Микроглиални аденозинови рецептори: от предварително кондициониране до модулиране на M1/M2 баланса в активираните клетки, част 1

Резюме:

Невронното оцеляване зависи от глията, тоест от астроглиалната и микроглиалната опора. Невроните умират и микроглиите се активират не само при невродегенеративни заболявания, но и при физиологично стареене.

Глиалните клетки са важна опорна клетка в мозъка и в продължение на много години се смяташе, че поддържат и поддържат само функцията на невроните. Въпреки това, изследвания през последните години показват, че глиалните клетки играят много важна роля в мозъка и са тясно свързани с различни неврологични функции, включително тяхното въздействие върху паметта.

Глиалните клетки могат да произвеждат различни невротрансмитери и невротрофични вещества, които могат пряко или косвено да повлияят на невронната активност и мрежовите връзки. Последните изследвания показват, че глиалните клетки също играят много важна роля при формирането и съхранението на дългосрочната памет.

Скорошно проучване показва, че глиалните клетки могат да отделят невротрансмитер, наречен D-серин, който може да се свърже с глутаматните рецептори, за да насърчи връзките и предаването на информация между невроните. В допълнение, глиалните клетки могат да модулират синаптичната пластичност, да произвеждат дългосрочни промени в процесите на учене и памет и да образуват следи за дългосрочно съхранение в мозъка.

В допълнение, глиалните клетки могат също да поддържат чистотата и стабилността на нервната среда чрез премахване на метаболитни отпадъци и токсични вещества, произведени от невроните в мозъка. Това също така благоприятства доброто развитие и нормалното функциониране на неврологичните функции на мозъка.

Следователно глиалните клетки са тясно свързани с паметта и могат да повлияят на функцията на паметта на мозъка чрез множество пътища. Въпреки че глиалните клетки са били пренебрегвани в предишни изследвания в продължение на много години, хората сега постепенно са осъзнали тяхното значение, което е от голямо значение за задълбочено разбиране на мозъчната функция и лечението на болестта.

Ето защо трябва активно да обръщаме внимание на ролята и влиянието на глиалните клетки в мозъка, да уважаваме резултатите от научните изследвания и да разбираме новите научни и технологични разработки и методи на лечение, така че човешкият мозък да може да работи по-съвършен и здравословен състояние. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Активираната микроглия, считана някога за вредна, изразява два основни фенотипа: провъзпалителни или М1 и невропротективни или М2. Когато възникне невровъзпаление, т.е. микроглиална активация, е важно да се постигне добър М1/М2 баланс, т.е. в даден момент М1 микроглиамата трябва да бъде изкривена в М2 клетки, за да възпрепятства хроничното възпаление и да осигури оцеляване на невроните.

G-протеин-свързаните рецептори като цяло и аденозиновите рецептори в частност са потенциални цели за увеличаване на броя на М2 клетките. Тази статия описва механизмите, лежащи в основата на микроглиалното активиране, и анализира дали тези клетки, изложени на първо увреждащо събитие, може да са готови да бъдат предварително кондиционирани, за да реагират по-добре на излагане на по-увреждащи събития. Аденозиновите рецептори са от значение поради тяхното участие в прекондиционирането.

Те могат също да бъдат свръхекспресирани в активирани микроглиални клетки. Тук се обсъжда потенциалът на аденозиновите рецептори и комплекси, образувани от аденозинови рецептори и канабиноиди като терапевтични цели за осигуряване на медиирана от микроглия невропротекция.
Ключови думи: невродегенерация; стареене; Болестта на Паркинсон; Болест на Алцхаймер; невропротекция; оцеляване на невроните; канабиноиди; рецепторни хетеромери.

1. Въведение

Глиалните клетки са ключови играчи във функционалността на централната нервна система (ЦНС). Астроцитите са по-загрижени за задоволяване на енергийните и структурни нужди на невроните, докато микроглиите имат функция за наблюдение, която се състои главно в запазване на невроните от вредни събития, но също така и в елиминиране на клетъчни остатъци чрез фагоцитоза. Астроцитите представляват клетъчна мишена за невропротекция [1,2], но фокусът на този преглед е микроглията. Микроглиите се считат за имунни клетки, които се намират в централната нервна система (ЦНС).

Микроглиалното активиране възниква в развитието на нервната система, в здравия мозък и голямо разнообразие от обстоятелства, от церебрална хипоксия/исхемия до региони на невронална смърт при невродегенеративни заболявания. Експериментите с проби след смъртта на хора показват маркери за микроглиална активация в здрав мозък, тоест при индивиди без клинични неврологични симптоми. [3–5].

При исхемичен инсулт функцията на активираната микроглия се допълва от активирани макрофаги, проникващи от кръвта. В случай, между другото, на епилепсия или невродегенеративни заболявания, макрофагите не играят съществена роля, освен в случаите на нарушена функция на кръвно-мозъчната бариера. Във всички тези случаи активирането на микроглията/макрофагите се счита за невровъзпаление. Някои автори предпочитат да говорят за микроглиална активация и евентуално за псевдовъзпаление [6], тъй като активирането на микроглията не е непременно свързано с някаква патология; например, развиващият се мозък не се счита за възпален.

Трябва да се отбележи, че има доказателства за активиране на микроглия като последица от стрес в начина на живот [7]. Една от първите статии за исхемия и микроглия описва в хипокампуса как активираната микроглия фагоцитира дегенериращи неврони и експресира антигени на основния хистосъвместим MHC-II комплекс [8].

Въпреки че е вероятно остро травматично събитие или инсулт да предизвика активиране на микроглия, активирана микроглия е открита в мозъка или пациенти, страдащи от невродегенеративни заболявания [9], между другото, от болестта на Паркинсон (PD) [10,11], болестта на Алцхаймер (AD) [12–14] и болестта на Хънтингтън [15,16]. Обръщането към точната роля на микроглията при тези заболявания е предизвикателство, което повишава осведомеността за потенциала на тези клетки, тъй като те могат да представят два основни фенотипа, известни като M1 и М2, като първият е провъзпалителен, а вторият невропротективен [2].

Златният стандарт в областта би бил да се намери начин за превръщане на M1 микроглия в M2 с крайната цел да се забави прогресията на невродегенеративните заболявания [17]. Микроглиалактивацията първо беше оценена чрез фагоцитен капацитет, имунохимични изследвания и чрез определяне на освобождаването на провъзпалителни цитокини. През последните две десетилетия бяха включени нови инструменти за характеризиране на микроглиалния фенотип (M1, M2 и междинни фенотипове) на молекулярно ниво. Тези нови инструменти отчитат главно експресията на протеини, чието присъствие е изобилно в един фенотип и оскъдно в другия (виж [18]).

Понастоящем те са известни като М1 или М2 маркери и значителен брой от тях са идентифицирани с търговски ad hoc антитела, които вече са налични за откриване на експресия дори в естествени източници (като мозъчни резени).

Възникнаха противоречия, свързани с поляризацията на активирана микроглия, които дори доведоха до отричане на съществуването на М1 и М2 клетки. [19]. Предполага се, че фенотипът на активираните макрофаги и микроглия се състои от репертоар от клетки с припокриващи се функции и маркери [20]. Въпреки това, номенклатурата M1/M2 е била и днес е фундаментална както в изследователските полета на макрофагите, така и на микроглията. Трябва да се отбележи, че M2 макрофагите или микроглиите могат да бъдат допълнително подразделени на 2a, 2b, 2c и 2d (вижте [21–26] за преглед).

Като пример, скорошен доклад показва, че трансплантацията на M2-изкривена микроглия, произведена при лечение с интерлевкин-4, е довела до значително възстановяване на двигателната функция в модел на увреждане на гръбначния мозък (SCI). Авторите заключават: „Нашите резултати показват, че M2 микроглия, получена чрез IL-4 стимулация, може да бъде обещаващ кандидат за клетъчна трансплантационна терапия за SCI“ [27].

Свързаните с G-протеин рецептори (GPCRs) модулират събитията на активиране в микроглията. В този преглед ние избрахме подсемейство GPCRs, а именно аденозинови рецептори (ARs), защото те са подходящи участници в микроглиалната функция и защото има лекарства, насочени към ARs, които наскоро бяха одобрени за терапия на невродегенеративни заболявания (вижте по-долу).

2. Пуринергични Р1 и Р2 рецептори

Пуринергичните нерви са открити от покойния проф. Джефри Бърнсток, наистина вдъхновяващ учен [28–30]. Пуриновият нуклеотид, АТФ, може да бъде освободен от различни клетки на нервната система (виж [31]); в някои неврони обаче може да се съхранява във везикули и да се освобождава при стимул (вижте историческата перспектива в [32]).

Освен действието си като невротрансмитер, АТФ, освободен в извънклетъчната среда, упражнява различни действия във всяка система на човешкото тяло. Тези действия се медиират от така наречените P2 пуринергични рецептори, които са разположени на клетъчната повърхност на реагиращата клетка.

Има два типа Р2 рецептори, тези, които са лиганд-зависими йонни канали, които се образуват от хомотримери или хетеротримери на седем различни субединици, открити досега (P2X1 до P2X7) [33] и GPCRs, известни като P2Y, с осем члена [34]. На практика всяка клетка в човешкото тяло, например в бъбрека [35] или в белия дроб [36], има един или повече от един от тези рецептори.

Тази статия не се фокусира върху Р2, а върху Р1 (или аденозин) рецептори, които са тези, които разпознават нуклеозидното производно, аденозин, произведен след извънклетъчното разграждане на АТФ. Аладенозиновите рецептори се експресират в човешкия мозък, но на различни нива в зависимост от специфичния регион (Таблица 1). Интересно е, че експресията на иРНК транскрипти за всички видове аденозинови рецептори е повишена в базалните ганглии.

Извънклетъчният АТФ се разгражда от ектонуклеотидази, за да произведе AMP, който е субстрат на екто{0}}нуклеотидаза (CD73), чийто реакционен продукт е аденозин (извънклетъчен). Вътреклетъчният аденозин участва в много метаболитни процеси. Наистина, аденозинът може да бъде освободен от клетките в извънклетъчната среда и, реципрочно, да бъде усвоен, за да ресинтезира АТФ по анаболни пътища.

Съществува и възможност за превръщане на екстрацелуларен аденозин в извънклетъчен инозин с помощта на екто-аденозин деаминаза [37–42]. От една страна, аденозинът действа върху Р1 рецепторите, разположени в невроните, но не се освобождава през синаптичните везикули; следователно не се счита за невротрансмитер, а за невромодулатор. От друга страна, P1 рецепторите се експресират в почти всички клетки на човешкото тяло, включително микроглия.

Р1 или аденозиновите рецептори принадлежат към суперсемейството на G протеин-свързаните рецептори (GPCR). Досега са открити четири: A1, A2A, A2B и A3. А1 и А3 се свързват с Gi, като по този начин инактивират аденилат циклазата и намаляват вътреклетъчните нива на сАМР. A2A и A2B се свързват с Gs, като по този начин активират аденилат циклазата и повишават вътреклетъчните нива на cAMP.

Следователно, активирането на аденозин рецептор (AR) регулира активността на протеин киназа А (PKA). Освен това, PKC може да се активира чрез медиирана от A2B рецептор вътреклетъчна калциева мобилизация [43–45] и други пътища също могат да бъдат засегнати, напр. пътя на митоген-активираната протеин киназа (MAPK). И накрая, йонните потоци се влияят по различен начин от аденозин, действащ върху AR [46].

Трябва да се отбележи, че GPCR могат да взаимодействат, водещи до хетеромери, чиято функция е различна от тази на взаимодействащите рецептори [47]. Има няколко примера за хетеромери, образувани от ARs; те могат да взаимодействат помежду си, например, за да образуват A1-A2A и [48–51] A2A-A2B комплекси [52,53], или с други членове на суперсемейството GPCR, например, за да образуват A2A-CB1 или A2A-CB2 комплекси [54–56].

Има солидни доказателства за значението на AR-съдържащите хетеромери за модулиране на микроглиалактивацията и като терапевтични цели за борба с невродегенеративните заболявания [57].

Хомеостазата на митохондриите в невроните се явява като ключов фактор за предотвратяване на невродегенерация [58]. Въпреки че се смята, че GPCR действат в отговор на извънклетъчни стимули, те могат да бъдат открити и в митохондриите [59–61], където могат да участват в контрола на окислителното натоварване и митохондриалната ефективност.

Бъдещето ще покаже дали GPCR в невронални и/или глиални митохондрии могат да бъдат терапевтични цели за борба с невродегенеративните заболявания. Интересно е, че рискът от невродегенеративни заболявания се намалява след консумация на естествени антагонисти на аденозин рецептори, а именно теофилин (чай) и кофеин (напитки от кафе и кола) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com