Терапия с мезенхимни стволови клетки при деца с краен стадий на бъбречно заболяване: доклад за два случая Ⅱ

Дискусия

Доказано е, че мезенхимните стволови клетки саидеален кандидат за клетъчно базирани терапии зазапазванеи регенерация на човешки бъбреци, както и другиувредени тъкани и органи. Тези клетки са билиизолиран от няколко различни тъкани, включителнокостен мозък, периферна кръв, мастна тъкан,плацента, амниотична течност и кръв от пъпна връв.Като мултипотентни стволови клетки, първите изолирани MSCот костния мозък са били в състояние да се диференцират втъкан само от мезодермален произход. Изненадващо, резултатитеот стотици изследвания върху животни и много хорапроучвания съобщават, че MSC са способни да присадят исе диференцират във функционални клетки на тъкани, които не са го направилипроизлизат от мезодермата. Терапията с MSC е биладоказана ефикасност при инфаркт на миокарда, бъбрекзаболяване и увреждане на роговицата, както и в белите дробове, мозъка инаранявания на гръбначния мозък и при болест на присадка срещу приемник.Мезенхимните стволови клетки имат голям потенциал в областтана регенеративни грижи при животните, тъй като клетките салесно се изолират и развиват, имат имуносупресивникапацитет, и неувеличават риска от тератома.6,7

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКОВА ФОРМУЛА CISTANCHE

Предклинични доклади и клинични изпитвания на стволови клеткиизползвани залечение на бъбречно заболяванесе увеличаватбързо. Основният механизъм, чрез който MSCsдопринасят за регенерацията на тъканите изглеждаместно производство на разтворими фактори, които действат чрезендокринни и паракринни пътища.6Като цяло еприема, че рено-протективната активност на стволовите клеткипри остри ихронично бъбречно заболяванемодели се дължи насекреция на цитокини и други молекули, индуцирани отстволови клетки, инхибиращи възпаления и ендогеннистимулиране на възстановителни процеси, включително ангиогенеза.Един механизъм на действие на стволовите клетки е чрезизвънклетъчни везикули (EV). В клетките гостоприемници набъбрек, EV може да прехвърля генетична информация, коятонасърчава регенеративните процеси. Тогава EV може да "улови"лиганда на повърхностния рецептор на EV мембраната. Занапример съдов ендотелен растежен фактор (VEGF)се улавя от VEGF рецептори на EV повърхността, коятоблокират VEGF от рецептора на гломерулната клетка на гостоприемникаи инхибират патологичните VEGF сигнали, участващи впроцес на увреждане на бъбреците.8

При ХБН, натрупване на експериментални доказателствапоказва, че лечението с MSC може да намали бъбречнатадисфункция чрез реваскуларизация, както инамаляване на възпалението, оксидативен стрес, апоптоза,и фиброза. Разтворимите фактори участват в различнипроцеси, включително (1) сигнализиране на имунната система като такивакато IL-6, IL-8, моноцитен хемоатрактантен протеин-1(MCP-1/CCL2) и TGF-b; (2) извънклетъченремоделиращи матрици като тъканен инхибитор наметалопротеинази-2 (TIMP-2), фибронектин, периостин,инхибитори на колаген и металопротеиназа; (3) растежфактор и регулатори като инсулиноподобен фактор 1 (IGF-1), хепатоцитен растежен фактор (HGF) и съдовендотелен растежен фактор (VEGF). Този ефект се получаванезависимо от източника на MSC (adMSC,ucMSC или bmMSC) и модел на нараняване (исхемия-реперфузия, IgA нефропатия и едностранен уретеробструкция).6

Животински CKD модел показа, че MSCsлокализират се в увредени бъбречни клетки, като действат за ограничаванемиграция и изтичане на подоцити, възстановяване на гломерулаувреждане на ендотелните клетки и намаляване на образуването нагломерулни фиброзни и склеротични лезии.6Освен това,наблюдавано е, че човешките MSC имат противовъзпалително действиеефект, който е по-добър при пъпната връвмезенхимни стволови клетки (MSC) в сравнение с другистромални клетки. Тези противовъзпалителни ефекти намаляватинфилтрация на макрофаги и предизвикване на поляризация напровъзпалителни М1 макрофаги към противовъзпалителниМ2 макрофаги.9

