Метилксантини и невродегенеративни заболявания: Актуализация, част 2

За ефективността на кофеина неговото разпределение в и в мозъка е изключително важно. Важно е да се спомене, че транспортерите на ATP-свързващата касета (ABC) в мозъка могат да бъдат засегнати и следователно могат да окажат влияние върху разпределението на метилксантин в мозъка при патологични състояния [38].

АТФ (аденозин трифосфат) е важно вещество в клетките. Това е основната форма на енергиен резерв в клетките. Въпреки това, освен че играе ролята на енергиен резерв в клетките, АТФ играе важна роля и в паметта.

Има много ATP свързващи кутии на невронната мембрана, които могат да бъдат свързани с нервната проводимост, синаптичната пластичност и формирането на паметта чрез регулиране на йонни канали, рецептори и пътища на сигнална трансдукция.

Проучванията показват, че регулирането на ATP свързващите кутии може да повлияе на образуването на дългосрочно потенциране (LTP) и дългосрочна депресия (LTD). LTP и LTD са две важни форми на синаптична пластичност в мозъка. LTP укрепва връзката между невронните синапси, като по този начин засилва предаването на информация между невроните; докато LTD отслабва синаптичната връзка и регулира предаването на сигнала между невроните, като по този начин засяга когнитивната и учебната памет.

В допълнение към ролята си в невроните, АТФ също играе важна роля в глиалните клетки. Глиалните клетки и невроните заедно съставляват нервната система. Те имат незаменима роля в образуването на синапси, невронния метаболизъм и регулирането на предаването на сигнали между невроните. ATP може да участва във формирането на паметта в глиалните клетки чрез регулиране на концентрацията на калциеви йони, насърчаване на здравето на невронните синапси и поддържане на метаболитното състояние на невроните.

Следователно можем да видим, че връзката между кутията за свързване на ATP и паметта е неразделна. Добрата регулация на кутията за свързване на АТФ може да насърчи синаптичната пластичност и да засили формирането на паметта и когнитивните способности. Поддържането на здравословен начин на живот, включително редовен биологичен часовник, подходящи упражнения и диета, може също да поддържа здравето на невроните и глиалните клетки чрез регулиране на ролята на кутията за свързване на АТФ. Следователно трябва да се съсредоточим върху поддържането на добро здраве, за да насърчим подобряването на собствената си памет и когнитивно ниво. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

В допълнение, доказано е, че кофеинът може да инхибира ABCC4 и ABCC5 с афинитет от подобна величина като за аденозинрецептора и по този начин може да намали изтичането му от мозъка [39].

Противовъзпалителният и антиоксидантен потенциал на кофеина е анализиран от колеги от Бадшаханд в изследване върху животни, използващо липополизахарид (LPS)-индуциран оксидативен стрес и невровъзпаление.

LPS беше идентифициран като Toll-подобен рецептор 4 (TLR-4) лиганд, предимно експресиран в централната нервна система. Активирането на TLR-4 води до производството на провъзпалителни цитокини, ключови медиатори на невровъзпалителния процес [40].

Авторите съобщават за повишени нива на експресия на фактор 2, свързан с еритроиден-2-ядрен фактор и ензим хемеоксигеназа 1, два ендогенни антиоксидантни регулатора, и значително понижени нива на експресия на toll-подобен рецептор 4, фосфорно-ядрен фактор kappaB и фосфор-c-jun n- терминална киназа в LPS-инжектиран миши модел, третиран с 30 mg/kg/ден кофеин интраперитонеално в продължение на четири седмици.

Съответно, това проучване успя да покаже - чрез използване на Western blot, имунофлуоресцентни изследвания и биохимични анализи - че кофеинът предотвратява индуцирания от LPS оксидативен стрес в мозъка на мишката и едновременно с това потиска възпалителните медиатори [41].

Същите автори показаха във второ проучване, използвайки in vitro (HT-22 и BV-2 клетки) и in vivo (B57BL/6N мишки) модели, намаляване на ефектите на кофеина по отношение на реактивни кислородни видове, липидна пероксидация и възпалителни посредници.

Индуцираните от кадмий когнитивни дефицити, загуба на неврони или синаптична дисфункция бяха спасени от кофеин в техния миши модел. На молекулярно ниво невропротективните ефекти на кофеина се упражняват чрез регулирането на ядрения фактор-2 еритроид-2 и ядрения факторκB [42]. Освен това, невровъзпалението и А могат да причинят невронална смърт чрез активиране на системата на комплемента.

Потенциалното въздействие на медиираната от комплемент и С-реактивен протеин (CRP) невронална смърт при AD вече е обсъждано в предишна литература. Колегите на Fischerand съобщават за повишени нива на компонента на комплемента 1q (C1q) във фронталния кортекс на пациенти, страдащи от AD [43].

При пациенти с AD/инсулт при хора се съобщава за ко-локализация на мономерен CRP (mCRP) с А плаки, тау-подобни фибрили и инсулинов рецепторен субстрат1 (IRS-1)/Phospho-Tau положителни неврони и авторите предполагат mCRP може да е отговорен за насърчаване на деменция след исхемия [44].

Важно е, че е доказано, че консумацията на кафе може да намали нивата на CRP и следователно да намали възпалението, което е анализирано в мета-анализ доза-отговор, включващ единадесет проучвания и 61 047 участници. Анализът на трите проучвания с най-големи размери на извадката показва астатистично значима връзка между кафето и нивата на CRP.

Въпреки това, чрез комбиниране на всички проучвания, не са открити значими асоциации в мета-анализа доза-отговор, което показва допълнителна необходимост от изследване на тези противоречиви асоциации [24]. В съответствие с докладваните леки противовъзпалителни ефекти на кафето, Rodas и колеги показаха в скорошното си проучване, че приемът на кофеин е отрицателен предиктор на CRP.

Те анализираха ефекта от редовния прием на кофеин при 244 здрави участници на възраст 18-55 години [25]. Наскоро Zhao и колеги предложиха друг допълнителен механизъм, чрез който кофеинът може да упражнява своите потенциални терапевтични ползи при AD [45]. В присъствието на кофеин беше установено, че Wnt сигнализирането се регулира нагоре.

Кофеинът може да се свърже и да инхибира активността на notum, хидролаза, която инхибира Wnt сигнализирането чрез ензимно делипидиране на Wnt лиганди. Възстановяването на Wnt сигнализацията се обсъжда като полезно при AD патологии, тъй като този път е от съществено значение за невронната диференциация, развитие, неврогенеза при възрастни и поддържане на невронни стволови клетки.

Интересното е, че само кофеинът, но не и неговите деметилирани метаболити параксантин, теобромин или теофилин, упражнява това инхибиращо свойство. Използвайки структурен анализ, авторите са успели да покажат, че кофеинът се свързва в ензимния джоб и припокрива позицията на естествения субстратен палмитолеинов липид на notum [45].

Относително ниската инхибиторна активност на кофеина (IC50 19 µM) показва, че при възрастни, които консумират умерени количества от три или четири чаши кафе на ден, което води до плазмени концентрации от около 15 µM [46], физиологичните инхибиции на notum изглеждат малко вероятни. Въпреки това, в случай на използване на кофеин като терапевтично лекарство, са получени плазмени нива от 150 µM [47].

Освен това се обсъжда, че кофеинът във физиологични концентрации медиира своите невропротективни ефекти чрез своите инхибиторни взаимодействия с аденозиновите рецептори и по този начин повишава концентрацията на аденозин, за който е известно, че има невромодулиращи свойства.

Nabbi-Schroeter и колеги изследваха влиянието на дългосрочната консумация на кофеин (30 mg/kg/ден за 84 дни в питейна вода) върху аденозин А1 рецептора (A1AR), използвайки позитронно-емисионна томография на малки животни и високоселективния радиолиганд [18F] CPFPX в мозъка на плъхове Sprague-Dawley.

Избраната доза кофеин в това проучване съответства на човешка консумация от четири до пет чаши кафе на ден, което е обичаен дневен прием в индустриализираните страни.

Авторите не съобщават за продължителна постоянна регулация на функционално налични A1AR in vivo при техните експериментални условия на хроничен прием на кофеин и въз основа на това те изключват този механизъм като молекулярна основа за медииране на невропротективните ефекти, докладвани за този метилиран ксантин [48]. По отношение на A1AR, Mendiola-Precoma и колегите съобщават в своето проучване - изследващо ефектите от обогатена с холестерол диета върху когнитивните процеси в модел на плъх - че кофеиновият метаболит теобромин е в състояние да възстанови нивата на A1 рецепторите, които са били намалени в резултат на диетата.

Освен това теоброминът показва профилактична неврозащита срещу увреждане на когнитивните функции и нивата на А, когато 30 mg/L се добавят към питейната вода. Авторите предполагат, че редуциращият А ефект може да бъде медииран от антиоксидантния и противовъзпалителния капацитет на теобромина чрез понижени нива на SOD1 и NFκB [49].

Освен това теобромин изонуклеотидните аналози са синтезирани и оценени като активни съединения при инхибирането на холинестеразите, тъй като тяхната ниска цитотоксичност ги прави интересни като терапевтични молекули за AD [50].

Наскоро Ciaramelli и колеги съобщиха, че теоброминът и катехините са химическите компоненти на какаото, които възпрепятстват агрегацията и токсичността на пептида A.

Те анализираха съдържанието на Lavado cocoa по отношение на техните антиамилоидогенни свойства, използвайки NMR спектроскопия, препаративна хроматография с обърната фаза, атомно-силова микроскопия и биохимични и клетъчни анализи в клетъчна линия на човешки невробластом SH-SY5Y, която обикновено се използва за изясняване на основните механизми по отношение на сл. Хр. [51].

Наскоро беше съобщено, че метилксантините влияят върху експресията на гени, свързани с пътища, участващи в процеси като оксидативен стрес, липидна хомеостаза, сигнална трансдукция, транскрипционна регулация и невронална функция, за които е известно, че всички са повлияни в патофизиологията на AD, от Janitschke и колеги.

В тяхното проучване за профилиране на клетъчна линия от човешки невробластом, те откриха, че кофеинът показва различни или обратни ефекти върху генерегулацията в сравнение с другите анализирани метилксантини теобромин, теофилин, пентоксифилин и пропентофилин [52].

В съответствие с резултатите от гореспоменатите проучвания, обобщени във Фигура 1 и Таблица 2, бяха открити значителни разлики между отделните метилксантини, което допълнително усложни прогнозирането на невропротективните ефекти на други метилксантини чрез позоваване на кофеина.

3. Болест на Паркинсон

3.1. Епидемиологични и клинични изследвания

Болестта на Паркинсон (PD) е едно от най-честите невродегенеративни заболявания, характеризиращо се със загуба на допаминергични неврони в substantia nigra и натрупване на неправилно нагънати -синуклеинови протеинови агрегати в телата на Lewy.

Водещите симптоми на PD са брадикинезия или акинезия с тремор в покой, постурална нестабилност или скованост. Освен това пациентите, страдащи от PD, показват широк спектър от немоторни симптоми, които се различават по ранни и късни симптоми, напр. обстипация и деменция. Въпреки неизвестната етиология на PD, са описани много рискови фактори като възраст, мъжки пол, фактори на околната среда, чревно възпаление и генетика [53,54].

Освен известните рискови фактори се обсъжда, че храненето може да бъде свързано с повишен (млечни продукти) или намален (фитохимикали, Омега-3 мастни киселини, чай) риск или прогресия на PD [55]. Множество епидемиологични проучвания вече могат да демонстрират обратна връзка между пиенето на кафе и PD и по този начин да предполагат връзка с кофеина и следователно метилксантините като антагонисти на A2A рецепторите [56–58].

Скорошни проучвания потвърдиха тази връзка (за преглед вижте таблица 3). Бакши и др. откриха значително по-нисък прием на кофеин, определен чрез въпросник, при пациенти с идиопатична PD в сравнение с контролна група от кохортата от HarvardBiomarkers Study с 369 случая на PD и 197 здрави контроли [59]. В проучване на Fujimaki et al., авторите изследват серум от 108 пациенти с PD чрез течна хроматография-масспектрометрия (LC-MS) в сравнение с 31 здрави контролни участници на същата възраст и откриват значително понижени серумни нива не само на кофеина, но и на неговите продукти надолу по веригата като теофилин, теобромин и параксантин [60].

Crottyet al. демонстрира подобни резултати в скорошно метаболомично проучване, показващо значително по-ниска плазмена и CSF концентрация на кофеин (71% по-ниска) и неговите продукти на разграждане, напр. параксантин и теофилин (57%, 56% по-ниска), при пациенти с PD спрямо контролна група, измерена чрез LC- MS.

Анализът на подгрупите на носители на LRRK2 мутация, мутация в богатия на левцин повтарящ се ген киназа 2 (известен с повишен риск от спорадична PD) [61], разкри още по-голямо понижение на плазменото ниво на кофеин със 76% за носители на PD LRRK2 мутация в сравнение на здрави носители на LRRK2 [62].

Ohmichi и др. откриват подобни резултати за метилксантиновия аналог теофилин и потвърждават значително по-ниска плазмена концентрация при пациенти с PD в сравнение с контролна група на същата възраст [63].

Скорошен мета-анализ от Hong et al., който включва общо 13 проучвания, показва, че при здрави индивиди консумацията на кофеин води до значително по-нисък риск от развитие на специфични за PD симптоми (HR=0.797, 95% CI: 0.748–0.849, p < {{10}}.001, I2: ~ 15.41%, 9/13 проучвания). Освен това е установено значително забавяне на прогресията на PD сред индивиди в ранен стадий на PD с по-висока консумация на кофеин (HR=0.834, 95% CI=0.707–0.984,p=0.03 , I2: ~39,7%, 4/13 проучвания) [64].

Друго интересно скорошно проучване, проведено от Maclagan et al., използва изчислителен подход за класиране на 620 лекарства със способността да инхибират агрегацията на синуклеин.

Те изследваха асоциациите между 15-те най-добри лекарства в проучване за валидиране на случай-контрол чрез използване на здравни административни бази данни. Техните модели на логистична регресия установяват, че пациентите, изложени на метилксантини, особено на синтетичния пентоксифилин (PTX) и естествено срещащия се теофилин, са свързани с намалени шансове за поява на PD.

Освен това по-дългите продължителности на прилагане на PTX разкриват тенденция към доза-отговор [65]. Един модифициран метилксантин, истрадефилин (ISD), е използван за намаляване на ежедневните "епизоди на изключване", състояние, при което симптомите се появяват отново, когато ефектът на L-DOPA отслабне, при пациенти с PD. ISD беше одобрен първо в Япония през май 2013 г. и от FDA в САЩ през 2019 г. [66].

Мета-анализ, включващ шест проучвания, разкри, че лечението с ISD 40 mg/ден намалява продължителността на "епизодите на изключване" и засилва двигателните симптоми на пациенти с PD. Подобни ефекти могат да бъдат открити при 20 mg/ден. Лечението с ISD не показа значителен ефект върху неблагоприятните ефекти. В обобщение, мета-анализът показа, че ISD 20 mg и 40 mg подобряват унифицираната скала за оценка на болестта на Паркинсон III (UPDRS) [67].

3.2. Изследвания върху животни/Молекулярни пътища

По-стари проучвания вече са показали невропротективните ефекти на кофеина при модели на PD мишки [68]. В съответствие с тези предишни окуражаващи резултати, Luan et al. демонстрира, че хроничното лечение с кофеин намалява ефекта от интрастриатално инжектирани човешки A53T -Synuclein фибрили при мишки [69]. Кофеинът се прилага седем дни преди инжектирането и се прилага в продължение на 120 дни при концентрации от ~0,4–2 mg/L.

Те откриват значително намалено включване на -Synuclein в стриатума на мишките, третирани с кофеин. Освен това апоптозата, микроглиалното активиране и астроглиозата са значително намалени [69].

Подобно проучване използва 52 плъха с контролна група, група с модел на PD - генерирана чрез инжектиране на 1,5 mg/kg ротенон интраперитонеално (ip) в продължение на 45 дни - и две групи с кофеин. Една от групите с кофеин беше инжектирана с 30 mg/kg кофеин интраперитонеално в допълнение към администрирания редротенон за 45 дни, докато другата група беше лекувана с кофеин след индуцирането на PD чрез ротенон.

Проучването разкрива, че съвместното лечение и последващото лечение с кофеин при интоксикираните плъхове засилва дисфункцията на двигателните симптоми, предизвикани от ротенон, чрез възстановяване на нивата на допамин в средния мозък и стриатума. В допълнение, кофеинът подобрява антиоксидантния ефект чрез намаляване на индуцираната от ротенон липидна пероксидация и супероксиддисмутазна активност в стриатума и средния мозък.

Освен това, данните разкриват намалена индуцирана от ротенон TNF-активност в групите с кофеин, което показва противовъзпалителен ефект на кофеина. Защитата и лечението с кофеин възстановява параметрите на теста в открито поле, теста за висящи предни крайници и теста за сцепление до стойности, близки до стойностите на контролната група.

Хистопатологичното изследване разкрива дегенерация на неврони и наличието на телца на Lewy в групата с индуциран от теротенон PD, което е предотвратено и в двете групи с кофеин с по-забележим ефект в групата, защитена с кофеин [70]. Пардо и др. демонстрира в друго проучване с животни, че естествено срещащият се метилксантин теофилин може да обърне моторните симптоми при плъхове.

В това проучване теофилинът обърна локомоцията, каталепсията и треперещите движения на челюстта (наподобяващи паркинсонов тремор), предизвикани от пимозид, D2 допамин антагонист [71].

В заключение, тези проучвания показват връзка между кофеина и други метилксантини, действащи като A2A рецепторни антагонисти с намален риск от PD и модификация на прогресията, което показва, че новите аденозин рецепторни лиганди може да са насърчаващи мишени за лечение на PD. В проучване на Rohilla et al. бяха анализирани новосинтезирани ксантинови производни като селективни антагонисти на AR.

Оценката на антипаркинсоновия ефект в проучването е извършена чрез предизвикване на кататония при плъхове с перфеназин. Повечето ксантини значително понижиха кататоничния резултат в сравнение с контролата.

Най-мощният антипаркинсонов ефект е установен за метилксантин RB-531 (8-[3-(3-Chloropropxy)]-1,3-дипропил{{ 6}}метилксантин), показващ подобен отговор като стандартното лечение L-DOPA [72]. Горепосочените проучвания и техните резултати са обобщени на Фигура 2 и Таблица 4.

4. Множествена склероза

4.1. Епидемиологични и клинични изследвания

Множествената склероза (МС) е автоимунно заболяване на централната нервна система (ЦНС), при което имунната система уврежда миелиновата обвивка, която покрива нервните влакна.

По този начин комуникацията между ЦНС и периферната нервна система (ПНС) е увредена, което води до потенциално инвалидизиращо неврологично заболяване. Основната причина за МС не е ясна, но епидемиологичните проучвания показват, че ниските серумни нива на витамин D, тютюнопушенето и инфекциите с вируса на Epstein-Barr играят роля в развитието на болестта [73,74].

За разлика от PD или AD, скорошно проучване на Lu et al. не разкриват връзка между консумацията на кафе и риска от МС [75] (вижте Таблица 5). Таблица 5. Резюме на скорошни клинични проучвания, изследващи връзката между метилксантини и множествена склероза (МС). n: размер на извадката.

For more information:1950477648nn@gmail.com