Екзозоми, получени от мезенхимни стволови/стромални клетки, част 1

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

Резюме:Екзозомите са везикули с нано размери, които служат като медиатори за комуникация от клетка към клетка. Със своите уникални състави на нуклеинови киселини, протеини и липиди, които отразяват характеристиките на продуцентските клетки, екзозомите могат да се използват като терапевтични средства без клетки. Сред екзозомите, получени от различен клетъчен произход, екзозомите, получени от мезенхимни стволови клетки (MSC-екзозоми), са спечелили голямо внимание поради техните имуномодулиращи и регенеративни функции. Наистина, много проучвания показват противовъзпалителни, против стареене и заздравяващи рани ефекти на MSC-екзозомите в различни in vitro и in vivo модели. В допълнение, последните постижения в областта на биологията на екзозомите позволиха разработването на специфични насоки и методи за контрол на качеството, което в крайна сметка ще доведе до клиничното приложение на екзозомите. Този преглед подчертава скорошни проучвания, които изследват терапевтичния потенциал на екзозомите на MSC и съответния начин на действие за кожни заболявания, както и мерките за контрол на качеството, необходими за разработването на терапевтични средства, получени от екзозоми.

Моля, щракнете тук, за да научите повече

Ключови думи:против стареене; противовъзпалително; растеж на косата; имуномодулация; мезенхимни стволови клетки (MSCs); MSC-екзозоми; кожна бариера; терапевтици; регенеративна естетика; заздравяване на рани

1. Въведение

Откриването на извънклетъчни везикули (EVs) или екзозоми датира от 1940 г. и тези малки везикули бяха игнорирани като клетъчни кофи за боклук дълго време [1-3]. Те започнаха да привличат значително внимание едва около средата на -2000 години след повторното откриване на екзозомите като пратеници за комуникация от клетка към клетка [1,4-6]. Не е преувеличено да се каже, че сме в зората на ерата на екзозомите. През 2018 г. и 2019 г. имаше повече от три хиляди публикации за EVs или екзозоми и свързани теми в PubMed годишно[1].екстракт от Cistanche tubulosaНадпреварата към комерсиализацията на базирани на екзозоми терапевтици вече е започнала [7-10]. Четирите водещи стартиращи компании за екзозоми, Codiak Biosciences, Exosome Diagnostics, Evox Therapeutics и ExoCoBio, са получили приблизително $386,2 милиона инвеститорско финансиране [8]. Освен това са сключени няколко големи сделки между стартиращи фирми за екзозоми и големи фармацевтични компании [10].

Екзозомите са наноразмерни извънклетъчни везикули (EVs), освободени от почти всички еукариотни клетки [11]. Като цяло техният размер варира от 30 nM до 200 nM. Две други субпопулации от EV са микровезикули (100-1000 nM) и апоптотични тела (500-2000 nM)[12-14]. Екзозомите, получени от стволови клетки, имат привлекателен терапевтичен потенциал в няколко аспекта [15]. Установено е, че начинът на действие (MoA) за терапевтичните ефекти на стволовите клетки е главно паракринни ефекти, медиирани от секретирани фактори от стволови клетки [6,16]. Сред частите от секретома на стволовите клетки се съобщава, че екзозомите играят основна роля в паракринните ефекти [16-18]. Мезенхимните стволови/стромални клетки (MSC) са най-предпочитаният източник на терапевтични екзозоми, тъй като самите MSC изглеждат безопасни въз основа на огромно количество клинични данни през последното десетилетие [15]. Освен това екзозомите, получени от MSC (MSC-екзозоми), могат да бъдат стерилизирани чрез филтриране и произведени като готов продукт, докато самите MSC не могат. Освен това, MSC-екзозомите се считат за свободни от проблеми с безопасността в контекста на клетъчно-базирана терапия, като например туморогенен потенциал чрез клетъчно приложение [19,20].cistanche tubulosa мненияВ действителност, MSC-екзозомите са били приложени като алтернатива на MSCs за нови безклетъчни терапевтични стратегии при различни модели на заболявания, включително неврологични, сърдечно-съдови, имунни, бъбречни, мускулно-скелетни, чернодробни, респираторни, очни и кожни заболявания, както и ракови заболявания [15,17,19,21,22].

