Моделиране на влиянието на естествено придобития имунитет от субклинична инфекция върху динамиката на епидемията и персистирането на бяс при домашни кучета, част 1

Резюме

Бяха разработени няколко математически модела за кучешкия бяс, за да се изследва динамиката и да се информират стратегиите за контрол. Общото предположение на тези модели е, че естествено придобитият имунитет не играе роля в динамиката на бяса. Въпреки това, емпирични проучвания са открили специфични за бяс антитела при здрави, неваксинирани домашни кучета, потенциално поради имунизираща, несмъртоносна експозиция. Разработихме стохастичен модел за кучешки бяс, параметризиран за окръг Лайкипия, Кения, за да изследваме последиците от различни сценарии за естествено придобит имунитет срещу бяс при домашни кучета. Симулирането на тези сценарии с помощта на непространствен модел показва, че ниските нива на имунитет могат да действат, за да ограничат случаите на бяс и да предотвратят изчерпването на популацията от домашни кучета, увеличавайки вероятността от персистиране на болестта.

Въпреки това, включването на пространствена структура и човешки отговор на висока честота на бяс позволи на вируса да продължи да съществува при липса на имунитет. Докато ниските нива на имунитет, следователно, имаха ограничено влияние при по-реалистично приближение на динамиката на бяса, бяха необходими високи нива на експозиция, водещи до имунизираща несмъртоносна експозиция, за да се получи серологично разпространение на ниво популация, сравнимо с докладваното в емпирични проучвания. Фалшивите положителни резултати и/или пространствените вариации могат да допринесат за високи емпирични серопреваленции. Въпреки това, ако високото серологично разпространение е свързано с високи нива на експозиция, тези констатации подкрепят необходимостта от високо ваксинационно покритие за ефективен контрол на това заболяване.

Високата ваксинация може да подобри имунитета на организма. Ваксинацията е да накара човешката имунна система да генерира имунен отговор срещу тези патогени чрез инжектиране на ваксини, съдържащи патогенни антигени или части от патогени, репликирани от вируси. Този имунен отговор срещу патогени защитава тялото от специфични заболявания и повишава имунитета на организма. Човешкият имунитет също е много важен в ежедневието. В архивите е установено, че Cistanche може да се използва като хранителна добавка за нашия ежедневен имунитет. Полизахаридите в Cistanche могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система и да подобрят стресовата способност на имунните клетки, засилвайки бактерицидния ефект на имунните клетки.

Щракнете кога да вземете цистанче

Резюме на автора

В няколко проучвания са докладвани специфични за бяс антитела при неваксинирани домашни кучета, в някои случаи при значителна част от популацията. Тези антитела може да са резултат от несмъртоносна експозиция на бяс, водеща до естествено придобит имунитет, който може да повлияе на предаването и устойчивостта на бяс.

В това проучване е разработен модел за разглеждане на набор от сценарии за естествено придобит имунитет в популацията на домашни кучета. Резултатите от модела за заболеваемостта от бяс и серологичното разпространение, делът на населението с антитела срещу бяс, бяха сравнени с оценки от емпирични проучвания. Нашите резултати показват, че естествено придобитият имунитет може да допринесе за устойчивостта на бяс чрез ограничаване на заболеваемостта и предотвратяване на изчезването на популацията.

Въпреки това, вземането под внимание на пространствената структура и човешкия отговор на висока заболеваемост от бяс показва, че бясът може да продължи без естествено придобит имунитет, въпреки че имунитетът може да допринесе за ниската честота, наблюдавана при ендемичен бяс. Приемането на по-високи нива на субклинична експозиция води до сероразпространение, сравнимо с оценките от емпирични проучвания. Въпреки това остава несигурност по отношение на интерпретацията на антителата срещу бяс при неваксинирани индивиди и фалшивите положителни резултати могат да допринесат за докладваното високо серологично разпространение.

Въведение

Бясът е зоонозна болест, причинена от невротропен вирус от семейството на лисавирусите. Въпреки постигнатото изкореняване в някои части на света, болестта все още представлява значителна тежест за общественото здраве, особено в селските райони на Африка и Азия [1]. Всички видове бозайници са податливи на бяс, но само ограничен брой, предимно прилепи и месоядни животни, могат да поддържат вируса в своите популации [2]. В Африка домашните кучета са основният гостоприемник на бяс и причиняват по-голямата част от случаите при хора, следователно контролирането на болестта при този вид е от ключово значение за предотвратяване на смъртните случаи от бяс при хора [3].

