, 122 (4): 624-638.

[4] Oluranti OI, Agboola EA, Fubara NE, et al. Експозицията на кадмий предизвиква сърдечна неврометаболитна дисрегулация и натрупване на липиди, независимо от активността на пируват дехидрогеназата [J]. Ann Med, 2021, 53 (1): 1108-1117.

[5] Jia G, Demarco VG, Sowers JR. Инсулинова резистентност и хиперинсулинемия при диабетна кардиомиопатия [J]. Nat Rev Endocrinol, 2016, 12(3): 144-153.

[6] Jia G, Whaley-Connell A, Sowers JR. Диабетна кардиомиопатия: сърдечно заболяване, предизвикано от хипергликемия и инсулинова резистентност [J]. Diabetologia, 2018, 61 (1): 21-28.

[7] Wang LH, Ma YK, Zhou XM, et al. Проучване на епимедиум хипоглицин комичен пролетен хипогликемичен ефект [J]. Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2005, 22(1): 49-52, 55.

[8] Li GR, Li GQ. Клинично наблюдение на 108 случая на диабетна нефропатия, лекувана с отвара от Arctium epimedium [J]. Hunan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1998, 14(6): 10, 17.

[9] Meng X, Pei H, Lan C. Икариинът упражнява защитен ефект срещу миокардна исхемия/реперфузионно увреждане при плъхове [J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 73 (1): 229-235.

[10] Zhou H, Yuan Y, Liu Y, et al. Икариинът предпазва H9c2 кардиомиоцитите от индуцирано от липополизахарид увреждане чрез инхибиране на зависимите от реактивни кислородни видове cJun N-терминални кинази/ядрен фактор-kappaB път [J]. Mol Med Rep, 2015, 11(6): 4327-4332.

[11] Zhai MH, He L, Ju XG, et al. Икариинът действа като потенциален агент за предотвратяване на сърдечна исхемия/реперфузионно увреждане [J]. Cell Biochem BioPhys, 2015, 72 (2): 589-597.

[12] Han AP, Zhang J, Ding XS. Ефекти на общите флавоноиди на епимедиум върху съдовата функция на мишки с диабет [J]. Journal of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, 2011, 27(3): 243-246.

[13] Ye LC, Chen JM. Напредък в проучване на фармакологичните ефекти на Epimedium [J]. Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica, 2001, 26(5): 293-295.

[14] Fang J, Zhang YJ. Икариинът е антиатеросклеротично лекарство от китайската лечебна билка рогата коза [J]. Front Pharmacol, 2017, 8(10): 734.

[15] Bugger HK, Chen D, Riehle C, et al. Тъканно-специфично ремоделиране на митохондриалния протеом при мишки Akita с диабет тип 1 [J]. Диабет, 2009, 58(9): 1986-1997.

[16] Sousa GR, Pober D, Galderisi A, et al. Гликемичен контрол, сърдечен автоимунитет и дългосрочен риск от сърдечно-съдови заболявания при захарен диабет тип 1 [J]. Circulation, 2019, 139 (6): 730-743.

[17] Wang XY, Liu CH, Xu Y, et al. Комбинация от инжектиране на мезенхимни стволови клетки с икариин за лечение на свързана с диабета еректилна дисфункция [J]. PLoS One, 2017, 12 (3): e174145.

[18] Gibbons CH. Основи на функцията на автономната нервна система [J]. Handb Clin Neurol, 2019, 160 (3): 407-418. [19] Guan RL, Lei HE, Tang Y, et al. Ефект на икаризидⅡ върху miR-181c и неговите насочени гени KLF6, KLF9, KLF10 и KLF15 в подобни на диабет човешки кавернозни ендотелни клетки [J]. Chin J Clinicians (Електронно издание), 2016, 10(1): 56-61.

[20] Zhong WL, Sun B, Gao WQ и др. Салвианолова киселина А, насочена към комплекса трансгелин-актин за засилване на вазоконстрикцията [J]. E Bio Medicine, 2018, 37 (11): 246-258.

[21] Ilkhanizadeh B, Shirpoor A, Khadem AM, et al. Защитни ефекти на екстракт от джинджифил (Zingiber officinale) срещу сърдечна аномалия, предизвикана от диабет при плъхове [J]. Diabetes Metab J, 2016, 40(1): 46-53.

[22] Cole JB, Florez JC. Генетика на захарния диабет и усложненията на диабета [J]. Nat Rev Nephrol, 2020, 16(7): 377-390.

[23] Jin LY, Zhang JY, Deng ZH и др. Мезенхимните стволови клетки облекчават миокардната фиброза при диабетна кардиомиопатия чрез секрецията на простагландин Е2 [J]. Stem Cell Res Ther, 2020, 11 (1): 122.

[24] Jia G, Hill MA, Sowers JR. Диабетна кардиомиопатия: актуализация на механизмите, допринасящи за тази клинична единица [J]. Circ Res, 2018, 122 (4): 624-638.

[25] Dillmann WH. Диабетна кардиомиопатия [J]. Circ Res, 2019, 124 (8): 1160-1162.

[26] Shimizu M, Suzuki K, Kato K, et al. Оценка на ефектите на дапаглифлозин, инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер-2, върху чернодробна стеатоза и фиброза с помощта на преходна еластография при пациенти с диабет тип 2 и неалкохолно мастно чернодробно заболяване [J]. Diabetes Obes Metab, 2019, 21 (2): 285-292.