2. MSCs като източници на екзозоми

MSC имат както способности за самообновяване (т.е. те могат сами да генерират повече MSC), така и потенциал за диференциация (в други видове клетки) [23]. MSC могат да бъдат получени от редица тъкани и телесни течности, като мастна тъкан, костен мозък (BM), зъбна пулпа, синовиална течност (SF), амниотична течност (AF), плацента (PL), пъпна връв (UC), кръв от пъпна връв (UCB) и желе от Wharton (WJ) [24]. MSC също могат да бъдат получени от ембрионални стволови клетки (ESCs) или индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSCs) [25-27]. MSC, в зависимост от техния произход, са в състояние да се диференцират в различни видове клетки, включително адипоцити, хондроцити, остеобласти и миоцити [28]. В допълнение, MSC имат имуномодулиращи свойства за регулиране на различни клетки, участващи в имунните отговори, като дендритни клетки (DCs), лимфоцити, макрофаги, мастоцити, неутрофили и естествени клетки убийци (NK) [24]. Въз основа на тези основи MSCs бяха осветени като мощни клетъчни терапевтици за различни заболявания през последните десетилетия.

Cistanche cam против стареене

В докладваните предклинични проучвания на MSC-екзозоми, MSC са изолирани от различни тъкани/клетки в следния ред: BM (51 процента), тъкани от пъпна/плацента (23 процента), мастна тъкан (13 процента), получени от ESCs или iPSCs (8 процента) и други (5 процента)[29]. Тъй като характеристиките и функционалността на MSC зависят от техния произход, очевидно е, че тези на екзозомите на MSC варират в зависимост от произхода на MSC. Въпреки това, сравнителните изследвания на MSC-екзозоми по техния тъканен произход все още са ограничени и само няколко доклада сравняват различни MSC-екзозоми в рамките на едно и също проучване (Таблица 1)[30-35]:(1)човешка мастна тъкан- получените MSC(ASC)-екзозоми показват по-висока активност на неприлизин, ензим, разграждащ амилоид (A)пептид в мозъка, след това MSC (BM-MSC)-екзозомите на човешкия костен мозък, което предполага терапевтичното значение на ASC-екзозомите при болестта на Алцхаймер [30]; (2) човешки BM-MSC-EV и Wharton'sjelly MSC(WJ-MSC)-EV намаляват клетъчната пролиферация и индуцират апоптоза, докато ASC-EV увеличават клетъчната пролиферация и нямат апоптотичен ефект в U87MG глиобластомни клетки [31 ]. Ефектите на MSC-екзозомите върху раковите клетки обаче са противоречиви [36]. Например, съобщава се, че ASC-екзозомите имат противоракова активност при рак на простатата както in vitro, така и in vivo [37]; (3) MSC(MSC)-екзозомите на човешката менструална течност и BM-MSC-екзозомите насърчават растежа на невритите и двете в кортикални и сензорни неврони, докато MSC-екзозомите на човешки хорион и UC-MSC-екзозомите не.cistanche ВеликобританияТова предполага, че подходящ подбор на източници на MSC може да бъде от съществено значение за лечението на невродегенеративни заболявания [32]; (4) човешки iPSC MSC (MSC)-екзозоми и MSC (SM-MSC)-екзозоми на синовиалната мембрана и двете атенюирани остеоартрит (ОА) в миши модел, но MSC-екзозомите имат превъзходен терапевтичен ефект в сравнение с SM-MSC-екзозомите [33]; (5) проучване, сравняващо

кучешките MSC съобщават, че BM-MSC освобождават по-високо ниво на секретом, включително екзозоми, отколкото ASC [34]; и (6) MSCs на човешката амниотична течност (AF-MSCs) освобождават по-голямо количество екзозоми от BM-MSCs [35]. Трудно е обаче директно да се сравнят резултатите между горните проучвания, тъй като те не са извършени със сравними процеси или методи за изолиране, характеризиране и оценка на ефикасността на екзозомите. В допълнение, вариациите от различни донори или методи за подготовка за MSCs остават важно предизвикателство [38,39]. Въпреки това се предполага, че MSC-екзозомите могат да проявяват различни свойства и ефикасност в зависимост от произхода на MSC. Следователно, биологични различия като произхода на MSC и ефикасността на техните екзозоми трябва да се вземат предвид за специфични клинични приложения.