Използвана е терапия, базирана на мезенхимни стволови клеткишироко изследван за лечение на бъбречно заболяванеи е доказано, че подобрява бъбречната функция ивъзстановяване на увредена бъбречна тъкан при проучвания върху животнии клинични изпитвания.8Въпреки това, терапията, базирана на MSC, еограничена от ниската издръжливост на клетките, когато се използва за лечениетежко бъбречно заболяване. Няколко фактора, като аноикис,исхемия, възпаление и производство на реактивникислородни видове (ROS) намаляват ефективността на базираните на MSCтерапия.10Поради своя терапевтичен потенциал,Вземат се предвид MSCs от костен мозък или други тъканида бъде ефективен начин за лечение на няколко човешки заболявания.Въпреки че няколко констатации предполагат, че базирани на MSCтерапията е от полза при предклиничен модел на ХБН,експерименталният дизайн на нашето изследване варира значителнопо отношение на ХБН модел, клетъчен тип и доза, път наприложение и параметри на бъбречните резултати,което затруднява измерването на истинската терапияпотенциал на MSC и метод на приложение при пациенти.6

В първия ни случай параметрите на бъбречната функция напроизводството на урина и нивото на кръвната урея не отговаряткъм терапия с MSC. За разлика от това, показа предишно проучванезадоволителен клиничен отговор при 40 възрастни пациентис активен SLE, които са получили две дози ucMSCs придни 0 и 7.11Тринадесет пациенти (32,5%) са имали голямо заболяванеклиничен отговор и единадесет пациенти (27,5%) са имали aчастичен отговор.Системен лупус еритематозусИндекс на активност на заболяването(SLEDAI) резултат,британски островиГрупа за оценка на лупус(BILAG) резултат и бъбречнафункция показа значително подобрение, с пикподобрение на шестия месец от лечението с MSC. Theефектът бавно намалява след това, което показва необходимосттада се повтори терапията с МСК след определен период от време.11 В първия ни случай нейният напреднал стадий на заболяването, когатополучаването на клетъчна терапия може да е причината несе наблюдава възстановяване на бъбреците.

Настъпи сърдечно-съдово подобрение, а именнопри PH като дългосрочно усложнение на ХБН, както е показаночрез намалена кислородна терапия и повишена способност заизвършват ежедневни дейности. Систематичен преглед на предклиничнитепроучвания върху животни, включващи 29 статии, съобщават за ефективносттана терапия със стволови клетки за белодробна артерияхипертония.12Един клиничен доклад, включващ 2 възрастнисъщо показват случаи на PH, получаващи терапия със стволови клеткиклинично подобрение. Намаляване на кислородната терапияи повишен индекс на активност при един пациентслед терапия със стволови клетки, докато при друг пациентподобрено клинично или PH състояние.13

Във втория ни случай беше подобрение на бъбрецитенаблюдава се под формата на повишено производство на урина,както и намалено ниво на урея в кръвта и честота на HDна седмица. Въпреки това сърдечно-съдовата функция се показваняма отговор. Не намерихме клинично проучване на MSCтерапия при пациенти с контрахирани бъбреци. Въпреки това, аклинично проучване върху 13--годишен пациент с рецидивфокална сегментна гломерулосклероза (FSGS) следбъбречна трансплантация, които са се повлияли слабоконвенционална терапия, подложен на MSC терапия от anалогенен гръбначен мозък. Преди лечението със стволови клетки,пациентът се нуждаеше от седмична плазмафереза, за да постигне aцелево съотношение протеин-креатинин в урината. След три стеблалечение с клетъчна терапия без странични ефекти, пациентътимаше стабилна бъбречна функция и таргетната протеинурия бешепостигнато без плазмафереза. Освен това някоивъзпалителните цитокини намаляват и остават нискислед една година.14 

Терапевтичните ефекти на MSC при пациенти с ESKDна редовна диализа не може да бъде оценен от GFR.Дефинирахме подобрение на бъбреците чрез интердиалитична уреяскорост на генериране преди и след MSC терапия в същототърпелив. Подробни механизми за подобряване на MSCсърдечно-съдовата ефективност чрез намаляване на кислородатърсенето не са известни. Ние също не можем да обясниммеханизма на тези клетки върху повишеното наддаване на тегло.Предишни проучвания все още не са дали убедителни резултатидоказателства за значителна роля на цитокините или разтворимитепротеини върху възстановяването на органи като механизъм на MSC.8

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХБН

От тези случаи наблюдавахме, че перифернитеMSC терапия в педиатричната популация с ESKDможе да има потенциално благоприятен ефект при увеличаванебъбречната функция чрез намаляване на нивото на уреята в кръвта иседмична HD честота в случай 2 и понамаляванесърдечни усложнения на ESKDв случай 1. Нашите случаисъщо демонстрират безопасността и поносимостта на основата на MSCтерапия в доза от 1 милион клетки/kg телесно тегло задеца с ESKD. След като наблюдава тези окуражаващислучаи имаме огромна надежда за използване на терапия с MSCпри деца с ESKD, които имат ограничена терапияопции поради общото им състояние. Подобрениевъв всяка органна система при това сложно заболяване едостатъчно ценен, за да продължи с бъдещата терапияразвитие, особено след като тази опция има добра безопасностпрофил. Въпреки това, по-голямо клинично проучване, особено впедиатрична популация, е необходимо за потвърждаване на терапиятаефект на MSC впациенти с ХБН. Освен това дрфактори трябва да се вземат предвид в клиничнитеприлагане на терапия със стволови клетки, като съответнияизбор на типове клетки, необходимия брой клетки иначин на приложение.

Препратки

1. Becherucci F, Roperto RM, Materassi M, Romagnani P. Chronicбъбречно заболяване при деца. Clin Kidney J. 2016; 9: 583-91.DOI: 10.1093/ckj/sfw047.

2. Бъбречни заболявания: подобряване на общия резултат (KDIGO). KDIGO2012 Насоки за клинична практика за оценка илечение на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int (Suppl).2013;3:136-50. DOI: 10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007.

3. Huling J, Yoo JJ. Сравняване на възрастни бъбречни стволови клеткиидентификация, характеризиране и приложения. J Biomed Sci.2017;24:32-43. DOI: 10.1186/s12929-017-0339-7.

4. Wei X, Yang X, Han Z, Qu F, Shao L, Shi Y. Мезенхимнистволови клетки: нова тенденция за клетъчна терапия. Acta Pharmacologicaгрях. 2013;34:747-54. DOI: 10.1038/aps.2013.50.

5. Matsumoto T, Schäffers OJM, Yin W, Morizane R. Renalрегенерация: базирани на стволови клетки терапии за борба с бъбречните заболявания.EMJ Нефрол. 2019;7:54-64.

6. Rota C, Morigi M, Imberti B. Терапии със стволови клетки вбъбречни заболявания: напредък и предизвикателства. Int J Mol Sci.2019;20:2790-816. DOI: 10.3390/ijms20112790.

7. Папазова, DA, Oosterhuis NR, Gremmels H, van Koppen A,Joles JA, Verhaar MC. Клетъчно базирани терапии за експерименталнихронично бъбречно заболяване: систематичен преглед и мета-анализ.Dis Модел Mech. 2015;8:281-93. DOI: 10.1242/dmm.017699.

8. Marcheque J, Bussolati B, Csete M, Perin L. Кратки отзиви:стволови клетки и регенерация на бъбреците: актуализация. Стволови клеткиTransl Med. 2019;8:82-92. DOI: DOI: 10.1002/sctm.18-0115.

9. Рота С, Мориги М, Черуло Д, Интрона М, Колпани О, КорнаD, и др. Терапевтичен потенциал на стромални клетки на небъбречни илибъбречен произход при експериментално хронично бъбречно заболяване. Стволови клеткиRes Ther. 2018;9:220-34. DOI: 10.1186/s13287-018-0960-8.

10. Юн CW, Лий Ш. Потенциал и терапевтична ефикасност на клеткатабазирана терапия с използване на мезенхимни стволови клетки за остри/хроничнизаболяване на бъбреците. Int J Mol Sci. 2019;20:1619-35. DOI: 10.3390/ijms20071619.11. Wang D, Li J, Zhang Y, Zhang M, Chen J, Li X,и др. 

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop