Индуцирано от мифепристон чернодробно увреждане при пациент със синдром на Кушинг: доклад за случай и преглед на литературата

Резюме

Заден планМифепристон, известен също като RU-486, е антипрогестагенен стероид с подобна химична структура на анаболните стероиди. Даван като еднократна доза заедно с мизопростол, мифепристон се използва за предизвикване на медицински аборт. Мифепристон, прилаган хронично в по-висока доза, също е одобрен за лечение на хиперкар-титлист. Има само 2 докладвани случая на чернодробно увреждане, свързано с мифепристон, и в двата случая при синдром на Кушинг. Докладваме трети пациент със синдром на Кушинг с индуцирано от мифепристон чернодробно увреждане с уникални хистологични находки, които дават представа за патофизиологията на чернодробното увреждане при мифепристон и анаболни стероиди.

Cistanche може да действа като средство против умора и подобрител на издръжливостта, а експериментални проучвания показват, че отварата от Cistanche tubulosa може ефективно да защити чернодробните хепатоцити и ендотелните клетки, увредени при носещи тежести плуващи мишки, да регулира експресията на NOS3 и да стимулира чернодробния гликоген синтез, като по този начин упражнява ефикасност против умора. Богатият на фенилетаноидни гликозиди екстракт от Cistanche tubulosa може значително да намали нивата на серумната креатин киназа, лактат дехидрогеназа и лактат и да повиши нивата на хемоглобина (HB) и глюкозата при ICR мишки и това може да играе роля против умората чрез намаляване на мускулните увреждания и забавяне на обогатяването на млечна киселина за съхранение на енергия при мишки. Таблетките Compound Cistanche Tubulosa значително удължават времето за плуване с натоварване, повишават чернодробния гликогенов резерв и намаляват нивото на серумната урея след тренировка при мишки, показвайки своя ефект против умора. Отварата от Cistanchis може да подобри издръжливостта и да ускори премахването на умората при трениращи мишки, а също така може да намали повишаването на серумната креатин киназа след физическо натоварване и да поддържа ултраструктурата на скелетните мускули на мишки нормална след тренировка, което показва, че има ефектите за повишаване на физическата сила и против умора. Cistanchis също значително удължава времето за оцеляване на отровени с нитрити мишки и повишава толерантността към хипоксия и умора.

Кликнете върху Изключителна умора

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Представяне на казусПациентът е 63--годишна жена от кавказка раса с болест на Кушинг без анамнеза за чернодробно заболяване. Започнаха мифепристон и семаглутид. Деветдесет дни след започване на мифепристон тя развива дълбока жълтеница, силен сърбеж, умора и гадене. Чернодробните тестове разкриват смесен хепатоцелуларен/холестатичен модел. Вирусните и автоимунните серологии бяха отрицателни и нямаше жлъчна дилатация при изображения. Чернодробна биопсия показа тежка холестаза, но не и увреждане на жлъчните пътища. Налице е фокален ендотелиалит в централната венула. Холестатичните симптоми продължават един месец след представянето, преди бавно да отшумят. Четири месеца след спиране на мифепристон, симптомите на пациента изчезнаха напълно и чернодробните тестове се нормализираха. Компилацията от резултата на Roussell Uclaf за оценка на причинно-следствената връзка показва вероятна причинно-следствена връзка.

ИзводиМифепристон има подобна химическа структура като синтетичните анаболни/андрогенни стероиди и има много прилики в клиничното представяне на чернодробно увреждане. Този случай и другите 2 докладвани случая имат сходни клинични характеристики. Наблюдението на ендотелиалит при нашия пациент може да осигури механична връзка между мифепристон или анаболни стероиди като цяло и развитието на съдови усложнения като пелиоза.

Ключови думиИндуцирано от лекарства чернодробно увреждане, холестаза, ендотелиалит, анаболни стероиди, метод за оценка на причинно-следствената връзка на Roussell Uclaf

Заден план

Мифепристон, известен също като RU-486, е антипрогестационен стероид, прилаган в единична доза от 600 mg заедно с мизопростол, който се използва за предизвикване на аборт до 10 гестационна седмица [1]. Мифепристон също е одобрен и се предлага на пазара като Korlym, предписван в доза от 300 mg до 1200 mg дневно, за лечение на хиперкортизолизъм, свързан с гликемични аномалии при пациенти, за които операцията не е опция [2]. Най-честите нежелани реакции на мифепристон са коремна/стомашна болка, спазми в матката, болки в гърба, диария, световъртеж, главоболие, гадене и повръщане [3]. Средният елиминационен полуживот на мифепристон е 18 часа. Метаболизмът на мифепристон се осъществява предимно чрез системата на цитохром Р450, включваща N-деметилиране и крайно хидроксилиране на 17-пропиниловата верига [3, 4].

Има само 2 докладвани случая на чернодробно увреждане, свързано с мифепристон [5, 6]. И в двата случая пациентите са приемали мифепристон за лечение на синдрома на Кушинг. Системата за докладване на нежелани събития на Администрацията по храните и лекарствата (FDA) е база данни, която включва сериозни нежелани събития, доклади за грешки при лечението и оплаквания за качеството на продуктите, които се подават до FDA. Имаше над 6800 нежелани събития за мифепристон (Korlym), докладвани на FAERS до началото на 2022 г. Когато запитването беше ограничено до нежелани събития, свързани с черния дроб (използвайки термините: жълтеница, чернодробна недостатъчност, холестаза, чернодробно увреждане, индуциран от лекарства черен дроб нараняване, повишени чернодробни функционални тестове, абнормни чернодробни функционални тестове, понижени чернодробни функционални тестове, абнормни чернодробни функции, повишаване на чернодробните ензими, хепатит, остър хепатит и холестатичен хепатит) общо 49 документирани случая са идентифицирани в базата данни. Три от тези 49 случая (6,1%) са довели до смърт. Въпреки многобройните опити да използваме Закона за свобода на информацията, не успяхме да получим информация за тези случаи от FDA.

Ние съобщаваме за трети пациент с индуцирано от мифепристон чернодробно увреждане и използвахме актуализирания метод за оценка на причинно-следствената връзка на Roussel Uclaf (RUCAM), за да определим причинно-следствената връзка [7]. Клиничните и хистологични находки на този пациент са сравнени с 2 предишни случая на чернодробно увреждане от мифепристон.

Доклад на случай

Пациентът е {{0}}-годишна жена от бяла раса с анамнеза за хипотиреоидизъм, която е развила инсулино-резистентен захарен диабет, проявяващ се с наддаване на тегло от 20- паунда и тревожност. Тя е диагностицирана с микроаденом на хипофизата и болест на Кушинг. Нейните изходни чернодробни тестове бяха нормални. Пациентката отказа операция на хипофизата и започна мифепристон 300 mg per os дневно и семаглутид 0,5 mg подкожна инжекция седмично. Седем седмици и половина по-късно дозата мифепристон е увеличена до 300 mg два пъти дневно. Нивото на алкалната фосфатаза се е повишило до 187 U/dL, но останалите й чернодробни тестове, включително нивото на билирубина и аминотрансферазните активности, първоначално са били нормални. Пет седмици след увеличаването на дозата на мифепристон тя разви жълтеница, умора и гадене. Пациентът не е имал болки в корема, температура или втрисане. Семаглутид и мифепристон бяха спрени. Пациентът пиеше умерено. Жизнените й показатели бяха нормални и физикалният й преглед беше значителен за дълбока жълтеница и чернодробният ръб беше осезаем в крайбрежния край. Лабораторни изследвания; алкална фосфатаза 147 U/L, общ протеин 6,3 g/dL, албумин 4,1 g/dL, общ билирубин 11,3 mg/dL, аспартат аминотрансфераза (AST) 68 U/L, аланин аминотрансфераза (ALT) 73U/L, лактат дехидрогеназа (LDH) ) 390 U/L, международно нормализиращо съотношение (INR) 1,1, бяла кръвна картина 8600, 4% еозинофил, хемоглобин 11,8 g/dL, тромбоцити 397,000. Вирусните (анти-HAV IgM, HBsAg, анти-HBc IgM и анти-HCV) и автоимунните (антинуклеарни антитела, антитела срещу гладките мускули, антимитохондриални антитела) серологии са отрицателни, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, тиреоиден стимулиращ хормон 7,69 µIU/mL, свободен T4 1.0 ng/dL. Ядрено-магнитен резонанс и холангиография показаха черен дроб с размери 17,5 cm и свит жлъчен мехур без интрахепатална или екстрахепатална жлъчна дуктална дилатация. Чернодробната биопсия показа холестаза с възпаление, характеризиращо се с изразена центрилобуларна каналикуларна холестаза, леки неутрофилни инфилтрати на лобулите и порталните трактове с редки еозинофили и минимални апоптотични хепатоцити (фиг. 1А). Няма значими лимфоплазмоцитни инфилтрати или стеатоза. Важно е, че в основния биопсичен материал не е установено нараняване на жлъчните пътища. Интересно е, че фокален ендотелиалит присъства в централна венула (фиг. 1В). Само минимална фиброза беше оценена в синусоидалното пространство чрез трихромно оцветяване (фиг. 1C).

Тя разви влошаващ се сърбеж въпреки приема на урсодезоксихолева киселина в продължение на 2 седмици. Нейните холестатични симптоми продължават един месец, преди бавно да отшумят. (Фигура 2) Четири месеца след спиране на мифепристон, симптомите на пациента напълно изчезнаха и чернодробните тестове се нормализираха (Таблица 1). Повторно предизвикателство не е извършено. Компилацията от резултата на Roussell Uclaf за оценка на причинно-следствената връзка (RUCAM) показва вероятна причинно-следствена връзка [7] (Таблица 2)

Дискусия

Съобщаваме за трети случай на лекарствено индуцирано чернодробно увреждане (DILI), причинено от мифепристон. Подобно на предишните 2 случая, мифепристон е предписан за лечение на болестта на Кушинг. Използвайки актуализирания RUCAM, резултатът показва вероятна причинно-следствена връзка [7] (Таблица 2). Няма докладвани случаи на чернодробно увреждане, при което мифепристон е бил приеман като спешна контрацепция. Нашият пациент също приемаше лираглутид, глюкагоноподобен пептиден инхибитор, който се свързва с повишен риск от холелитиаза, холецистит и жлъчни заболявания, когато се използва за по-дълъг период от време и загуба на тегло [8]. Въпреки това, няма нито един докладван случай на DILI, свързан със семаглутид [4], въпреки че ролята му в този случай не може да бъде напълно изключена.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) и сърбеж. R факторът беше нисък (смесено холестатично хепатоцелуларно чернодробно увреждане), но беше<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Хистологията на този случай се различава донякъде от предишните доклади. Докладите на Funke et al. [5] и Shah et al. [6], описват лека холестаза, която обикновено се определя като холестаза без значителна некро-възпалителна активност. За разлика от това, чернодробната хистология на нашия пациент показва холестатичен хепатит със значително неутрофилно и еозинофилно възпаление, което придружава холестазата заедно с редки апоптотични хепатоцити и фокус върху централен венуларен ендотелен рит. Чернодробната хистология е в съответствие с биохимичния модел на чернодробно увреждане на този пациент. Мифепристон, известен също като 11 -(4-(диметиламино)фенил)-17 -(1-пропинил)естра-4,9-диен{{9 }}ol-3-one, е синтетичен отстранен стероид. Притежавайки 17-въглеродна пръстенна структура, мифепристон споделя тази основна химична структура, подобна на синтетичните анаболно-андрогенни стероиди. В допълнение към наличието на фенил-аминометилова група при въглерод 11, мифепристон има пропинилна група при въглерод 17, което го прави C-17 алкилиран стероид [10] (фиг. 2).

Както беше отбелязано по-рано [3], клиничната картина на чернодробно увреждане с мифепристон е почти идентична с холестазата, причинена от анаболни/андрогенни стероиди по отношение на латентността, биохимичния модел на чернодробното увреждане и хистологията. Продължителността на холестазата, наблюдавана в 3-те случая на увреждане на черния дроб с мифепристон, също е подобна на продължителния курс на анаболни/андрогенни стероиди [11–15]. Ендотелиалитът обикновено се свързва с отхвърляне на чернодробния алографт, увреждания, медиирани от инхибитора на имунната контролна точка, вирусен хепатит, COVID{{ 4}} инфекция и радиационен хепатит [16, 17]. Въпреки това, употребата на анаболни стероиди традиционно се свързва с усложнението на peliosis hepatis, състояние, при което ендотелната облицовка на синусоидите се губи и големи пълни с кръв езера образуват маси в чернодробния паренхим [18]. Наблюдението на ендотелиален възпаление при нашия пациент може да осигури механична връзка между мифепристон или анаболни стероиди като цяло и развитието на съдови усложнения като пелиоза.

Заключение

В обобщение, докладваме третия случай на холестатично чернодробно увреждане, свързано с мифепристон, предписан за лечение на синдрома на Кушинг. Този случай и другите 2 докладвани случая имат подобни характеристики; 90-дневна латентност, дълбока жълтеница и продължително възстановяване. Допълнителни случаи на случаи на мифепристон са докладвани в базата данни MedWatch на FDA. Мифепристон има подобна химическа структура като синтетичните анаболни/андрогенни стероиди и има много прилики в клиничното представяне на чернодробно увреждане. Наблюдението на ендотелен itis върху чернодробна биопсия на нашия пациент може да осигури механична връзка между мифепристон или анаболни стероиди като цяло и развитието на съдови усложнения като пелиоза.

Благодарности

Нито един

Авторски принос

TAA Събра и анализира данни, написа и одобри окончателната версия на ръкописа. DRB интерпретира хистологията, написа и одобри окончателната версия на ръкописа. RAW Сравнява биохимичната структура на мифепристон и анаболни стероиди, написва и одобрява окончателната версия на ръкописа. AOM Събра и анализира данни, написа и одобри окончателната версия на ръкописа. T-LF Проектира проучването, събра и анализира данни и написа и одобри окончателната версия на ръкописа. Всички автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.

Финансиране

Нито един.

Наличие на данни и материали

Наборите от данни по време на и/или анализирани по време на настоящото проучване са достъпни от съответния автор при разумно искане.

Декларации

Етично одобрение и съгласие за участие

Местният IRB се отказа от прегледа.

Съгласие за публикуване

Беше получено писмено информирано съгласие от пациента за публикуване на този доклад за случая и всички придружаващи изображения. Копие от писменото съгласие е достъпно за преглед от главния редактор на това списание.

Конкуриращи се интереси

Авторите декларират, че нямат конкурентни интереси

Препратки

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepristone. [Актуализирано на 11 януари 2022 г.]. В: StatPearls [Интернет]. Островът на съкровищата (Флорида): StatPearls Publishing; 2022 г.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Мифепристон за лечение на синдрома на Кушинг. Фармакотерапия. 2013; 33 (3): 319–29.

3. Gallagher P, Young AH. Мифепристон (RU-486) лечение на депресия и психоза: преглед на терапевтичните последици. Neuropsychiatr Dis Treat.

4. 2006; 2 (1): 33–42. LiverTox: Клинична и изследователска информация за индуцирано от лекарства чернодробно увреждане [Интернет]. Bethesda (MD): Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания; 2012-. Мифепристон. [Актуализирано на 10 март 2018 г.].

5. Funke K, Rockey DC. Индуцирано от холестатично лекарство чернодробно увреждане, причинено от мифепристон. Хепатология. 2019; 69 (6): 2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Шах I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Мифепристон: необичайна причина за лекарствено индуцирано чернодробно увреждане. Гастроентерология Res. 2019; 12 (3): 181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM при увреждане на черния дроб, предизвикано от лекарства и билки: актуализацията. Int J Mol Sci. 2015; 17 (1): 14.

8. He L, Wang J, Ping F, et al. Асоциация на употребата на агонист на глюкагон-подобен пептид -1 рецептор с риск от заболявания на жлъчния мехур и жлъчката: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани клинични изпитвания. JAMA Intern Med. 2022; 182 (5): 513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. Диагностика и лечение на идиосинкратично лекарствено индуцирано чернодробно увреждане. Am J Gastroenterol. 2014; 109: 950-66.

10. PubChem [Интернет]. Бетесда (MD): Национална медицинска библиотека (САЩ), Национален център за биотехнологична информация; 2004-. PubChem Резюме на съединението за CID 55245, мифепристон; [цитирано 20 ноември 2022 г.].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Лекарствено индуцирано чернодробно увреждане от селективни модулатори на андрогенни рецептори. Hepatol Commun. 2020; 4 (3): 450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovsky HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, Разследващите DILIN. Тежка и продължителна холестаза при 44 млади мъже, приемащи добавки за бодибилдинг: оценка на генетични, клинични и химически рискови фактори. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 49 (9): 1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Тежка интрахепатална холестаза и чернодробна недостатъчност след употреба на станозолол – доклад за случай и преглед на литературата. Clin Exp Hepatol. 2015; 1 (1): 30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Бодибилдър с жълтеница Холестатичен хепатит като страничен ефект от инжекционни анаболно-андрогенни стероиди. J Sports Sci. 2017; 35 (22): 2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Peliosis hepatis. Дванадесет случая са свързани с перорална андрогенна терапия. Arch Pathol Lab Med. 1977; 101 (8): 405–10. 16. Клайнер DE. Последните постижения в хистопатологията на лекарствено индуцирано чернодробно увреждане. Surg Pathol Clin. 2018; 11 (2): 297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19 и чернодробно увреждане: роля на възпалителната епителиопатия, тромбоцитна дисфункция и тромбоза. Hepatol Commun. 2022; 6 (2): 255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Peliosis hepatis, свързан с терапия с андрогенни анаболни стероиди. Тежка форма на чернодробно увреждане. Ann Intern Med. 1974; 81 (5): 610-8.

Бележка на издателя

Springer Nature остава неутрален относно претенциите за юрисдикция в публикувани карти и институционални връзки.

【За повече информация:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】