3. Контрол на качеството на EVs за разработване на терапевтични EVs

Важно е да се произвеждат електромобили с клиничен клас с процес, съвместим с добрата производствена практика (GMP) и контрол на качеството (QC) за разработването на терапия, базирана на електромобили [40-42]. Подходящият QC също е от решаващо значение за възпроизводими проучвания в академични среди. Наскоро Международното дружество за извънклетъчни везикули (ISEV) предложи серия от минимална информация за изследвания на извънклетъчни везикули (MISEV), финализирана като MISEV2018 [43-45]. Корейското министерство на безопасността на храните и лекарствата (MFDS) публикува първото в света ръководство за продукти за EV терапия, озаглавено Насоки за качество, неклинична и клинична оценка на продукти за терапия на извънклетъчни везикули [46. Както е показано в таблица 2, повечето от критериите в тези насоки са подобни[1] и вече са били приложени в настройките на GMP [42, A7,48]. Рутинните критерии за контрол на качеството включват определяне на количеството, размера, идентичността и чистотата на електромобилите.

Тъй като тези методи не могат да разграничат EVs от не-EV частици, се препоръчва да се сравнят резултатите от тези методи с резултати от TEM, AFM или други микроскопски наблюдения.2 Препоръчва се също сравнение с резултати от методи за количествено определяне, като количествено определяне на протеини. Съкращения: AF4, многоъглово разсейване на светлината, свързано с асиметрично фракциониране на поле-поток; АСМ, атомно-силова микроскопия; DLS, динамично разсейване на светлината; FCM, поточна цитометрия; FCS, флуоресцентна корелационна спектроскопия; ISEV, Международно общество за извънклетъчни везикули; LAL, Limulus амебоцитен лизат; MoA, начин на действие; MFDS, Министерство на безопасността на храните и лекарствата; NTA, анализ за проследяване на наночастици; RPS, резистивен импулсен сензор; WB, Western blotting.

3.1.EVКоличество и размер

И насоките на MISEV2018, и на MFDS препоръчват използването на поне два различни метода за определяне на количеството EVs [45,46]. Количественото определяне на EV може да се постигне чрез измерване на общите количества протеини, липиди или РНК, тъй като EV се състоят от всички тези молекули. Тези методи обаче не предоставят информация за броя на EV частиците. Налични са няколко метода за измерване на броя и размера на частиците, включително анализ на проследяване на наночастици (NTA), резистивен импулсен сензор (RPS) и динамично разсейване на светлината (DLS). Най-широко използваният метод е NTA [42, 47-53]. NTA определя броя и размера на частиците чрез проследяване на брауновото движение на единични частици във воден разтвор [54]. Въпреки това, NTA страда от ниска разделителна способност на полидисперсни проби и големи вариации, като вариации между устройствата, между анализите и вътре-и междуиндивидуални вариации [55-57]. В допълнение, NTA не разграничава EV от други наночастици, като протеинови агрегати.cistanche wirkungНаскоро бяха въведени инструменти за флуоресцентна NTA за откриване на флуоресцентно маркирани EV със специфични антитела [58]. Количественото определяне на електромобилите обаче остава изключително предизвикателство. Всяка година се въвеждат нови технологии и инструменти, особено по време на конференцията ISEV, като нанопоточна цитометрия 59, 60], директна стохастична оптична реконструкция на микроскопия [61], ExoCounter с технологията на оптичния диск [62] и образна поточна цитометрия [63] . Въпреки че ще отнеме известно време за разработване на напълно съвместими с GMP инструменти, големите крачки напред в методологиите за количествено определяне на електромобилите се очаква да доведат до преодоляване на настоящите препятствия в близко бъдеще.

3.2. EV идентичност

Съобщава се, че различни протеини са свързани с EV, особено екзозоми, включително тетраспанини (CD9, CD63 и CD81), анексини, флотилин и ALG-2-взаимодействащ протеин X (Alix) и ген 101 за чувствителност към тумор (TSG101) протеин [45,64]. Протеини като CD9, CD63, CD81, TSG101 и Alix се препоръчват като специфични маркери за екзозоми, тъй като е известно, че са силно обогатени с екзозоми в сравнение с произхождащите клетки [45, 64-66]. В допълнение, тъй като Alix и TSG101 участват във формирането на мултивезикуларни тела (MVB), присъствието на тези протеини е от съществено значение за поддържане на ендоцитния произход на екзозомите |43,45,64]. За QC се препоръчват поне полуколичествени методи за откриване на тези протеини в екзозоми [46]. Ензимно-свързаният имуносорбентен анализ (ELISA) и поточният цитометричен анализ са подходящи както за GMP-съвместими съоръжения, така и за общи академични лаборатории. Въпреки че Western blotting е широко използван в академичните лаборатории, този метод е ограничен от липсата на подходящо количествено определяне и валидиране на метода [67].