[27] Herder C, Hermanns N. Субклинично възпаление и депресивни симптоми при пациенти с диабет тип 1 и тип 2 [J]. Semin Immunopathol, 2019, 41 (4): 477-489.

[28] Qian H, Yang JJ, Pan DY, et al. Защитен ефект на общите флавоноиди на епимедиум върху бъбреците при експериментални плъхове с диабет [J]. Chin J Appl Phys, 2014, 30(4): 314-317.

[29] Qiao C, Wang H, Song ZY, et al. Икариинът отслабва диабетната кардиомиопатия и понижава регулацията на извънклетъчните матрични протеини в сърдечната тъкан на плъхове с диабет тип 2 [J]. Фармакология, 2020, 105(9-10): 576-585.

[30] Ni TJ, Lin N, Huang XX, et al. Икариинът подобрява диабетната кардиомиопатия чрез сигнализиране на apelin/sirt3 за подобряване на митохондриалната дисфункция [J]. Front Pharmacol, 2020, 11 (3): 256.

[31] Kong CC, Dai AG. Фосфатидилинозитол 3-киназата регулира фактор 1, предизвикан от хипоксия, в белодробните артерии на плъхове с индуцирана от хипоксия белодробна хипертония [J]. Китайски журнал по патофизиология, 2006, 22(11): 2132-2137.

[32] El-Sayed N, Mostafa YM, Abogresha NM, et al. Dapaglifloziattendsnurates диабетна кардиомиопатия чрез еритропоетин повишена регулация на AKT/JAK/MAPK пътища при индуцирани от стрептозотоцин диабетни плъхове [J]. Chem Biol Interact, 2021, 347(9): 109617.

[33] Navarro-Gonzalez JF, MORA-FERNANDEZ C. Ролята на възпалителните цитокини при диабетна нефропатия [J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(3): 433-442.

[34] Dinh W, Futh R, Nickl W, et al. Повишени плазмени нива на TNF-алфа и интерлевкин-6 при пациенти с диастолна дисфункция и нарушения на глюкозния метаболизъм [J]. Cardiovasc Diabetol, 2009, 8(11): 58.

[35] Li XC, Meng C, Han F, et al. Вилдаглиптин отслабва миокардната дисфункция и възстановява аутофагията чрез miR-21/SPRY1/ERK в сърцето на мишки с диабет [J]. Front Pharmacol, 2021, 12(3): 634365.

[36] Gao LF, Chen M, Ouyang Y, et al. Икариин индуцира апоптоза на ракови клетки на яйчниците чрез активиране на р53 и инхибиране на пътя Akt/mTOR [J]. Life Sci, 2018, 202 (6): 188-194.

[37] Baumgardt SL, Paterson M, Leucker TM, et al. Хроничното едновременно приложение на сепиаптерин и L-цитрулин подобрява диабетната кардиомиопатия и миокардната исхемия/реперфузионно увреждане при затлъстели мишки с диабет тип 2 [J]. Circ Heart Fail, 2016, 9 (1): e2424.

[38] Duan XH, Xu CQ, Huang JH и др. Икариин забавя хомоцистеин-в намаленото ендотелно клетъчно стареене, включващо активиране на PI3K/AKT-eNOS сигнален път [J]. Pharm Biol. 2013, 51 (4): 433-440.

[39] Huang YT, Liu CH, Yang YC и др. ROS- и HIF1alpha-зависимата регулация на IGFBP3 блокира сигнализирането за оцеляване на IGF1 и по този начин датира индуцирана от висока глюкоза кардиомиоцитна апоптоза [J]. J Cell Physiol, 2019, 234 (8): 13557-13570.

[40] Li J, Yuan YQ, Zhang L, et al. Екзогенният сероводород предпазва от силно индуцирана от глюкоза апоптоза и оксидативен стрес чрез инхибиране на STAT3/HIF-1алфа пътя в H9c2 кардиомиоцити [J]. Exp The Med, 2019, 18(5): 3948-3958.

[41] Chen Y, Li W, NonG XL, et al. Роля на Artesunate при сърдечно-съдови усложнения при плъхове със захарен диабет тип 1 [J]. BMC Endocr Disord, 2021, 21 (1): 19.

[42] Prasad K. AGE-RAGE стрес в патофизиологията на белодробната хипертония и нейното лечение [J]. Int J Angiol, 2019, 28 (2): 71-79.

[43] Manichaikul A, Sun L, Borczuk AC, et al. Плазмен разтворим рецептор за напреднали крайни продукти на гликиране при идиопатична белодробна фиброза [J]. Ann Am Thorac Soc, 2017, 14(5): 628-635.

[44] Zhang J, Li S, Li S, et al. Ефект на акарицид II и метформин върху еректилната функция на пениса, метаболизма на глюкозата, реакционните кислородни видове, супероксид дисмутазата и митохондриалната аутофагия при плъхове с диабет тип 2 с еректилна дисфункция [J]. Превод Androl Urol, 2020, 9(2): 355-366.

[45] Mosa RM, Zhang Z, Shao RF, et al. Последици от грелин и хексарелин при диабет и сърдечни заболявания, свързани с диабет [J]. Endocrime, 2015, 49 (2): 307-323.

[46] Arthur G, Bradding P. Нови разработки в биологията на мастните клетки: клинични последици [J]. Ракла, 2016, 150(3): 680-693.