Конструирани са няколко модела за динамиката на бяс в популациите на домашни кучета [4,5]. Едно предположение, често използвано в тези модели, е, че имунитетът възниква само чрез ваксинация, а не в резултат на несмъртоносна експозиция (например [4–7], но вижте [8]).

Докато бясът обикновено е фатален след появата на симптомите, Hampson et al. (2009) изчисляват, че 51 процента от експозициите на ухапване при домашни кучета не са довели до клинична инфекция [9]. От тези случаи на експозиция не е ясно дали вирусът винаги не успява да се установи и гостоприемникът остава податлив, или в някои случаи вирусът се изчиства от имунната система на гостоприемника с последващо развитие на защитен имунитет. Въпреки че възстановяването от клиничен бяс е рядко, експериментални проучвания показват, че може да възникне несмъртоносна експозиция на бяс, като изложените индивиди не показват никакви или само незначителни симптоми [10,11]. При полеви условия е имало малко внимание на сероконверсията, развитието на специфичен антитяло отговор, след излагане на бяс.

Въпреки това, Cleaveland and Dye (1995) съобщават, че от 17 кучета, ухапани от двама заподозрени бясни индивида, 12 са оцелели при излагане, четири от които след това са сероконвертирани. Освен субклинично излагане на ухапване, има и ограничени доказателства, че оралното излагане, например при хранене със заразени трупове, може да доведе до развитие на специфични за бяс антитела при месоядни [12,13]. Потенциалът за орална експозиция да доведе до развитие на имунитет срещу бяс също се подкрепя от успеха на кампаниите за ваксинация, използващи перорални ваксини [14,15].

Антитела, специфични за бяс, са открити при здрави, неваксинирани индивиди в няколко популации домашни кучета в ендемични за бяс области, като се съобщава за широк диапазон от сероразпространение (процентът от населението с откриваеми специфични за бяс антитела) [16]. Има няколко предизвикателства пред интерпретирането на серологията, включително това, че различни проучвания са използвали различни тестове и гранични стойности за определяне на серопозитивни [16,17].

Въпреки това, като се има предвид, че клинично бясът обикновено се проявява при ниско разпространение, засягайки приблизително 1 процент от кучетата годишно в рамките на популации, където бясът е ендемичен [6,18–20], високите серологични преваленции, открити в някои проучвания (напр. 7,4 процента [ 21]; 28,0 процента [22]; 28,8 процента [23]; 30 процента [24]) може да предполага високи нива на несмъртоносна експозиция спрямо степента на експозиция, водеща до клинична инфекция. Въпреки че в някои случаи животните без анамнеза за излагане на бяс могат да бъдат положителни при теста поради неспецифична неутрализация или кръстосана реактивност, тези високи оценки на серологичното разпространение повишават възможността естествено придобитият имунитет да играе по-значима роля в динамиката на бяс, отколкото се смяташе преди [ 16].

В резултат на ниската честота на бяс в популациите на домашни кучета, бясът рядко води до значително изчерпване на популацията [19,25,26]. Въпреки това има доказателства, че предаването на бяс зависи от честотата, като скоростите на предаване остават относително постоянни в широк диапазон от гъстота на домашни кучета [18,27]. Моделирането предполага, че тази форма на предаване трябва да доведе до огнища с високо разпространение и значителни загуби на население [18]. Механизмите, които биха могли да ограничат случаите на бяс при реални условия, включват пространствена структура (която може да доведе до локално изчерпване на податливия пул без широко разпространено предаване) и човешка намеса, като убиване и изолиране на заразени кучета, след повишена честота [5,9]. ,18,28].

Естествено придобитият имунитет потенциално би могъл също да допринесе за ниското ниво на устойчивост на бяс чрез защита на част от населението, което след това може да произведе нови податливи гостоприемници. Естествено придобитият имунитет се счита за механизъм за персистиране на бяс при прилепи вампири [29], но обикновено не се взема предвид при модели на домашни кучета [напр. 5,7,30].

В това проучване ние изследваме последиците от естествено придобития имунитет към вируса на бяс, в резултат на субклинична експозиция, за динамиката на бяс при домашни кучета, използвайки стохастичен модел, параметризиран за окръг Лайкипия, Кения. Бясът е ендемичен в Laikipia и по-рано беше докладвано за серологично разпространение от 28 процента в популацията на домашни кучета [22]. Първоначално се използва непространствен модел за изследване на широк диапазон от стойности на параметри за естествено придобит имунитет при домашни кучета. След това този модел се разширява в пространствен модел, за да се разгледа подгрупа от потенциални сценарии за имунитет. Докато пространственият модел разчита на по-голям брой предположения, той позволява разглеждане на последиците от имунитета при по-реалистично приближение на динамиката на бяса.

Методи

Беше разработен и параметризиран стохастичен модел на бяс за популацията на домашни кучета в окръг Лайкипия, Кения. Използвана е компартментална структура с кучета, разделени на податливи (S) индивиди, които могат да се заразят с вируса, експонирани (E) индивиди, които инкубират вируса, инфекциозни (I) индивиди, които могат да предават вируса, и индивиди с естествено придобит имунитет (R ), които са имунизирани срещу повторна инфекция и се предполага, че имат откриваеми антитела срещу бяс. Симулиран е общ размер на популацията от 63 434 кучета и се предполага, че всички индивиди в популацията са неваксинирани. Методите за оценка на броя на домашните кучета и симулиране на демография на кучета са представени в текста S1.

Динамика на предаване

За бяс по-голямата част от предаването е чрез излагане на ухапване [31]. Въпреки това, други пътища на предаване, като например чрез орална експозиция, могат да бъдат от значение при разглеждането на субклинична инфекция [13,32,33]. Следователно експозицията се определя като всяко взаимодействие между индивиди, което може да доведе до вирусен трансфер. Степента на експозиция се приема, че зависи от честотата, въз основа на няколко проучвания, които показват, че R0 (основното число на възпроизвеждане: средният брой вторични случаи, произведени от един случай в напълно възприемчива популация) за бяс е относително последователни за популациите на домашни кучета в диапазон от гъстота на населението [27,34,35].

Първоначалното изследване на модела беше проведено с помощта на стойност на R{{0}} от 1,2, която е в диапазона от едно до две, обикновено съобщавано за бяс при домашни кучета [9,35]. Влиянието на по-високите стойности на R 0 в този диапазон също беше взето предвид с помощта на пространствения модел. Следното уравнение за R0 беше пренаредено, за да се изчисли процентът на експозиция на заразата (), броят индивиди, изложени на ден от заразен индивид:

Произведението на степента на експозиция ( ) и вероятността за развитие на клинична инфекция след експозиция (ϕ) улавя скоростта на предаване. Основното число на възпроизвеждане, R0, се намира чрез умножаване на това количество по средната продължителност на инфекциозния период (1/ν).

Моделиране на естествено придобит имунитет

След експозицията на податлив индивид, ние предположихме, че има три възможности. В зависимост от вероятността за развитие на клинична инфекция (ϕ), част от индивидите влизат в експонираното отделение, от което преминават към клинично инфекциозни със скорост σ на ден. Веднъж заразени, кучетата се поддават на бяс след средно 3,1 дни (ν-1) [9]. Останалата част (1-ϕ) са субклинично изложени и или стават имунизирани чрез развитие на отговор на антитела (ρ), и влизат в R отделението, или остават податливи (1- ρ). Тази моделна структура прави предположенията, че кучетата не могат да развият симптоматичен бяс и след това да се възстановят и че индивиди, които са субклинично изложени, не предават болестта.

В този модел се предполага, че всички индивиди в имунното (R) отделение имат откриваеми антитела срещу бяс, които придават защитен имунитет. Следователно, делът на индивидите в R отделението се счита за равен на прогнозираното серологично разпространение. Ние предположихме, че динамиката на антителата, разработени чрез естествена експозиция, ще бъде сравнима с тази от имунитета, получен от ваксината.

Въз основа на скоростта, с която титрите на антителата стават неоткриваеми при полеви условия след ваксинация, за първоначалното изследване на модела се предполага, че индивидите ще останат в R отделението средно една година (δ-1) [36–38]. Експериментите с предизвикателства обаче показват, че имунитетът срещу бяс може да продължи по-дълго време и кучетата могат да останат защитени дори когато гумите на антителата са намалели под откриваемите нива [39–41], следователно влиянието на дългото време на устойчивост от три години също е изследвано с помощта на пространствения модел.

Следните уравнения описват пълния непространствен модел:

Стойностите на параметрите са описани в таблица 1.

Включване на пространствена структура и човешка намеса

Въпреки че непространственият модел позволява изследване на динамиката на бяса, като същевременно минимизира броя на направените предположения, той не успява да улови ключови аспекти на динамиката на бяса. Предишни проучвания, разработващи епидемиологични модели на бяс, показаха значението на динамиката на бяса на пространствената структура, медиираното от човека движение на кучета и човешката намеса в случай на висока заболеваемост от бяс [18,43–45]. За да се разгледат последиците от естествено придобития имунитет при по-реалистичен сценарий, непространственият модел беше разширен, за да включи пространствена хетерогенност и човешка намеса.

Структурата на кръпка е използвана като форма на модел на метапопулация, в който субпопулациите представляват съседни парцели земя. Бяха включени общо 154 петна, представляващи набор от земеползване, като индивидуални ранчо, села и общности, които имат различни човешки общности и следователно се очаква да имат отделни популации от домашни кучета (Фигура 1).

Предполага се, че инфекциозните кучета остават в своя пластир, но могат да предадат на податливи индивиди в други петна. Поради това се приема, че силата на инфекцията в пластир I зависи от броя на заразените индивиди, умножен по вероятността за контакт с пластирите, в които са били тези заразени индивиди. Подробности за изчисляване на вероятностите за контакт са предоставени в текста S1.

Докато се предполагаше, че инфекциозните кучета остават в своя пластир, движението на податливи (S), експонирани (E) и имунни (R) кучета между петна от движението, медиирано от човека, беше симулирано с помощта на гравитационен модел (вижте S1 Text за подробности) . Смята се, че човешката намеса в отговор на висока заболеваемост от бяс чрез интервенции като връзване или убиване на бесни кучета е важен фактор за ограничаване на заболеваемостта от бяс [9,18]. Този отговор беше включен в модела чрез зависимо от честотата увеличение на смъртността на заразените кучета, за които се предполага, че действат на локално ниво в рамките на петна.

В рамките на всяка лепенка се приема, че ако повече от 1 процент от носещия капацитет на лепенката е умрял от бяс през предходния месец, повишената човешка намеса е причинила увеличаване на смъртността на инфекциозните индивиди. Допълнителни подробности за параметризирането на този отговор са предоставени в текста S1 и резултатите са представени от симулации в редица нива на интервенция, за да се покаже влиянието върху изходите на модела в S1 Фиг.

Сценарии за имунитет

Параметрите от ключов интерес за модела са делът на експозициите, водещи до клинична инфекция (ϕ) и на субклиничните експозиции ({{0}}ϕ), процентът, който развива имунитет (ρ). За експозицията на ухапване, Hampson et al. (2009) изчислява, че 0,49 води до клинична инфекция. Въпреки това, други начини на излагане, като хранене със заразени трупове или прехвърляне на слюнка по време на социален контакт, може да е по-малко вероятно да доведат до клинична инфекция в сравнение с излагането на ухапване [31,33]. В сравнение с разглеждането на експозиции само на ухапване, включването на други форми на експозиция следователно може да доведе до по-висок процент на експозиция (), но по-ниска вероятност от развитие на клинична инфекция (ϕ).

Използвайки непространствения модел, за да изследваме последиците от различните вероятности за несмъртоносна експозиция на бяс, ние варирахме ϕ на пет нива между 0.05 (много малко експозиции водят до клинична инфекция) и {{ 5}}.95 (почти всички експозиции водят до клинична инфекция), но фиксиран R0 на 1,2. В резултат на това, когато ϕ е по-висок, степента на експозиция ( ) се понижава според връзката R0=ϕ/ν, за да се получи същия брой вторични клинични инфекции. Тази връзка дава диапазон от 0.37–7.06 експозиции на инфекциозен индивид на ден за R0 от 1,2. За всяко ниво на ϕ прокарахме модела през пет нива на ρ, вероятността за развитие на имунитет, от 0 (никакви субклинични експозиции не водят до имунитет) до 1 (всички субклинични експозиции водят до имунитет), за да дадем общо 25 комбинации от параметри. Освен това в текста S2 е представен анализ на чувствителността на непространствения модел.

След изследването на пълния диапазон от стойности на параметри бяха разгледани подробно комбинации от три параметъра, представляващи три потенциални сценария (Таблица 1). Първият сценарий (А) не предполага развитие на естествено придобит имунитет. При този сценарий се предполагаше, че предаването става само чрез излагане на ухапване и 50 процента от ухапванията са довели до клинична инфекция (Въз основа на оценка от 0,49 от Hampson et al. (2009), ϕ=0. 5) като тези индивиди, които не развиват клинична инфекция, остават податливи (ρ=0). Вторият сценарий (B) предполага, че имунитетът може да бъде придобит след излагане на несмъртоносно ухапване.

Вероятността за клинична инфекция е равна на първия сценарий (ϕ=0.5), но при експозиции на ухапвания, които не са довели до клинична инфекция, се приема, че 25 процента развиват имунитет (ρ=0.25 ). Третият сценарий (C) представлява най-малко консервативния сценарий за естествено придобит имунитет. Предполага се, че в допълнение към експозицията на ухапване са настъпили и други форми на експозиция, като орална експозиция чрез социален контакт, което увеличава степента на експозиция, но по-малка част от експозициите развиват клинична инфекция (ϕ=0 .05 и=7.7). От субклиничните експозиции приехме 50 процента развит имунитет (ρ=0.5).

Работещ модел и извлечени резултати

Моделът е реализиран с помощта на пакета SimInf в R [48]. Динамиката на инфекцията беше реализирана като марковски вериги с непрекъснато време, използвайки стохастичния алгоритъм на Gillespie. Моделът се изпълнява с ежедневна времева стъпка с изходи, извлечени на седмични интервали. За всяка симулация на пространствения модел, моделът беше иницииран с преобладаване на 0.5 процента (24 кучета) в участъка с най-голям размер на популацията. В непространствения модел са въведени и 24 индивида. За всяка комбинация от параметри бяха проведени 1000 симулации в продължение на 30 години.

Вероятността за персистиране на бяс се измерва като процент от симулации, при които инфекциозните индивиди остават в популацията 30 години след въвеждането. За симулации, при които бясът остава наличен, бяха извлечени годишната заболеваемост на 100,000 кучета за последната година и имунната пропорция в крайната времева стъпка в популацията. В допълнение, за да се разгледат пространствените вариации в прогнозираното сероразпространение между пластирите в пространствения модел, беше симулирано вземането на серологични проби в рамките на петна. За всяка симулация беше произволно избран пластир и беше симулирана извадка от 30 индивида. Пропорцията на тези индивиди в R отделението беше взета като предсказано сероразпространение в рамките на пластира.

Емпирични оценки за заболеваемостта от бяс, намаляването на популацията и серологичното разпространение

За да разгледаме правдоподобността на различни комбинации от параметри за несмъртоносна експозиция и естествено придобит имунитет, сравнихме резултатите от модела за заболеваемост от бяс, намаляване на популацията и прогнозирано серологично разпространение с емпирични оценки, извлечени от литературата. За окръг Лайкипия понастоящем няма оценка за годишната заболеваемост от бяс сред популацията на домашни кучета. Следователно, при липсата на специфични за местоположението данни, ние извлякохме правдоподобни диапазони от други популации на свободно отглеждащи се домашни кучета (вижте таблица 2). Ние извлякохме тези данни от проучвания, провеждащи активно наблюдение, тъй като е вероятно пасивното наблюдение значително да подцени честотата [26]. Въз основа на тези проучвания ние приехме горна граница за годишна заболеваемост от бяс от 1500/100, 000 (Таблица 2).

Поради ниската честота на бяс, не се очаква значителен спад на популацията да е резултат от ендемичен бяс, въпреки че популациите могат да варират по размер. Например, в популациите кучета с ендемичен бяс в Индонезия и Южна Африка, Morters et al. (2014) съобщават за вариации в размера на популацията до 22 процента от средната стойност за периода на изследването. В Южна Африка Conan et al. (2015) отчитат годишните промени в размера на населението от плюс 18,6 процента до -24,5 процента. В това проучване ние приехме, че веднъж ендемичен, взет 30 години след въвеждането, бясът няма да причини намаляване на популацията с повече от 20 процента спрямо носещия капацитет.

Ние също така разгледахме серологичното разпространение, предвидено от модела спрямо емпиричните оценки. В Laikipia, Prager et al. (2012) съобщават за серологично разпространение от 28 процента при 75 домашни кучета, тествани с помощта на бърз тест за инхибиране на флуоресцентния фокус (RFFIT; 95 процента CI: 18,2–39,6 процента). Това проучване обаче използва ниска граница от 0.05 IU/mL, което увеличава вероятността от фалшиви положителни резултати. Има също доказателства, че ензимно-свързаните имуносорбентни анализи (ELISA) са по-специфични за откриване на нелетална експозиция в сравнение с неутрализационните тестове [21]. Проучвания, използващи ELISA, също са открили високо серологично разпространение. Laurenson и др. (1997) откриват сероразпространение от 30,0 процента в Намибия [24], Bahloul et al. (2005) от 28,8 процента в Тунис [23] и Cleaveland et al. (1999) от 7,4 процента в Танзания [21]. Следователно ние взехме предвид диапазон от 7–30 процента за сероразпространение при домашни кучета [16].

Резултати

Непространствен модел

Assuming an R0 of 1.2, with no spatial structure and no incidence-dependent human response, rabies was not predicted to persist in the absence of any naturally acquired immunity (ρ = 0) or with a low probability of sub-clinical exposure (ϕ = 0.95) (Fig 2A). Allowing a proportion of dogs to develop immunity (ρ>{{0}}) повишават вероятността за персистиране на бяс, с най-високи вероятности за персистиране при междинни вероятности за придобит имунитет. Например, ако приемем, че 50 процента от експозициите са довели до клинична инфекция, като 25 процента от субклинично експонираните лица развиват имунитет (Сценарий B- ϕ=0.5, ρ=0).25 ), бясът остава ендемичен в 94 процента от симулациите. Средната годишна заболеваемост при този сценарий беше висока при 61 820/100,000 (Интерквартилен диапазон (IQR): 19 139/100,000), с висок спад на популацията спрямо носещия капацитет (медиана: 96,0 процента, IQR: 2,0 процента). Приемането на по-високи вероятности за придобит имунитет води до по-ниска устойчивост, поради намалена честота и повишена вероятност от стохастично изчезване.

Например, при сценарий C, с ниска вероятност за индивидуално развитие на клинична инфекция (ϕ=0.05) и висока вероятност за развитие на имунитет (ρ = 0.5), честотата е намалена до 2,207/100, 000 (IQR: 1181) с бяс, който продължава в 87 процента от симулациите. Нито една комбинация от параметри в хомогенния модел не е довела до средни резултати както за честотата, така и за намаляването на популацията в диапазона, считан за правдоподобен (Таблица 3). Въпреки това, от комбинациите от параметри, при които беше прогнозирано, че бясът ще продължи да съществува в по-голямата част от симулациите, сценарий C (сценарий с висок имунитет, таблица 2) имаше честота, най-близка до правдоподобния диапазон и нисък среден спад на популацията от 3,6 процента (IQR: 1,1 процента) (Фигура 2).

От пълния набор от 25 разгледани комбинации от параметри, комбинацията, която генерира най-високата средна прогнозирана сероразпространеност, от 16.0 процента (IQR: 3,5 процента), е вероятност за индивидуално развитие на клинична инфекция (ϕ) от { {5}}.05 и вероятност за развитие на имунитет (ρ) от 0.25. Това прогнозирано серологично разпространение е близо до прага за групов имунитет за R0 от 1,2 (1-1/R0=0.167). При този праг всеки инфекциозен индивид заразява средно един друг, което води до стабилна ендемична инфекция. За подгрупата от три разглеждани сценария за имунитет, прогнозираните серопреваленции с помощта на непространствения модел бяха 0.0 процента (IQR: 0.0 процента), 11,1 процента (IQR: 5,2 процента ) и 14,9 процента (IQR: 6,1 процента) съответно за сценарии A, B и C.

For more information:1950477648nn@gmail.com