3.3.EV чистота

Чистотата на електромобилите също е критичен критерий за QC. Един прост метод за наблюдение на чистотата на EVs е да се определят съотношенията частица към протеин, протеин към липид или РНК към частица [45]. Липсата на вътреклетъчни протеини, като хистони, ламин A/C, GRP94 (т.е. HSP90B1), GM130 (т.е. GOLGA2) и цитохром C (т.е. CYC1), е друг важен критерий за определяне на чистотата на EVsorexosomes, тъй като тези протеините не са обогатени с екзозоми поради тяхната строга клетъчна локализация [43,45]. Примесите от процеса на клетъчно култивиране, включително антибиотици и серум, също трябва да бъдат анализирани, за да се наблюдава отстраняването на потенциално опасни вещества [46]. Всяка партида EV трябва да бъде квалифицирана чрез рутинен QC, преди да се използва за терапевтични цели или функционални анализи, дори в академичните лаборатории, за да се гарантира възпроизводимост.

3.4. Тестове за ефикасност

Тестовете за ефективност са най-важният OC критерий за прогнозиране на ефикасността на EVs in vivo. Регулаторните органи като Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) препоръчват използването на подходящи тестове за ефективност за продукти за клетъчна и генна терапия [68]. Насоките на MISEV2018 и MFDS също препоръчват включване на тестове за ефективност за EV QC [45,46]. Ефективността се определя като „специфичната способност или капацитет на продукта, както е посочено от подходящи лабораторни тестове или от адекватно контролирани клинични данни, получени чрез прилагане на продукта по предвидения начин, да повлияе на даден резултат“[68]. Съобщава се за много биологични и биохимични анализи, които демонстрират ефикасността на EVs или екзозоми [69,70]. Тъй като количественото определяне на EVs остава предизвикателство, установяването на подходящ анализ на ефикасността би било безценен инструмент за наблюдение на консистенцията от партида към партида и определяне на дозата на EVs [71]. Въпреки че идеалните анализи за ефективност трябва да представляват MoA, е трудно да се създаде подходящ анализ за ефективност с единични биохимични или изолирани клетъчни анализи поради трудността при идентифицирането на единични биоактивни вещества в сложния товар на електромобилите. Като пример, трудно е да се имитират сложните имунни отговори in vivo с in vitro клетъчно базирани анализи [70-73].

4. Противовъзпалително и имуномодулиране от MSC-екзозоми

Имунните клетки секретират разтворими фактори като възпалителни цитокини и медиатори, които могат да допринесат в случай на възпаление [74,75]. По-специално, провъзпалителни цитокини, включително фактор на туморна некроза (TNF)-x, интерлевкин (IL)-6 и IL-1, се произвеждат главно от активирани макрофаги. Тези цитокини играят важна роля в регулирането на възпалителни реакции като активиране на макрофаги и набиране на допълнителни имунни клетки [74,75]. За разлика от тях, противовъзпалителните цитокини се произвеждат от регулаторни Т клетки (Tregs), помощни Т (Th)2 клетки, алтернативно активирани макрофаги и моноцити, които контролират възпалителните реакции и имунитета 75,76]. Основните противовъзпалителни цитокини включват lL-1 рецепторен агонист (lL-1RA), lL-4, IL-10 и трансформиращ растежен фактор (TGF)- [76].цитрусови биофлавоноидиТези цитокини инхибират Th1l отговорите и производството на провъзпалителни цитокини [76].

Възпалението е механизъм на вродения имунитет в отговор на вредни стимули, включително патогени, увредени клетки или дразнители, и обикновено се проявява като топлина, болка, зачервяване, подуване и загуба на функция [77]. Неконтролираните хронични възпалителни реакции са свързани с различни възпалителни заболявания като алергия, астма, автоимунни заболявания, възпалително заболяване на червата (IBD), ОА, атеросклероза и хепатит [77-79]. В допълнение, много учени сега смятат възпалението за първопричина за повечето хронични заболявания като инфаркти, инсулти, диабет тип 2, болест на Алцхаймер и дори рак [80,81]. Следователно регулирането на възпалението е важна терапевтична цел за лечение на възпалителни заболявания. Доказано е, че MSC имат свойството на присъщи имуносупресивни способности за облекчаване на възпалението и имунните отговори [82]. MSC-екзозомите могат да бъдат отлична алтернатива на MSC клетъчната терапия, тъй като MSC-екзозомите притежават сходни биологични функции с произхождащите клетки, докато са по-стабилни и имат по-ниска имуногенност в сравнение с техните произхождащи клетки [83]. Всъщност, противовъзпалителните и имуномодулиращите функции на MSC-екзозомите са широко докладвани (Таблица 3) [21, 84-151].

4.1. Поляризация на макрофагите

Има натрупващи се доказателства, че MSC-екзозомите насърчават поляризацията на макрофагите от M1 към M2. M1 макрофагите се характеризират с експресията на широк спектър от провъзпалителни цитокини и хемокини, като IL-1, IL-12 и TNF-. Обратно, фенотипът на М2 макрофагите се индуцира от Th2 цитокини и води до секреция на противовъзпалителни фактори, като IL-10 и TGF-, и М2 маркери като IL-1RA, CD163, и СС мотив хемокин 22 (CCL22)[152]. Съобщава се, че човешки BM-MSC-екзозоми и MSC (JM-MSC)-екзозоми на челюстен костен мозък насърчават заздравяването на кожни рани [86] и облекчават бронхопулмоналната дисплазия (BPD) [86] чрез поляризация на макрофаги М2. Съдържащият се в екзозомите miR-223 облекчава възпалението и ускорява заздравяването на рани чрез индуциране на поляризация на макрофаги M2. Съвместното култивиране с BM-MSC-екзозоми повишава експресията на miR-223 и намалява експресията на PBX/завързан хомеобокс 1 (PKNOX1) протеин, важен регулатор на поляризацията на макрофагите, в макрофаги, изолирани от мононуклеарни клетки на периферната кръв ( PBMCs). Освен това, след съвместно култивиране с BM-MSC-екзозоми, CD206-положителните макрофаги бяха повишени и miR-223 инхибиторите обърнаха това повишение [85]. При миши модел с диета с високо съдържание на мазнини (HFD), дефицитът на miR-223 засилва инфилтрацията на M1 макрофага и увеличава производството на провъзпалителни цитокини, но намалява свързаните с M{44}} биомаркери, включително рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор (PPARy) и аргиназа 1 (ARG1)[153]. Друго проучване изяснява, че човешките UC-MSC-екзозоми също насърчават активирането на макрофаги M2 и регулират заздравяването на кожни рани при диабет [87]. В сравнение с тези от некондиционирани UC-MSCs, екзозомите от предварително кондиционирани с LPS UC-MSCs съдържат високо ниво на let-7b, облекчават възпалението и насърчават по-интензивното зарастване на рани. UC-MSC-екзозомите намаляват Toll-подобен рецептор 4 (TLR4) и фосфо (p) -p65 протеини, независимо от предварителната подготовка на LPS. След третиране на LPS-предварително кондиционирани UC-MSC-екзозоми, ARG1, М2 макрофагов маркер, беше увеличен, а индуцируемата азотен оксид синтаза (iNOS), М1 макрофагов маркер, беше намалена [88]. Let-7b е насочен към TLR4, активирането на който води до активиране на ядрен фактор-kB(NF-kB). Освен това, let-7b регулира надолу експресията на циклооксигеназа-2(COX{ {77}}) и протеини циклин D1 [154]. Беше разкрито, че UC-MSC-екзозомите потискат възпалението и насърчават заздравяването на рани чрез индуциране на секреция на цитокини от M2 макрофаги при плъхове с тежко индуцирано от изгаряне кожно възпаление чрез регулиране надолу на експресията на TLR4, NF-KB и p-p65 [89]. По-високо ниво на miR-181c се наблюдава в UC-MSC-екзозоми в сравнение с човешки дермални фибробластни (HDF)-екзозоми. Нивото на експресия на miR-181c е намалено от нараняване от изгаряне и е повишено след третиране на UC-MSC-екзозоми в кожната рана. В допълнение, лечението на UC-MSC-екзозоми намалява експресията на TNF- и IL-1 и повишава експресията на IL-10. Тези ефекти бяха подсилени от екзозоми, получени от miR-181c-свръхекспресирани UC-MSC [88]. В експеримент, проведен в миши астроцити, нивото на експресия на miR-181c е намалено от LPS, TLR4 рецепторен лиганд. Свръхекспресията на miR-181c повишава секрецията на IL-10, индуцирана от LPS[155]. В първичната микроглия лишаването от кислород-глюкоза (OGD) повишава TLR4, докато miR-181c обръща тази регулация нагоре. miR-181c също понижава NF-kB и провъзпалителни цитокини като TNF-, IL-1 и iNOS, индуцирани от OGD[156]. Освен това беше установено, че човешките MSC-екзозоми индуцират поляризация на макрофаги M2, което се потвърждава от повишеното съотношение ARG1/iNOS, което води до облекчаване на възпалението в кожната рана при диабет [89].

Освен това екзозомите, получени от различни MSC, също играят важна роля в насърчаването на активирането на М2 макрофаги при други възпалителни заболявания, както и кожни рани. Установено е, че миши BM-MSC-екзозоми облекчават възпалението при атеросклероза чрез поляризация на макрофаг M2 in vivo чрез пътя на let-7/група с висока подвижност AT-Hook 2(HMGA2)/NF-kB [90]. Обогатяване на семейството let-7 беше установено в BM-MSC-екзозоми и лечението на BM-MSC-екзозоми повиши нивото на let-7в ApoE-/-мишки [90]. Zhao et al. разкриват, че миши BM-MSC-екзозоми също намаляват увреждането на миокардна исхемия-реперфузия (IR) чрез поляризиране на макрофагите към M2 фенотипове (iNOS-CD206 плюс) и увеличаване на IL-10 и ARG1, които се регулират от miR-182, насочен към TLR4[91]. Съобщава се, че човешки BM-MSC-екзозоми намаляват индуцираната от декстран натриев сулфат (DSS) IBD при мишки чрез поляризация на M2b макрофаги по металотионеин-2 (MT2A)-зависим начин [92]. Друг доклад разкрива, че миши ESC-екзозоми подобряват кардиомиопатията чрез увеличаване на М2 макрофагите и освобождаването на IL-10 [157]. Освен това се съобщава, че ASC-екзозомите на плъх облекчават миокардния инфаркт чрез насърчаване на поляризацията на М2 макрофагите, която се регулира чрез увеличаване на сфингозин-1-фосфатния рецептор 1 (S1PR1)[93]. Значението на оста на сфингозин 1-фосфат (S1P)/сфингозин киназа 1 (SphK1)/S1PR беше допълнително потвърдено чрез заглушаване на S1PR1, което премахна намаляването на индуцираната от хипоксия апоптоза от ASC-екзозоми в H9c2 клетки. По подобен начин, човешки ASC-екзозоми индуцират М2 макрофагови маркери в човешки РВМС [94]. Heo и др. разкриха, че човешките ASC-екзозоми също индуцират M2 макрофаговия фенотип чрез потвърждаване на повишеното ниво на транскрипционни фактори (напр. сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 6 (STAT6), MAF BZIP транскрипционен фактор B (MafB) и др.), което доведе до регулиране на имуномодулиращи и противовъзпалителни ефекти като повишени Tregs и противовъзпалителни цитокини (напр. IL-10 и TNF- -стимулиран ген-6(TSG-6))[94 ]. Миши ASC-екзозоми също индуцират M2 макрофагова поляризация и намаляват възпалението на бялата мастна тъкан (WAT) при затлъстели мишки [96]. Тези ефекти зависят от транскрипционния фактор, STAT3, в ASC-екзозомите. Освен това, M2 макрофаги, обучени от ASC-екзозома, индуцират пролиферация на самите ASCs и производство на лактат от ASCs, което допълнително насърчава бежовото оцветяване на WAT [95]. Необходими са обаче допълнителни проучвания, за да се разбере подробният основен молекулярен механизъм за регулиране на поляризацията на М2 макрофагите от MSC-екзозоми.

Тази статия е извлечена от Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells