Микроглиални аденозинови рецептори: от предварително кондициониране до модулиране на M1/M2 баланса в активираните клетки, част 3

Добре известно е, че развитието на нервната система изисква програмирана смърт на значителен брой неврони [137]. По-малко известно е, че смъртта на невроните е физиологичен процес, който продължава цял живот.

Нервната система е важна част от човешкото тяло. Той е отговорен за контролирането на различни физиологични и психологически дейности на човешкото тяло, една от които е паметта. Човешката памет е много важна, тя влияе върху нашия живот и работа. Връзката между нервната система и паметта също се цени все повече.

Ролята на нервната система в паметта се отразява главно в два аспекта:

Първо, невроните образуват сложни невронни мрежи чрез непрекъснато свързване и предаване на информация. Тези мрежи играят важна роля при формирането, съхранението и извличането на спомени. Паметта е форма на невронна мрежа. Когато научаваме нови знания или преживяваме нови неща, връзките и предаването на сигнали между невроните ще се променят. Тази промяна позволява информацията да се съхранява по-добре и да се извлича по всяко време. излез. Следователно здравето на невронните мрежи е от решаващо значение, за да се гарантира, че нашата памет може да продължи да функционира.

Второ, нервната система също влияе върху паметта ни чрез действието на невротрансмитерите. В човешкото тяло има много видове невротрансмитери, като ацетилхолин, допамин и др., и тяхното освобождаване и действие ще повлияе пряко на нашата памет. Например ацетилхолинът е важен невротрансмитер, който влияе върху паметта. Неговото освобождаване ще направи връзките между невроните по-тесни, като по този начин ще увеличи способността за съхранение и извличане на информация от паметта.

В допълнение, някои проучвания показват, че здравата нервна система също може да предотврати болестта на Алцхаймер. Болестта на Алцхаймер се причинява главно от смъртта на невроните в мозъка и разпадането на връзките между невроните. Здравето на нервната система може да забави този процес и да защити паметта на възрастните хора.

Накратко, връзката между нервната система и паметта е много тясна. Връзките между невроните и действието на невротрансмитерите са ключови фактори за изграждане на мрежи от памет и засягане на паметта. Затова трябва да обърнем внимание на защитата на здравето на нервната система, да участваме в повече упражнения и да поддържаме добри навици на живот, за да поддържаме добрата си памет и цялостното качество на живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

Наистина, хората с епилептични припадъци губят неврони във всеки епизод [138,139]. Но освен това здравите индивиди привидно губят неврони при работа. За щастие, загубата на неврони сама по себе си не води до заболяване, било поради излишък в невронните вериги, или защото смъртта на невроните не е фокусирана върху конкретен регион.

Излишъкът се наблюдава и във веригите за моторно управление на базалните ганглии, тъй като е изчислено, че клиничните симптоми при пациенти с Паркинсон се появяват, когато броят на загубените нигрални клетки е 70%.

Възрастта е основният рисков фактор при най-разпространените невродегенеративни заболявания на ЦНС, Паркинсон и Алцхаймер. Съответно, прогресивната загуба на неврони в ЦНС на възрастен човек не води до заболяване при физиологично стареене, но може да доведе до невродегенеративни заболявания, за които не съществува лечение. Има няколко неоптимални терапии за борба с болестите на Алцхаймер или Хънтингтън.

В случай на паркинсонизъм, работата и мъдростта на Hornykiewicz и колеги позволиха откриването на загуба на допамин в определени области на мозъка на пациентите. Те забелязаха слабото проникване на допамин в мозъка и предложиха лечение с прекурсора на невротрансмитера, леводопа (L-DOPA). L-DOPA може да премине през кръвно-мозъчната бариера и лесно се преработва до допамин в ЦНС [140-144].

L-DOPA все още се използва днес за лечение на симптомите на PD, но, за съжаление, не забавя прогресията на заболяването. Следователно въпросът е как да си позволим невропротекция при невродегенеративни заболявания и в крайна сметка при дълголетни здрави индивиди.

Тук ще обсъдим как микроглията може да има невропротективна роля както при физиологичното, така и при патологичното стареене. Трудностите при демонстрирането на ефикасността на интервенциите за невропротекция при хора (вижте [75]) е гореща тема, чието обсъждане е извън обхвата на настоящата статия.6. Исхемично прекондициониране след мозъчна исхемия

Предварителната подготовка е механизъм, чрез който излагането на обида подготвя цялата система да реагира по-добре на втора подобна обида. Доколкото ни е известно, за първи път е открит в сърдечно-съдовата система.

При оцеляване след сърдечен инфаркт, сърдечно-съдовата система е по-подходяща да реагира на втори. Тази предварителна подготовка е механично сложна, но аденозиновите рецептори (AR) са ключови играчи. Това вероятно се дължи на факта, че при липса на глюкоза и/или кислород АТФ лесно се превръща в аденозин, чиято концентрация се повишава в кръвта и във всяка (локална) извънклетъчна среда.

Първите резултати, свързващи AR с прекондиционирането в исхемично (заешко) сърце, се появяват през деветдесетте години [145]. Типът A1 беше представен като най-важният рецептор в предварителната подготовка [146], но това вероятно се дължи на пренебрегването в продължение на десетилетия на съответната роля на други типове AR в сърдечната функция.

В модел на исхемия-реперфузия, синергичното действие на A1R и A2AR агонистите върху кардиопротекция е докладвано през 2010 г. [147]. Исхемичното прекондициониране в сърдечно-съдовата система подтикна учените да се съсредоточат върху появата на подобен механизъм в исхемичния мозък. Защитата от смъртта на хипокампалните клетки, осигурена от сублетална исхемия, е сред по-ранните открития в този проблем [148].

Скоро след това беше съобщено, че AR участват в механизмите за прекондициониране [149–152]. Въпросът, свързан с настоящата статия, е дали микроглиалните AR играят роля в предварителната подготовка. На първо място, скоро стана известно, че и микроглията, и астроглията играят значителна роля в исхемичното прекондициониране [153,154]. Въпреки съответната роля на AR в модулирането на микроглиалната функция, изследванията, насочени към отговор на въпроса за участието на микроглиалния AR в прекондиционирането след мозъчна хипоксия, са оскъдни [131,155].

Или микроглиалните AR не са важни за прекондиционирането на мозъчна исхемия, или работата, свързана с исхемичния мозък, е фокусирана върху невроните, тъй като фокусът в исхемичното сърце е поставен върху кардиомиоцитите.

При мозъчно исхемично-реперфузионно увреждане е доказана невропротективната роля на насочването на ARs, въпреки че активирането на A1R рецептора е невропротективно, лекарствата, които активират тези рецептори, имат сърдечно-съдови странични ефекти; по този начин алтернативата се състои в блокиране на ефекта, предизвикан от A2AR чрез използването на антагонисти, които като цяло са много безопасни [156]. В допълнение, експресията на ARs може да бъде модифицирана след исхемичен инсулт [105,157–162].

В обобщение, AR вероятно са от значение за функционалността и съдбата на микроглиата, който се активира при исхемия [97,163–167]. Abbracchio и Cattabeni още през 1999 г. предполагат, че антагонистите на A2AR могат да бъдат полезни при невропротекция чрез намаляване на невронното освобождаване на глутамат, възбуждащ невротрансмитер, и регулиране на активирането на микроглиални клетки [105].

7. Микроглия при стареене и невродегенеративни заболявания, приятел или враг?

Микроглиите играят важна роля в събитията, причиняващи невронна смърт по време на развитието на нервната система, а също и в почистването след такава невронална смърт. Би било наивно да се мисли, че при отсъствието на каквото и да е събитие, водещо до клинични симптоми, т.е. в живия физиологичен/здрав мозък, микроглията остава статична.

Въпреки че данните са оскъдни, смъртта на невроните настъпва през целия живот на индивида, макар и с много по-бавна скорост, отколкото по време на развитието на нервната система. Основополагащ преглед през 2007 г. [168] подчертава, че кръстосаното взаимодействие между микроглия и неврони в етапи на развитие обхваща, наред с другото, клетъчна смърт на Purkinje, предизвикана от виамикроглия, респираторен взрив, освобождаване от микроглия на фактори, които водят до невроналапоптоза и индуцирана от микроглия синаптогенеза и синаптични Имоти. Ролята на микроглията в поддържането на хомеостазата на ЦНС в здрав мозък е по-малко известна.

По думите на Graeber, той се отнася до микроглията като: "аналогично на електротехниците, те са способни да премахват терминалите на нефункциониращия таксон, като по този начин помагат на невронните връзки да останат непокътнати" [169].

Освен ролята в премахването на клетки, които са насочени да умрат по време на развитието, хипотезата е, че в етапите на зряла възраст микроглията помага за отстраняването на клетки, които са насочени да умрат, например тези, които не са много активни и умират, за да подсилят синаптичните връзки на оцелелите клетки и укрепване на онези невронни вериги, които изглеждат по-необходими.

Оценката на смъртта на невроните обикновено е насочена към откриване на подлежаща патология.

Според нас това трябва да се постави под съмнение, тъй като не може да се изключи смъртта на невроните в здрав мозък. Изкушаващо е да се спекулира, че физиологичното стареене корелира със загубата на неврони, но укрепва синаптичните връзки, от които индивидът най-много се нуждае в ежедневието си. Преди няколко години беше отбелязано, че невроните могат да умрат по няколко начина: „вътрешна и външна апоптоза, некроза, некроптоза, партанатос, фероптоза, апоптоза, автофагична клетъчна смърт, аутоза, автолиза, проптоза, пироптоза, апоптоза и преход на митохондриална пропускливост“ [115]. ].

Някои от тях вероятно действат в мозъка на здрав възрастен индивид, т.е. не само при пациенти, страдащи от невродегенеративни заболявания или при пациенти, страдащи от инсулт. Въпреки трудностите при оценката на смъртта на невроните и кръстосаните разговори между неврони и микроглии в мозъка на възрастни, е необходима бъдеща работа за потвърждаване на двупосочните взаимодействия и дешифриране на основните механизми.

8. Изкривяване на M1/M2 баланса към невропротективния M2 фенотип

Истинското състояние на микроглията в възрастния мозък не е напълно изяснено. Предполага се обаче, че стареещата микроглия може да допринесе за свързани с възрастта неврологични заболявания. Намаляването на фагоцитозата в стареещата микроглия вероятно възпрепятства адекватното елиминиране на остатъците и предразположението да бъдат активирани чрез М1 пътя, докато трудността при развиване на М2 фенотип може да възпрепятства физиологичната функция за защита на невроните от смърт [170–172]. Във всеки случай избягването на стареенето в микроглията се явява добра стратегия за намаляване на риска от невродегенеративни заболявания.

С други думи, намаленото стареене на микроглия може да е в основата на физиологичното стареене. Трябва да се отбележи, че част от микроглиалните клетки се активират при физиологично стареене. С помощта на маркер за активирана микроглия, (R)-[11C]PK11195, позитронно-емисионна томография (PET) мозъчни сканирания на здрави субекти на възраст от 19 до 79 години показват повишено активиране при стареене. Авторите заключават, че "активираната микроглия се появява в няколко кортикални и субкортикални области по време на здравословно стареене, което предполага широкоразпространена загуба на неврони" [173].

Работейки върху експресията и функцията на канабиноидните рецептори в покой и активирана микроглия, ние открихме, че експресията на канабиноидни CB1 и CB2 рецептори в микроглия (в покой) от трансгенен модел на AD на гризачи е подобна на тази, наблюдавана при активиране на микроглия от мишки от див тип. Тъй като когнитивните дефицити при животинските модели на AD са очевидни само при стареене, беше изкушаващо да се спекулира, че определена степен на хронично активиране е невропротективна. Предполага се, че такова активиране се състои от клетки, изкривени към M2 фенотипа [174].

GPCR функцията се модулира чрез взаимодействие с други членове на суперсемейството. Открихме интересни резултати с канабиноидните рецептори. Има два типа канабиноидни рецептори, CB1 и CB2, и двата са способни да взаимодействат с AR. В микроглия, A2AR може директно да взаимодейства с CB2R и структурата на получения комплекс е такава, че блокадата на A2AR от селективен антагонист увеличава сигнализирането чрез CB2R [54].

A2AR антагонистите изглеждат още веднъж полезни; в този случай, чрез увеличаване на действието на рецептор, който, експресиран в глиалните клетки, се счита за невропротективен [175–177]. Канабиноидните рецептори сега се считат за обещаващи терапевтични цели за борба с невродегенеративни заболявания [178–180]. Преглед на ролята на A2AR-съдържащи хетеромерсин невродегенеративни събития и активиране на микроглия е предоставен в [57]. A2AR регулира няколко функции, получени от микроглиална активация.

На първо място, активирането на A2AR модулира микроглиалната подвижност [181]. Освен това, в смесени глиални култури (астроцити/микроглия) открихме, че активирането на A2AR води до потенциране на освобождаването на азотен оксид от активирана микроглия. Ефектът зависи от наличието на астроглия, въпреки че експресията на A2AR и имунореактивността на NO синтаза-II се наблюдават само в микроглия.

Тези действия, които не са открити в кокултури, получени от A2AR KO животни, предполагат, че неврозащитата, осигурена от A2AR блокадата, идва, поне отчасти, от ефекти, медиирани от рецептори, експресирани в активирана микроглия [129]. Друго действие на A2AR антагонистите е резултат от отрицателни преслушване, когато A2A и CB2 рецепторите се експресират като хетеромери [54,182].

Чрез интерпротомерни взаимодействия в хетеромера, активирането на A2AR частично блокира CB2R-медиирано сигнализиране, което в микроглиали води до производството на неврозащитни фактори. Следователно блокирането на A2AR би намалило експресията на провъзпалителни медиатори (чрез A2AR) и би освободило спирачката за CB2Activation, което води до производството на неврозащитни молекули (Фигура 2B). Проучванията в хипокампуса също идентифицират A2AR като модулиращ набирането и активирането на микроглия [102]. В експерименти, проведени в микроглиална клетъчна линия, A2AR антагонистите намаляват пролиферацията на активирана микроглия и освобождаването от тези клетки на мозъчен невротрофичен фактор (BDNF) [182].

Преглед на потенциала за насочване към микроглиален A2AR за борба с невродегенеративните заболявания се намира в [183]. Други типове AR могат да участват в регулирането на активирането на микроглия, свързано с невродегенеративни заболявания, но те изглеждат по-малко уместни от A2AR. Докато A3R се експресира в микроглиални клетки [184], научната статия показва действието на A2AR антагонисти и A1R агонисти върху производството на провъзпалителни цитокини [185].

Това, което сега е необходимо, е да се обърне внимание на експресията на AR типове в покой и в активирана M1 и M2 микроглия и да се обърне внимание на механизмите на изкривяване към M2 фенотипа, насочен към AR и AR-съдържащи хетеромери.

Авторски принос: RF и GN проектират статията. IR-R., AL и RR-S. сканирана база данни, за да изберете ad hoc документи и да ги групирате според заглавието на различните раздели. RF написа раздели 1 до 5 и GN 6 до 8. Всички автори редактираха ръкописа и одобриха окончателната версия. Всички автори са прочели и са се съгласили с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Тази работа беше частично подкрепена от грант на MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 и SAF2017-84117-R от испанското „Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación“ и испанската „Agencia“ Estatal de Investigación“ (включва средства от ЕС FEDER). Изследователската група на Университета на Барселона се счита за отлична (консолидирана група #2017 SGR 1497) от регионалното каталунско правителство, което не предоставя конкретно финансиране за реактиви или плащане на услуги или такси за отворен достъп).

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Декларация за наличност на данни: Данните в таблица 1 могат да бъдат извлечени директно от https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (Достъп на 12 април 2021 г.).

Конфликти на интереси: Авторите декларират липса на конфликт на интереси. Финансиращите нямат никаква роля в дизайна на проучването; при събирането, анализите или тълкуването на данни; в написването на ръкописа или в решението за публикуване на резултатите.

Препратки

1. Лиу, Б.; Teschemacher, AG; Каспаров, С. Астроглия като клетъчна цел за невропротекция и лечение на невропсихиатрични разстройства. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Кох, С.-Х. Невровъзпаление при невродегенеративни разстройства: Ролята на микроглията и астроцитите. Transl.Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [CrossRef]

3. Дипатре, Полша; Гелман, Б. Б. Активиране на микроглиални клетки при стареене и болест на Алцхаймер: Частична връзка с неврофибриларно заплитане в хипокампуса. J. Neuropathol. Exp. неврол. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Роджърс, Дж.; Luber-Narod, J.; Стирен, SD; Civin, WH Експресия на антигени, свързани с имунната система, от клетки на човешката централна нервна система: Връзка с патологията на болестта на Алцхаймер. Neurobiol. Стареене 1988, 9, 339–349. [CrossRef]

5. Стрейт, WJ; Sparks, DL Активиране на микроглия в мозъците на хора със сърдечни заболявания и хиперхолестеролемични зайци.J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [CrossRef]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Роля на микроглията при възпаление на ЦНС. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef][PubMed]

7. Madore, C.; Ин, З.; Leibowitz, J.; Бутовски, О. Микроглия, стрес в начина на живот и невродегенерация. Имунитет 2020, 52, 222–240 [CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Миязава, Т.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. Микроглиалната реакция в хипокампуса след глобална исхемия: Имуно-електронна микроскопия. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588–595. [CrossRef]

9. Хикман, С.; Изи, С.; Сен, П.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia при невродегенерация. Нац. Neurosci. 2018 г., 21, 1359–1369 [CrossRef]

10. Barron, KD Микроглиалната клетка. Исторически преглед. J. Neurol. Sci. 1995, 134, 57–68. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com