Мелатонинът се синтезира и метаболизира в кожата

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

3. Мелатонин и стареене

3.1. Преглед на синтеза, метаболизма и функцията на мелатонин

Филогенетично древната молекула мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) е широко разпространена в природата [130-132] и може да се образува в почти всички живи организми, включително растения [133-136]. Мелатонинът е изолиран и идентифициран за първи път в епифизната жлеза на едрия рогат добитък от дерматолога Арън Лернер и др. през 1958 г. [137]. Lerner, заедно с колегите си, беше първият, който идентифицира химическата структура на мелатонина и неговото действие като изсветляващ агент в меланофорите, противодействащ на -меланоцит-стимулиращия хормон (-MSH) [138]. Исторически погледнато, при бозайниците се смята, че този индоламин се освобождава уникално от епифизната жлеза, играейки основна роля в регулирането на циркадните ритми ден-нощ и сезонните биоритми [33,139]. Мелатонинът, освободен от епифизата, може да бъде измерен при по-ниски концентрации в кръвта, отколкото в цереброспиналната течност (CSF) на третата камера на мозъка, което предполага ролята му като протектор на мозъка срещу оксидативен стрес [140,141]. По-късно са установени екстраспинални места за производство на мелатонин. По този начин мелатонинът се синтезира и в множество периферни тъкани като костния мозък, ретината, лещата, кохлеята, белите дробове, черния дроб, бъбреците, панкреаса, щитовидната жлеза, женските репродуктивни органи и накрая кожата [14,15,22,{{ 19}}]. В действителност, синтезът на мелатонин е многоетапен процес, който първо започва с хидроксилиране на L-триптофан до 5-хидрокси-триптофан (5(OH)триптофан, катализирано от триптофан хидроксилаза [147-149]. Освен това 5 (OH)триптофанът се декарбоксилира до серотонин, който впоследствие се трансформира до N-ацетилсеротонин (NAS) от ензима арилалкиламин N-ацетилтрансфераза (AANAT) [150,151] Освен това е установено, че серотонинът може да бъде ацетилиран до NAS чрез алтернативни ензими включително ариламин N-ацетилтрансфераза [152-156].растеж на пениса cistancheПоследната стъпка в синтеза е превръщането на NAS в мелатонин чрез хидрокси индол-О-метил трансфераза (HIOMT) [157].

Нивата на мелатонин се регулират от бързия му метаболизъм в черния дроб или директно на мястото на синтеза му в периферните органи [158]. При класическия чернодробен метаболизъм ензимите CYP450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1) разграждат циркулиращия мелатонин до 6-OH-мелатонин [159,160]. Мелатонинът може също да бъде деметилиран в черния дроб до NAS чрез CYP2C19 или CYP1A, което представлява второстепенен микрозомен път [161,162]. Чрез алтернативния индоличен път мелатонинът се деацетилира от чернодробни арилакриламиди до 5-ОН-триптамин, който допълнително се дезаминира от моноаминооксидаза А [163]. Метаболизмът на мелатонин през кинуреничния път започва с образуването на N'-ацетил-N--формил-5-метоксикинурамин (AFMK) в реакция, подобна на пероксидаза. Освен това AFMK се деформилира до N'-ацетил-5-метоксикинурамин (AMK)[164,165]. В митохондриите също е описан допълнителен път на метаболизъм на мелатонин до AFMK чрез цитохромно кооксидиране [166]. В кожата или кожните клетки мелатонинът се метаболизира бързо чрез своето 6-хидроксилиране, през индоличния и кинуреновия път и чрез неензимни процеси, включително фототрансформация, индуцирана от UVB, UVA и реактивни кислородни видове [{{32} }]. Основните продукти на метаболизма на мелатонина в епидермиса са 6-хидроксимелатонин, AFMK, AMK, 5-метокситриптамин, 5-метокситриптофол и 2-хидроксимелатонин. Тези продукти се натрупват в епидермиса в откриваеми концентрации [170,171].

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Широкото разпространение на мелатонина по време на еволюцията го е превърнало в жизненоважен мултифункционален хормон със забележителни основни функции [34,172]. Комплексното действие на мелатонина включва работата му като регулатор на циркадния часовник, невротрансмитер и хормон, метаболитен модулатор и модификатор на клетъчния отговор и освобождаването на цитокини [173-177]. Той също така регулира функциите на много периферни органи [174,178] и упражнява онкостатин [179-184] и капацитет против стареене [48,185]. Много регулаторни ефекти на мелатонина върху сърдечно-съдовата, ендокринната, репродуктивната и имунната система се медиират чрез специфични мелатонин 1 (MT1) и MT2 мембранни рецептори [19,186]. Установено е, че мелатонинът, взаимодействайки с MT1 и MT2, ограничава наддаването на тегло [176,187,188]. Мелатонинът може да инхибира адипогенната диференциация и заедно с витамин D проявява отрицателна регулация на адипогенезата в стволови клетки, получени от мастна тъкан (ADSC). Наскоро беше установено, че мелатонинът значително инхибира транскрипцията на специфични гени, управляващи адипогенезата, като aP2 и рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор （PPAR-7）, както и специфични за адипоцитите гени, включително липопротеинова липаза (LPL) и ацил -CoA тиоестераза 2 (ACOT2). Освен това мелатонинът и витамин D могат да модулират ADSCs чрез регулиране нагоре на епигенетични регулаторни гени като хистон деацетилаза 1 (HDAC1), SIRT1 и SIRT2 [189].

Мелатонинът може също да инхибира ефектите на естрогените [190] и проявява кардиопротективна [191,192] и антиконвулсивна активност [193].ползи от цистанче салсаMT1 и MT2 също са важни за защитата на кожата срещу стресови фактори на околната среда, стареене и канцерогенеза [179,194]. Освен това често нивото на мелатонин корелира обратно с повишения риск от развитие на рак. Трябва да се отбележи, че блокирането на мелатониновите рецептори може да наруши p53-зависимия отговор на увреждане на ДНК [195]. Антиоксидантната способност на мелатонина предава непрякото рецепторно-медиирано действие, вероятно чрез стимулиране на антиоксидантни ензими, SIRT3 и други [43,196]. Мелатонинът действа и чрез нерецепторно медиирани механизми, като директното изчистване на различни реактивни видове (както ROS, така и RNS), за да противодейства на оксидативния стрес [39,41,130,197-199]. В допълнение към своя висок антиоксидантен потенциал, независимо от рецептора, мелатонинът служи като митохондриален протектор [200] и противовъзпалително средство [201]. Някои от защитните свойства на мелатонина се споделят с неговите кинуренови метаболити AFMK и AMK [178,202,203].

3.2. Защитна роля на мелатонина при системното стареене

„Теорията за стареенето на свободните радикали“ се обсъжда повече от 50 години [204-206]. На субклетъчно ниво митохондриите са основният източник за генериране на силно реактивни и разрушителни видове като пероксинитрит и хидроксилния радикал [207]. Тяхното прекомерно производство, което води до повишен митохондриален оксидативен стрес и мутации на mtDNA, възниква заедно със стареенето на човека и свързаните с възрастта патологии [208-210]. Някои вътреклетъчни ензими извън митохондриите (напр. ксантин оксидаза, моноаминооксидаза, NADPH оксидази) също влияят на производството на ROS с напредването на възрастта [211-213]. Нарушенията в митохондриалния редокс баланс насърчават клетъчното стареене и по този начин увреждането на митохондриите определя скоростта на стареене [214]. Напоследък се смята, че повечето мутации на mtDNA са причинени от грешки в репликацията на mtDNA полимераза [215]. По време на стареенето такива дефекти в механизмите за репликация на mtDNA заедно с неуспех на тяхното възстановяване могат да причинят натрупване на мутации с по-нататъшна митохондриална дисфункция и увеличаване на окислителното увреждане.

Cistanche може да спре стареенето

Тъй като свободните радикали се генерират в изобилие в митохондриите при стареене, молекулите, които намаляват тяхното митохондриално производство или ги детоксикират, могат да забавят скоростта на системното стареене. Мелатонинът е такава молекула и ролята му в стареенето е във фокуса на много учени през последните 20 години [42, 216-218]. Установено е, че хирургическата пинеалектомия на млади плъхове води след време до ускорено оксидативно увреждане в множество тъкани, дължащо се на нарушаване на циркадния период, и животни с дефицит на мелатонин остаряват по-бързо [219].

Докато дисфункционалните митохондрии допринасят за процеса на стареене [220], мелатонинът може да поддържа оптимална митохондриална физиология [42,221,222]. Концентрациите на мелатонин се откриват на по-високи нива в митохондриите, отколкото в други клетъчни органели, което предполага неговата значителна роля като митохондриална насочена молекула, участваща в митохондриалните процеси [42,200].cistanche tubulosa дозировка redditМногобройните полезни защитни действия на този индоличен хормон на митохондриално ниво са добре документирани [223]. Мелатонинът може да ограничи свързания с възрастта оксидативен стрес директно чрез изчистване на ROS/RNS [41,224] и чрез индиректно активиране на разположената в митохондриите супероксид дисмутаза (SOD2) [225]. Чрез стимулирането на локализирания SIRT3 на митохондриите, мелатонинът подтиква деацетилирането и активирането на SOD2. Активирането на антиоксидантни ензими, включени в сигналния път SIRT3/SOD2 от мелатонин, намалява митохондриалното окислително увреждане и освобождаването на цитохром С, като по този начин намалява апоптозата, свързана с митохондриите [196,226]. Наистина, мелатонинът поддържа оптималния потенциал на митохондриалната мембрана и запазва функцията на митохондриите не само чрез потушаване на свободните радикали [198], но и чрез инхибиране на митохондриалната пропускливост на преходните пори (MPTP) [227], активиране на разединяващи протеини (UCP) и регулиране на митохондриалната биогенеза и динамика [228].

Като цяло, мелатонинът може да действа както като про-, така и като противовъзпалителни молекули по начин, зависим от контекста [201,229,230]. При стареене мелатонинът за предпочитане упражнява противовъзпалително действие върху нискостепенно възпаление, свързано със стареенето. Мелатонинът стимулира SIRT1 и техните противовъзпалителни дейности се припокриват по време на процеса на стареене [231]. SIRT1, функциониращ като епигенетичен регулатор на стареенето, облекчава възпалението чрез понижаване на TLR4, който медиира прооксидантните ефекти чрез NF-kB сигналния път [229]. Мелатонинът, чрез инхибиране на TLR-4 или свързания с рецептора активатор на интерферон (TRIF), може да потисне освобождаването на няколко провъзпалителни цитокини като TNF, IL-1, IL{{22} } и IL-8 [232,233].

За да обобщим, мелатонинът, със способността си да смекчава оксидативния стрес, защитава функциите на митохондриите, модулира имунната система, намалява възпалението, повишава амплитудите на циркадния ритъм и проявява неврозащита, благоприятно води до забавяне на процеса на стареене [174,216,234-240 ].

4. Мелатонин, неговите метаболити и стареене на кожата 4.1. Преглед на кожната мелатонинергична система

Мелатонинът се синтезира и метаболизира в кожата. Способността на кожата на бозайниците да синтезира мелатонин от серотонин чрез NAS е публикувана за първи път през 1996 г. [241]. Последващи проучвания са предоставили доказателства, че човешката кожа, както и нормалните кератиноцити, меланоцити и меланомни клетки, могат ендогенно да произвеждат мелатонин [13-15,22,242]. Освен това клетките на кожата експресират основните ензими за трансформиране на триптофан в серотонин и евентуално в мелатонин, като триптофан хидроксилаза (TPH1—всички кожни клетки; TPH2—меланоцити и дермални фибробласти)[13,14,23,243], AANAT/серотонин N- ацетилтрансфераза (SNAT) и NAT [154,155] и HIOMT/N-ацетилсеротонин-метилтрансфераза (NASM) [13,14]. Кожен серотонин може да бъде ацетилиран до NAS както от AANAT, така и от NAT [13,152,156]. Космените фоликули също генерират мелатонин и експресират неговите функционални рецептори [244]. Наскоро концентрациите на мелатонин и неговите метаболити в човешкия епидермис бяха количествено определени чрез течна хроматография-масспектрометрия (LC-MS) [170,171].цистанче แอ ม เว ย์Нивото на епидермалния мелатонин варира в зависимост от раса, пол и възраст. Ким и др. измерват най-високите концентрации на мелатонин сред афро-американците и възрастните кавказци. Нивата на неговия кинуренов метаболит AFMK са значително по-високи при кавказките мъже, докато AMK демонстрира по-висока концентрация при афро-американците, отколкото при кавказките [171]. Натрупването на AMK в епидермиса предполага кожната трансформация на AFMK в AMK.

Мелатонинът в кожата претърпява бърз метаболизъм in vivo чрез индоличен и кинуреничен път, като 6-хидроксимелатонинът е основен метаболит [168,169]. Наистина, всички метаболити на мелатонин, включително крайните кинуренови метаболити AFMK и AMK, присъстват в епидермалните клетки и могат потенциално да повлияят на техните митохондриални функции [35,245]. Излагането на човешката кожа на UVB може да индуцира метаболизма на мелатонина, което води до генериране на антиоксидантни метаболити AFMK и AMK в човешки кератиноцити [167,169]. Фотоиндуцираните метаболити на мелатонин допълнително образуват много мощна антиоксидантна каскада. Тази каскада е определена като мелатонинергична антиоксидантна система (MAS) на кожата [13,167]. Мелатонинът и неговите метаболити са от съществено значение за регулирането на много кожни функции, включително кожни пигментни [13,246], аднексални [244,247,248], бариерни [23,40,168] ​​и имунни [173| функции. Те също така предпазват кожата от външни и вътрешни инсулти (Фигура 2) и притежават онкостатинов потенциал в клетките на меланома [180,249]. За разлика от мелатонина, AMK не инхибира активността на тирозиназата и няма значителен ефект върху меланогенезата [170]. Някои, но не всички фенотипни ефекти на мелатонина се медиират чрез взаимодействие с мембранно свързани G-протеинови двойки MT1 и MT2 рецептори. MT1 има широко разпространена локализация, главно в епидермиса (stratum granulosum, stratum spinosum, горната и вътрешната коренова обвивка на космените фоликули) [19,22], докато MT2 често се открива в космените фоликули и кръвоносните съдове, с по-ниска експресия или липса в епидермални клетки [13,244]. Експресията на МТ2 в космените фоликули ги прави възможна мишена за регулиране на растежа на косата от мелатонин [248]. "МТ3 рецептори" също са открити в кератиноцити, меланоцити и фибробласти; тяхната роля обаче изисква изясняване [179]. Установено е, че ядрен ретиноиден рецептор сирак (Rora) се експресира в клетките на кожата, но не е рецептор за мелатонин, идентифициран е като рецептор за стероли и секостероиди [250,251]. Мелатониновата регулация на митохондриалните функции е предимно независима от рецепторите и изисква високи концентрации, които могат да бъдат постигнати чрез ефективно производство на място и/или локално приложение на мелатонин.

4.2. Ролята на мелатонина и неговите метаболити в намаляването на фотостареенето

Въпреки че кожата има добре оборудвана мощна антиоксидантна система за противодействие на оксидативния стрес, хроничното излагане на UVR с неговото прекомерно производство на ROS може да преодолее ендогенната антиоксидантна защита на кожата, което води до увреждане и преждевременно стареене в процес, известен като фотостареене. Мелатонинът е една от защитните молекули, биосинтезирани във високи концентрации в митохондриите на кожните клетки, за да деактивира ROS чрез донорство на електрони и RNS чрез реакции на нитрозилиране [199,252,253]. Мелатонинът може да предотврати образуването на силно реактивни свободни радикали чрез редуциране на супероксидния анионен радикал (O,·) в процес, наречен избягване на радикали [228,254]. Позиционното предимство на мелатонина увеличава способността му незабавно да изчиства токсичните свободни радикали, образувани в изобилие в митохондриите, главно от UVA, но също и от UVB облъчване [198,245]. Мелатонинът може допълнително да стимулира ензими, които са в състояние да разграждат слабо реактивните ROS [130,255] Важно е да се отбележи, че най-вредните видове (хидроксилни радикали и пероксинитрит) не се разграждат от ензими. Те могат да бъдат отстранени само от директен високоефективен чистач като мелатонин [256-258]. Реакцията на мелатонин с хидроксилен радикал инициира образуването на 2-OH-мелатонин и 4-OH-мелатонин, които допълнително се метаболизират до AFMK и от ариламин формамидаза или каталаза до AMK [196,202]. Ефективното отстраняване на токсични радикали медиира намаляването на генерирания от ROS оксидативен стрес.

В нормални и диабетни човешки дермални фибробласти мелатонинът може да стимулира SOD, каталаза (CAT) и глутатион пероксидаза (GPx) и да насърчи производството на глутатион (GSH) [259]. В действителност, чрез активиране на MT1/MT2, мелатонинът регулира нагоре експресията на антиоксидантни гени в облъчени клетки [43,245,260].

Молекулярният механизъм на непрякото антиоксидантно действие на мелатонин по отношение на активирането на фаза-2 антиоксидантни ензими наскоро беше установен в човешки кератиноцити, изложени на UV [254] и третирани с UVB меланоцити [194]. Установено е, че мелатонинът стимулира експресията на NRF2 и индуцира неговата транслокация към ядрото, което води до засилена генна експресия на неговите целеви ензими, включително Y-глутамилцистеин синтетаза (y-GCS), хем оксигеназа-1 (HO-1 ) и NADPHхинон дехидрогеназа -1 (NQO1) [254]. Регулирането нагоре от мелатонин/NRF2-зависимия път поддържа повишения антиоксидантен отговор както на кератиноцитите, така и на меланоцитите срещу UVB-индуциран оксидативен стрес [37,194]. Освен това, активирането на Nrf2 предпазва растежа на косата на скалпа срещу оксидативно увреждане [261 ].колко цистанче да приематеСпособността на мелатонина да отслабва UVA/UVB-индуцираните промени и да предотвратява по-нататъшно фотоувреждане също е демонстрирана във фибробласти (Фигура 3)[262,263]. Освен това беше установено, че мелатонинът може да намали броя на 8-хидрокси-2'-дезоксигуанозин (8-OHdG)-положителни клетки, маркер за окислително увреждане на ДНК [23,260]. По този начин, като е широкоспектърен антиоксидант и амфифилна молекула, мелатонинът може да проникне през мембраните и може също така да отслаби индуцираната от UVR липидна пероксидация, окисление на протеини и митохондриално и ДНК окислително увреждане [23,35,37,41, A47,264]. Другата защитна способност на мелатонина е да противодейства на предизвиканите от UVR промени в митохондриалния синтез на АТФ, потенциала на плазмената мембрана и рН в човешките кератиноцити [46,254,265].

Важно е, че мелатонинът има предимство в сравнение с други антиоксиданти, тъй като мелатонинът проявява не само мощен антиоксидантен капацитет, но повечето от неговите метаболити също са антиоксиданти [168,202]. Докато класическите антиоксиданти (витамини С и Е) пречистват един единствен радикал, антиоксидантната каскада на мелатонина детоксикира много токсични радикали. Освен това, натрупването на доказателства подкрепя реципрочното взаимодействие между мелатонин и NAS в митохондриите, което би усилило процеса на детоксикация [169,178,245]. В допълнение, мелатонинът активира митохондриите на цитохром Cin [159], което вероятно медиира образуването на крайни кинуренови метаболити, които са дори по-добри уловители на свободни радикали от самия мелатонин [202,203,266]. AFMK и AMK, генерирани неензимно, могат да се натрупват в кожата [243]. Въпреки това, AMK може да изчезне много бързо чрез окисление и взаимодействия с RNS [169].

Мелатонинът и неговите производни (6-хидроксимелатонин, NAS, AFMK, AMK и 5-метокситриптамин) имат способността да защитават кератиноцитите и меланоцитите срещу UVB-индуцирано клетъчно увреждане [23,37,194]. Те не само намаляват образуването на CPD и 6-4 пиримидин-пиримидон фотопродукти, но също така предизвикват възстановяването на ДНК, увредена от UVB. Доказано е, че локалното приложение на мелатонин и AFMK може да предотврати увреждане на ДНК и апоптоза в човешка и свинска кожа ex vivo [47]. Освен това, предварителната инкубация на пълна дебелина на кожата и нормални човешки кератиноцити с мелатонин потиска UVB-медиирания възпалителен и апоптотичен ефект, измерен чрез експресия на протеин на топлинен шок 70, експресия на провъзпалителни цитокини (IL-1, I -6) и проапоптотичния протеин каспаза-3[267]. Фотопротективният потенциал на локално прилагания мелатонин е показан в много клинични проучвания. По този начин, третирането на кожата с екзогенен мелатонин преди и след излагане на слънце намалява UVR-индуцираната еритема и оксидативния стрес[268]. Ефектът е по-голям, когато кожното приложение на крем с мелатонин се извършва преди излагане на UVB лъчи [269]. Слънцезащитните продукти, допълнени с мелатонин, могат да се използват за предотвратяване на фотостареенето на кожата и фотокарциногенезата [270]. Един потенциален механизъм против бръчки на мелатонина е изследван от групата на Sung-Hoon Kim [44]. Те откриха, че мелатонинът, чрез намаляване на производството на ROS, намалява експресията на MMP-1 и увеличава експресията на колаген XVII в HaCaT кератиноцитите, изложени на UVB. Освен това, в същото проучване е показано, че мелатонинът намалява трансепидермалната загуба на вода (TEWL) върху кожата на мишки без косми 8 седмици след UVB облъчване [44]. Клинично проучване също така демонстрира значително намаляване на зачервяването на лицето и бръчките и подобряване на функцията на епидермалната бариера чрез използване на нощна серумна комбинация от мелатонин, витамин С (липофилна и неокисляема форма) и полифенолно съединение (бакучиол) с подобни на ретинол свойства[271]. Освен това е показано in vitro, че същият нощен серум, съдържащ мелатонин, повишава нивата на филагрин в кератиноцитите и колаген I и III в дермалните фибробласти, както и намалява образуването на апоптотични клетки от слънчево изгаряне в изложена на ултравиолетови лъчи кожа ex vivo.[272] ]. Горните открития потвърждават клиничния потенциал на мелатонина като широкообхватен фотопротектор, който може да има голямо въздействие върху отслабването на преждевременното стареене на кожата и подобряването на отличителните белези на фотостареещата кожа [147,274].

4.3. Роля на мелатонина и неговите метаболити в намаляването на предизвиканото от замърсяване стареене на кожата

Замърсителите на въздуха в околната среда насърчават митохондриална дисфункция и окислително увреждане поради прекомерно генериране на ROS, което потенциално води до преждевременно състаряване на кожата и рак на кожата [107,108]. Мелатонинът може да възстанови митохондриалната функция и да поддържа митохондриалната хомеостаза [275]. Той може да достигне до митохондриите чрез преминаване през клетъчните мембрани, а също така може да се синтезира в митохондриите. Високите концентрации на мелатонин в митохондриите (ендогенно произведен или екзогенно приложен) могат да намалят окислителното увреждане, да запазят митохондриалното дишане, да ограничат свързаната с митохондриите апоптоза, да повишат потенциала на митохондриалната мембрана и производството на АТФ и да регулират митохондриалната биогенеза и митофагия (отстраняване на увредените митохондрии). Предполага се, че SIRT1, който може да бъде стимулиран и от мелатонин, играе решаваща роля срещу свързаното със замърсителите преждевременно стареене на кожата. Повишената регулация на SIRT1 може да понижи MMP-1 и MMP-3, участващи в разграждането на колагена, и може да намали възпалението чрез инхибиране на NF-k сигнализация[127].

Използването на кремове, съдържащи мелатонин, карнозин и екстракт от Helichrysum italicum върху кожни експланти, изложени на смес от полициклични ароматни въглеводороди и тежки метали, води до намаляване на увреждането и дразненето на кожата [276]. Проучването демонстрира значително намаляване на активирания от замърсяване транскрипционен фактор арил въглеводородни рецептори (AhR) и колаген тип I в третирани с мелатонин експланти.

Следователно, продукт за грижа за кожата, съдържащ мелатонин, би бил истинско „оръжие“ за предотвратяване на преждевременното стареене на кожата, причинено от градските замърсители, тежки метали и цигарен дим [277].

4.4. Възможна роля на мелатонина в модифицирането на естествения процес на стареене на кожата

Здравословното стареене на кожата е сложен многофакторен процес, който може да се влоши от окислителна среда. С напредването на възрастта капацитетът на кожата да произвежда мелатонин, основният пряко и индиректно действащ антиоксидант, намалява, като по този начин допринася за намаляване на ендогенния защитен MAS. Намалените нива на мелатонин с възрастта са придружени от дисрегулация на циркадния ритъм. Освен това, зависимо от възрастта намаление на MTL рецепторите се открива в остарелите човешки фибробласти [278]. Намаляването на MT1 рецепторите заедно с намаленото ниво на мелатонин води до засилено увреждане на кожните клетки и фенотипни признаци на стареене.

Следователно прилагането на екзогенен мелатонин би било добра стратегия против стареене. Перорално добавеният мелатонин се появява в доста ниски нива в кръвта поради забележимо разграждане при първо преминаване в черния дроб, като по този начин ограничава достъпа до кожата [14]. Мелатонинът, приложен локално, може да проникне в роговия слой и да образува депо там, поради неговата различна липофилна химическа структура [279]. Прилагането на мелатонин върху кожата е много добър вариант за забавяне на процеса на стареене и намаляване на белезите на стареенето на кожата. Кожното приложение на мелатонин е ефикасен и безопасен начин за подобряване на клиничните признаци на стареене (бръчки, TEWL, хидратация, грапавост на кожата, отпуснатост и др.) [186]. От клинична гледна точка е по-добре да се прилага мелатонин през нощта, когато пропускливостта на кожата е по-висока, тъй като мелатонинът може да имитира неговото ендогенно производство и ефекти.

Със своята плейотропна защитна функция на кожата, мелатонинът, с доказаните си полезни свойства против стареене, може да се счита за терапевтичен кандидат за забавяне на стареенето на кожата и обръщане на признаците на стареене на кожата. Следователно, ендогенното вътрекожно производство на мелатонин, заедно с локално прилаган екзогенен мелатонин, се очаква да осигури най-мощната защитна система срещу кожно фотоувреждане и множество други патологични състояния, които предизвикват оксидативен стрес (напр. при хронично възпаление на кожата, като атопичен дерматит) [280] ]. Освен това локалният мелатонин може да се използва за лечение на андрогенна алопеция при жени [281].

5. Заключения и перспективи

След откриването на силните антиоксидантни свойства, които мелатонинът притежава [137], еволюира огромен интерес по отношение на биологичните ефекти на мелатонина в човешката и животинската биология. Беше показано, че този индоламин е важен биорегулатор, както и плурипотентен и основен защитен агент в много клетки, тъкани и компартменти на едноклетъчни, животни и хора [22,216,282]. Мелатонинът упражнява защитни ефекти върху клетъчната физиология и тъканната хомеостаза, особено в кожните клетки, изложени на UVR. което предизвиква сериозно увреждане на кожата, придружено от оксидативен стрес или увреждане на ДНК. Тези вътреклетъчни смущения са значително противодействани или модулирани от мелатонин в контекста на сложна вътрекожна мелатонинергична антиоксидантна система с UVR-усилени или UVR-независими метаболити на мелатонин. Следователно ендогенното вътрекожно производство на мелатонин, заедно с локално приложен екзогенен мелатонин или неговите метаболити, може да се очаква да представлява обещаваща антиоксидантна защитна система срещу стареенето на кожата. Наистина трябва да се извършат повече изследвания върху подходящи in vitro, ex vivo и in vivo модели, за да се обоснове горната идея. Например, трябва да научим дали мелатонинът и неговите производни могат да повлияят на експресията на маркерите за стареене в кожата. Би било интересно да се проучи възможността дали производството на кожен мелатонин се променя по време на стареенето на кожата. Нещо повече, от решаващо значение е да се знае дали експресията на функционални МТ в кожни типове клетки е нарушена при остаряла кожа, което в крайна сметка би могло да ограничи ефектите против стареене на всеки локално приложен тип мелатонин. В обобщение, ключовият въпрос е дали мелатонинът може да се използва терапевтично като защитен агент, като "фактор за оцеляване на кожата" с анти-генотоксичен капацитет или като "неутрализатор" на патологични промени, включително стареене на кожата и канцерогенеза. Ефикасността на локално прилагания мелатонин и неговите производни се нуждае от допълнителна оценка в бъдещи клинични изпитвания. Друг важен момент, който се нуждае от допълнително изследване, е използването на нанотехнологии и наноматериали за локално доставяне на мелатонин и неговите метаболити за подмладяване на кожата или за запазване на фенотипа на младата кожа.

Тази статия е извлечена от Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms