Модулиране на човешката памет чрез дълбока мозъчна стимулация на енторинално-хипокампалната верига

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Резюме

Неврологични заболявания, засягащи човекапаметпредставляват голямо научно, медицинско и обществено предизвикателство. Директна или непряка дълбока мозъчна стимулация (DBS) на енторинално-хипокампалната система, основната в мозъкапаметцентър, е проучен при хора с епилепсия или болестта на Алцхаймер, с цел да подобрипаметпроизводителност или бавенпаметупадък. Независимо от променливостта на пространствено-времевите параметри на стимулацията, използвана до момента, вероятно е бъдещите DBS за памет да използват нюансирани подходи със затворен цикъл, които са синергични с естествените физиологични процеси. Потенциалът за редактиране на човекапамет-декодиране, подобряване, създаване или изтриване на специфични спомени - предполага вълнуващи терапевтични възможности, но също така повдига значителни етични опасения.

Ключови думи: Дълбока мозъчна стимулация; невромодулация;памет; хипокампус; енторинален кортекс

Емили А. Манкин1, Ицхак Фрид1,2,3,*

1 Катедра по неврохирургия, Калифорнийски университет, Лос Анджелис, САЩ, 90024;

2 Катедра по психиатрия и биоповеденчески науки, Калифорнийски университет, Лос Анджелис, САЩ, 90024;

3 Медицински център в Тел Авив и университет в Тел Авив, Тел Авив, Израел

Заден план:

Предизвикателството

Едно от критичните предизвикателства пред обществото през 21 век е призракът на когнитивна катастрофа, засягаща милиони хора сред нас, които са изправени пред постепенна загуба напамет. С нарастването на застаряващото население и разпространението на различни деменции, като болестта на Алцхаймер (AD), нараства необходимостта от намиране на терапевтични мерки; все пак не са открити ефективни фармакологични средства, които да осигурят симптоматично облекчение, което може да възстанови качеството на живот. Запазване на човекапамет, и неговото подобряване, когато е в упадък, следователно е голямо предизвикателство за човешкото състояние. Следователно трябва да обмислим увеличаването на човешката памет чрез въвеждането на невропротезни устройства, които биха могли да взаимодействат с човешкия мозък чрез електрически или химични сигнали. За да постигнем такова бионично бъдеще, където мозъкът и машината взаимодействат безпроблемно, трябва да разгледаме специфични мозъчни мрежи, където е установена пряка причинно-следствена роля в процесите на паметта. Тук разглеждаме външната модулация на енторинално-хипокампалната верига, главният орган на човешкия мозък за декларативна и епизодична памет.

Щракнете върху ползите за здравето на праха Cistanche за паметта

Има два основни, паралелни потока на открития, включващи медиалния темпорален лоб (MTL), с неговите хипокампално-енторинални вериги, като център на декларативната памет (Buzsaki и Moser, 2013). Първо, литературата за гризачи постигна голям напредък в локализирането на веригата на пространствената памет в медиалния темпорален лоб (Moser et al., 2008).

Второ, медиалният темпорален лоб също е главната верига на мозъка за трансформиране на опита на човешки и нечовекоподобни примати в трайни представяния, които по-късно могат да бъдат съзнателно възстановени. Това е подкрепено от голям брой основни научни и медицински открития, вариращи от неврофизиология на примати и изследвания на лезии до човешка електрофизиология и невроизобразяващи изследвания, както и мозъчни лезии, водещи до специфичен дефицит на паметта (Squire, 2004). Заедно тази литература подкрепя единен модел на ролята на енторинално-хипокампалната верига, развиваща се между видовете, за да поддържа както пространствената, така и непространствената памет, кулминирайки в човешката семантична и епизодична памет.

Електрическа стимулация в човешкия мозък

Основните средства за модифициране на мозъчната функция са химически (фармакологични) и електрически. Следователно електрическата стимулация се използва за лечение на дисфункция на човешкия мозък при заболяване. По-специално, дълбоката мозъчна стимулация (DBS) е инвазивна форма на електрическа стимулация, при която стимулиращите електроди се имплантират директно в мозъка и могат да прилагат електрически ток към околната мозъчна тъкан.

Този подход е възприет за модулиране на невронни вериги за терапевтичен край. Употребата му е особено успешна при болестта на Паркинсон и други двигателни нарушения (Gross and Lozano, 2000). Използването на DBS също се изследва при различни неврологични и невропсихиатрични разстройства като депресия, OCD и други, с обещаващи резултати (McLaughlin et al., 2016). Съвсем наскоро няколко проучвания се занимаваха с предизвикателството за прилагане на DBS към домейна на паметта с надеждата за подобряване на увреждането на паметта, което придружава няколко разстройства, като болестта на Алцхаймер, травматично увреждане на мозъка и епилепсия.

Преди терапевтичното приложение на DBS, електрическата стимулация обикновено се използва за картографиране на кортикалната функция. Въведена за първи път от Уайлдър Пенфийлд по време на операции на будни пациенти под локална анестезия, електрическата стимулация в първичните двигателни и сензорни зони предизвиква дискретни движения или усещания, но когато се прилага другаде, като зоните на Брока и Вернике или ъгловия гирус, тя нарушава работата на речта и езика задачи (Penfield and Jasper, 1954, Penfield and Perot, 1963, Penfield and Roberts, 1959). Такова нарушаване на сложни когнитивни функции показва, че стимулираните места са включени в тестваната функция. В допълнение към изясняването на мозъчните области, които обикновено участват в различни функции, това имаше незабавни практически приложения, позволявайки на неврохирурзите да идентифицират функционален кортекс, който трябва да се избягва по време на операция (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann и колеги са използвали електрическа стимулация (2–10 mA, биполярно при 50Hz) в кората по време на структурирани задачи, за да картографират процесите на паметта. Те откриха, че стимулирането на места в темпоралния и фронталния кортекс, когато се прилага на различни етапи от мнемоничната обработка, нарушава работата на паметта (разпознаване на вербален или визуално-пространствен материал или свободно извикване) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). Обосновката на тези проучвания беше подобна на езиковото картографиране: сложни функции като паметта трябва да бъдат нарушени от грубо стимулиране на участващото сиво вещество. Единственото място с предизвикано от стимулация подобрение на паметта всъщност беше в таламуса, където стимулирането на вентролатералното ядро ​​по време на кодирането доведе до подобрена производителност при последващо извличане (Ojemann, 1975).

Въпреки че кортикалната стимулация не води до подобряване на паметта, при стимулация на места в темпоралния лоб пациентите понякога съобщават за реални преживявания, отчетливи спомени или възприятия. (Пенфийлд и Перо, 1963 г.). Тези преживявания се характеризират с яркост и автентичност („по-истински от помненето“), но две преживявания никога не са били активирани едновременно и пациентите са били наясно, че са в операционната зала. Смята се, че тези преживявания демонстрират трайни изображения в темпоралния лоб, които стават достъпни за човешкото съзнание чрез стимулиращата сонда. Тогава Пенфийлд постулира: „Има поток от съзнание в мозъка… скрит в интерпретативните зони на темпоралния лоб има ключов механизъм, който отключва миналото“ (Пенфийлд, 1958).

Преживяващите реакции, предизвикани от кортикална електрическа стимулация на темпоралния лоб, са описани в различни публикации след Penfield (прегледано в Lee et al. (2013b)), много от тях създават впечатлението за припомнени спомени, изплуващи на платформата на съзнанието. Въпреки това, тези отговори бяха спорадични и тяхната връзка със специфични невронни вериги беше трудна за дисекция, особено след като се предполагаше, че стимулацията засяга относително голям обем тъкан и невропил. Скорошен доклад обаче демонстрира способност за генериране на ретроспекции на паметта при 48 процента от хората с болестта на Алцхаймер чрез силна (7–10 V) стимулация на форникса и субкалозалната област (Deeb et al., 2019). Тези преживявания включват както автобиографични, епизодични спомени, така и семантични спомени под формата на концепции (напр. пациентът „мисли за дъщеря си“). Някои от тези спомени придобиха повече детайли с увеличаване на нивата на стимулация. Тези анекдоти за стимулация, предизвикващи силни спомени, са вдъхновили нови линии на изследвания, фокусирани върху умишлено модулиране на нервната функция, за да се разберат по-добре невронните процеси, включени в паметта, и да се проучи дали такава модулация може да се използва терапевтично.

Пространствено-времеви съображения за стимулация

Невромодулацията е пространствено-времева намеса в мозъчната функция, която въвежда електрохимични промени с отчетлив времеви профил в определена мозъчна верига. Голяма сила на електрическата невромодулация в сравнение с фармакологичната е нейната относителна прецизност както в пространствената, така и във времевата област. Тъй като енторинално-хипокампалната система, с нейните сложни аферентни и еферентни влакна, е критично замесена в епизодичната памет, много скорошна работа е насочена към стимулация в тази верига (Фигура 1). Интервенцията може да бъде ограничена до определени етапи от обработката на информацията - включително кодиране, консолидиране и извличане. Алтернативно, то може да се доставя по хроничен начин, непрекъснато, циклично или на фиксирани интервали, без оглед на външни събития. Освен това, стимулацията може да бъде доставена независимо от или в отговор на ендогенна мозъчна активност.

Circuit of Papez включва хипокампуса (a), който се издава през фимбриите и форникса (b) към мамиларните тела (c), които след това се изпъкват през мамилоталамичния тракт (d) към предното ядро ​​на таламуса (e). Таламокортикалните влакна продължават към cingulate gyrus, от който влакната на cingulum (f) инервират парахипокампалния gyrus (g) — който включва енториналния кортекс (h) — както и много кортикални области. Веригата се завършва, когато енториналният кортекс се проектира към хипокампуса през няколко пътя, включително перфорантния път. Други компоненти на лимбичната система включват хипоталамуса, амигдалата (i), nucleus accumbens и септалните ядра (j). Въпреки че не се счита за част от лимбичната система, Nucleus Basalis на Meynert (k) също е насочено към хроничен DBS за лечение на AD, поради големия си брой холинергични проекции в целия мозък. Регионите, които са били насочени за DBS и са прегледани тук, са оцветени в цвят. Мозъчна скица от Натали Чери, вдъхновена от дисекциите в (Shah et al., 2012).

Вляво: Коронален срез от T1 претеглен MRI на участник с дълбоки мозъчни електроди. Червени кръгове: местоположения на съседни макро електроди (3,5 mm разстояние); червен мерник: позиция на електрод с диаметър 100-um, който е използван за микростимулация. Вдясно: Разширяване на медиалния темпорален лоб. Горе: пътища на бялото вещество между енториналния кортекс и хипокампуса. Долу: различни анатомични области на MTL. Адаптирано с разрешение от (Titiz et al., 2017).

Следователно за всяко изследване на DBS е важно да се вземе предвид МЯСТОТО, пространствената и времева СКАЛА, ЕТАПЪТ на паметта, СЪСТОЯНИЕТО на мозъка и НАСТРОЙКИТЕ на стимулация. Въпреки че разглеждаме всяка от тях отделно по-долу, трябва да се подчертае, че тези променливи не са независими и тяхното взаимодействие може драстично да повлияе на резултатите от изследването. По този начин две проучвания могат да стимулират една и съща област на мозъка и да открият различни ефекти върху паметта, ако други фактори се различават.

A. Система за реагираща невростимулация (RNS) със затворен цикъл (NeuroPace Inc), използвана за лечение на епилепсия. Системата включва невростимулатор, вграден в черепа и свързан с два четириконтактни проводника, дълбочинен проводник, поставен в дълбоки мозъчни структури, и/или субдурална лента, поставена върху кората. Системата усеща мозъчната активност (интракраниална ЕЕГ) и може да прилага стимулация на предписани места. Когато усети епилептична активност, той може да достави стимулация за предотвратяване на припадъци (Фигура ©2015, NeuroPace. Използва се с разрешение). Б. Предложен дизайн за хипокампална невропротеза със затворен контур за модулиране на човешката памет. Това устройство включва дълбочинни проводници, поставени в енторинално-хипокампалната верига, осигуряващи възможности както за усещане, така и за стимулиране. Устройството разширява възможностите отвъд настоящите DBS и RNS, като включва запис на единични единици в допълнение към локалните полеви потенциали, едновременно усещане и стимулация, увеличен брой канали (32–64), безжичен трансфер на данни и мощност и малък размер на имплантируемия мерна единица. Дизайнът включва допълнително външна слушалка с модули за сигурна обработка на данни, отхвърляне на артефакти, модели със затворен цикъл и батерия за захранване. Преносът на данни между интракраниални и екстракраниални части е безжичен чрез миниатюрни RF бобини. (Въз основа на дизайна за проект RAM (Възстановяване на активна памет) на UCLA DARPA (I. Fried, PI); илюстрация с любезното съдействие на Деян Маркович).

Има голяма литература за неинвазивна невромодулация под формата на транскраниална магнитна или електрическа стимулация. Тези методи са ограничени в способността си да насочват фокусно към специфична мозъчна структура. С изключение на случайното споменаване на тези методи, ние ще ограничим дискусията тук до инвазивно и директно приложение на електрическа стимулация. По същия начин, ние се позоваваме на някои проучвания върху животни, които са просветляващи относно механизмите, чрез които дълбоката мозъчна стимулация може да действа върху вериги на паметта, но задълбочен преглед на литературата за животни е извън обхвата на този преглед.

Клинични настройки за интракраниална стимулация

Както при всички проучвания, включващи интракраниални електроди при хора, етичните проблеми ограничават изследваната популация до тези, за които има належаща медицинска необходимост от поставяне на електроди. По този начин, голям брой от тези проучвания са проведени при субекти с фармакологично-рефрактерна епилепсия, подложени на клинично наблюдение на пристъпите, за да се идентифицират епилептогенните области за възможно хирургично лечение (напр. Suthana и Fried, 2012). Тъй като тези пациенти често имат електроди, поставени в медиалния темпорален лоб, те са добри кандидати за изследвания на стимулация. Трябва да се отбележи, че хипокампално-енториналната верига може да бъде нарушена при някои пациенти с епилепсия, така че някои резултати може да не се обобщават за популацията без епилепсия. От друга страна, много ценни прозрения за функцията на медиалния темпорален лоб са извлечени от проучвания в тази популация и подобряването на паметта при хора с епилепсия само по себе си е терапевтична цел.

В допълнение, DBS е изследван като потенциално лечение за голямо разнообразие от невропсихологични заболявания, включително заболявания, характеризиращи се с когнитивно увреждане и загуба на паметта - главно AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), въпреки че няколко са проведени изпитвания и при деменция при болестта на Паркинсон (Lv et al., 2018) и травматично мозъчно увреждане (TBI) (Kundu et al., 2018). Изследването на DBS при пациенти с AD се фокусира до голяма степен върху дългосрочна (месеци до години), непрекъсната стимулация с надеждата, че може да обърне или поне да забави прогресията на заболяването (Таблица 1), докато изследванията с пациенти с епилепсия са основно изследвано дали кратките стимулации в рамките на добре дефинирани парадигми на паметта имат цялостен положителен или отрицателен ефект върху последващото представяне на паметта за тази задача (Таблица 2).

КЪДЕТО? МЯСТО НА СТИМУЛАЦИЯ

Стимулиране на собствения хипокампус

Установено е, че директната електрическа стимулация на самия хипокампус нарушава паметта и по този начин потвърждава ролята на хипокампуса във функцията на паметта по същия начин, по който електрическата стимулация на езиковите области демонстрира тяхната роля в езика (Bickford et al., 1958, Chapman et al., 1967, Ommaya and Fedio, 1972, Halgren and Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). Най-ранните от тези проучвания са използвали високи амплитуди на стимулация, често предизвикващи последващи изхвърляния, които вероятно са били източникът на предизвиканата от стимулация амнезия (Halgren and Wilson, 1985). Други ранни проучвания стимулират множество места наведнъж, така че увреждането на паметта не може да се припише директно на хипокампалната стимулация (Halgren et al., 1985).

По-новите клинични възможности за електрическа стимулация в хипокампуса обикновено включват прилагане на няколко милиампера по биполярен начин през 2 mm контакти, разделени с няколко mm. Такава макростимулация засяга множество невронални слоеве и подрегиони на хипокампуса и е трудно да се види как тя би могла да взаимодейства физиологично в положителен капацитет с деликатния хипокампален невропил. Наистина, директната хипокампална стимулация е довела до неутрално (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) или отрицателно (Jacobs et al. al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) резултати за паметта, когато са доставени по време на кодиране и тествани малко след това. Въпреки това, в едно скорошно проучване, стимулирането на хипокампа наистина подобри припомнянето на задача за асоцииране на двойка думи след дълго забавяне на тестването (10 минути) (Jun et al., 2019). Малък брой проучвания също се занимават с дългосрочните последици от продължителната хипокампална стимулация при хора, които са получавали хронична стимулация за период от месеци до години. Като цяло, когато стимулацията се прилага непрекъснато, денонощно, не се наблюдава дългосрочна промяна в производителността на паметта (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Неотдавнашно проучване използва повече физиологични нива на стимулация, доставяйки микростимулация през много електроди в хипокампуса по затворен цикъл (Hampson et al., 2018). Записите от хипокампалните подполета CA3 и CA1 бяха използвани за моделиране на модели на запалване на CA1 въз основа на активността на CA3. По-късно, по време на отложено съпоставяне с проба задача, активността в CA3 беше записана и въз основа на модела беше приложена стимулация в CA1, за да се имитира очакваният резултат. Това доведе до значително подобрено представяне при 6 от 7 пациенти в сравнение с нестимулирано състояние или състояние на произволна стимулация, което всъщност влоши паметта при някои субекти.

Стимулиране на енториналната област

Suthana и др. (2012) установиха, че стимулацията, приложена в енториналната област по време на задача за пространствена навигация, подобрява по-късната производителност на паметта, дори когато идентичната стимулация в хипокампуса не носи полза. Това бележи първата демонстрация, че стимулирането на мозъчна област, която се проектира директно към хипокампуса, може да бъде по-ефективно за подобряване на паметта, отколкото правилното стимулиране на хипокампуса. Последващо проучване, използващо подобна задача, обаче, установи основно увреждане при петимата пациенти, които са получили енторинална стимулация (Jacobs et al., 2016). Същата група откри също тенденция към увреждане при осем пациенти, които са получили стимулация в енториналния кортекс по време на задача за вербална памет (Jacobs et al., 2016). И все пак, трета група установи усилване на свързаните със събитията потенциали в хипокампуса след стимулация на енториналната област по време на задача за памет за асоцииране на цвят на предмет, но без поведенчески ефект (Hansen et al., 2018). Възможна разлика между тези изследвания е мястото на стимулация в енториналната област, което може да доведе до различни физиологични ефекти върху хипокампуса. Пространствената разделителна способност на макростимулацията може да е твърде голяма, за да се определи анатомичният обхват на стимулацията или дали включва участъци от бялото вещество, сивото вещество или и двете (Фигура 2). Освен това, екстра-енториналните региони понякога се стимулират едновременно с енторинална стимулация (напр. хипокампус или парахипокампален гирус (Jacobs et al., 2016) или периринален кортекс (Suthana et al., 2012)).

За да смекчат тези объркващи фактори, Titiz и колегите му прилагат микростимулация (150 μA) чрез единични, малки микропроводници (100 μm), вместо големи биполярни контакти (Titiz et al., 2017), в опит да очертаят по-точно пространственото степен на стимулация. Прилагайки микростимулация по време на фазата на кодиране на задачата за разпознаване на човек, те откриха подобряване на паметта, но ефектът беше най-силен, когато стимулиращият електрод беше позициониран в бялото вещество (ъгловият сноп) на енториналната област. Ъгловият сноп съдържа плътна концентрация на влакна на перфорантния път (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), което обикновено е мястото на стимулация в проучвания за дългосрочно потенциране (Bliss and Lomo, 1973) . Способността на стимулиращия електрод да се насочи към този влакнен тракт може да е била критична за успеха на стимулацията.

Към днешна дата не са провеждани проучвания за хронична стимулация в енториналната област при хора. При гризачи обаче някои проучвания за хронична стимулация са обещаващи. Гризачи с патология на Алцхаймер показват ползи за паметта от дългосрочна енторинална стимулация (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), вероятно поради ефектите на хроничната стимулация върху невроанатомичните и молекулярни процеси, като увеличаване на неврогенезата и намаляване на А- и други молекулярни маркери на патологията на Алцхаймер (Mann et al., 2018).

Стимулиране на форникса

Форниксът е основният еферентен път от хипокампуса, простиращ се обратно индиректно към хипокампуса и енториналния кортекс през различните станции на веригата на Papez (Papez, 1937) (Фигура 1). Следователно това е потенциален път за модулиране на хипокампалната активност.

След случайно наблюдение на ретроспекции на паметта със стимулация на форникса по време на DBS процедура и последващо подобрение на резултатите от паметта няколко месеца по-късно (Hamani et al., 2008), беше стартирано клинично изпитване фаза I с една година хронична двустранна висока честота стимулация на форникса при шестима участници с болестта на Алцхаймер. Проучването установи безопасност със смесени клинични резултати (Laxton et al., 2010). Метаболизмът на глюкозата се повишава след една година на DBS в някои региони (Laxton et al., 2010), а обемът на хипокампа или се увеличава (2 от 6 субекта) или има забавена скорост на атрофия в сравнение със съответните контроли (Sankar et al., 2015). ). В последващо проучване Фаза II, 42 участници с лека AD са имплантирани с двустранни стимулатори на форникса (Holroyd et al., 2015). След 12 месеца не са открити статистически разлики между пациентите, които са получили активна стимулация, и тези, получаващи фиктивна стимулация (т.е. стимулаторите са били имплантирани, но изключени) в първичната мярка за резултат на когнитивен спад или в глюкозния метаболизъм (Lozano et al., 2016) . Post-hoc анализи предполагат, че докато тези под 65 са имали значително по-голямо обостряне на симптомите, отколкото техните нестимулирани колеги, тези над 65 са имали умерено забавяне на прогресията на заболяването в сравнение с нестимулираната група (Lozano et al., 2016). Проследяване след втора година, през която всички участници получиха активна стимулация, групите със забавено активиране показаха подобни тенденции през втората година като групата с ранно активиране през първата година, включително очевидно влошаване на симптомите при тези под 65 (Leoutsakos et al ., 2018).

Две малки проучвания при участници с епилепсия също са тествани за nix стимулация. В едно, 4 часа непрекъсната нискочестотна стимулация доведе до умерени подобрения на частта от забавеното припомняне на MMSE (Koubeissi et al., 2013). От друга страна, с твърде малък размер на извадката за статистически анализ, 20 плюс минути тета-взривна стимулация предполага подобрена производителност при сложен тест за памет на фигури, но спадът в задържането на списъци с думи (Miller et al., 2015).

Проучванията върху животни са тествали поведенческите ефекти от стимулацията на форникса, заедно с молекулярни маркери за неврална активност или болестна патология. Хроничната стимулация на форникса подобрява производителността на паметта във водния лабиринт на Морис при различни стимулационни парадигми и както при здрави, така и при увредени гризачи (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), както и подобрена производителност за паметта за разпознаване на нови обекти (Zhang et al., 2015), контекстуално обуславяне на страха (Hao et al., 2015) и забавена задача за несъвпадение с проба (Sweet et al., 2014). Тези ефекти на ефективността могат да се дължат на молекулярни промени, предизвикани от стимулация, като повишена неврогенеза и натоварване на невроните и намалено патологично натоварване (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). По-краткосрочната тета-взривна стимулация на форникса често спасява изпълнението на задачите на паметта, когато се тества при гризачи със състояния, влошаващи паметта, като TBI, инактивиране на медиална преграда или инжектиране на скополамин (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010 г., Sweet и др., 2014 г.).

Стимулиране на други области в рамките на лимбичната система и предния мозък

Circuit of Papez е набор от мозъчни области, образуващи взаимосвързана верига, която първоначално беше предложена като анатомична основа на емоцията (Papez, 1937). Веригата включва хипокампуса, млечните тела, предното ядро ​​на таламуса, цингуларния извивка, парахипокампалния извивка и енториналния кортекс и участъците на бялото вещество, които ги свързват (Фигура 1). Модулирането на който и да е компонент в тази верига, както и свързаните лимбични структури като амигдалата и септалните ядра, може да повлияе на хипокампалната активност и по този начин може да се счита за модулация на паметта.

Дълбоката мозъчна стимулация на предното ядро ​​на таламуса (ANT) е тествана основно върху модели на плъхове. Hesham и колеги (2015) не откриха ефект от краткосрочната ANT стимулация нито върху поведението, нито върху експресията на cFos. В по-дългосрочен мащаб, хроничната ANT стимулация показва повече обещания, вероятно поради ANT стимулация, водеща до увеличаване на неврогенезата (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). В плъх модел на AD, плъхове с ANT стимулация 4 седмици преди тестването показват подобрена производителност на Morris Water Maze. Това подобрение обаче е по-слабо изразено, отколкото при животни, получаващи стимулация или в енториналния кортекс, или във форникса (Zhang et al., 2015). Хроничната ANT стимулация наскоро беше одобрена като лечение на рефрактерна епилепсия. Първоначалните проучвания показват минималния ефект върху човешката памет при имплантирани пациенти (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), въпреки че с по-голям брой пациенти, получаващи ANT DBS, ще има възможност да се тестват ефектите на паметта по-широко.

Стимулирането на амигдалата както при плъхове (Bass and Manns, 2015), така и при хора (Inman et al., 2018) не причинява разлика в паметта при незабавен тест за памет, но подобрява паметта, когато се тества след 1-дневно забавяне. Стимулацията също повишава ниската гама кохерентност между хипокампалните области CA1 и CA3 (Bass and Manns, 2015) или тета-гама свързването между амигдалата и перириналния кортекс (Inman et al., 2018).

Медиалният септум е основен източник на холинергична инервация към хипокампуса и играе важна роля в ритъма на хипокампалния тета ритъм. При проучвания при гризачи, стимулирането на медиалния септум не е имало ефект върху паметта при здрави контролни животни, но при модели на епилепсия и TBI при гризачи, стимулирането на медиалния септум при тета честота подобрява паметта, дори я спасява до нива, еквивалентни на тези без нараняване животни при тези с TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

Базалното ядро ​​на Meynert в базалния преден мозък е основният източник на холинергична инервация в цялата кора, включително плътни реципрочни проекции с лимбични и паралимбични кори (Mesulam, 2013). Дегенерацията на това ядро ​​е замесена в симптомите на деменция, така че е предложена като потенциална цел на DBS за AD (Gratwicke et al., 2013). Въпреки че хроничното стимулиране на тази област не е спряло прогресията на AD в малки пилотни проучвания (2-6 субекта), изглежда, че е забавило когнитивния спад в сравнение със съответстващите контроли (измерено чрез ADAS-cog, ADAS памет и MMSE резултати) , както в ранен, така и в късен стадий на AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Неокортикална стимулация

Енторинално-хипокампалната система има широки връзки с неокортекса. Има голяма конвергенция на мултисензорния вход от темпоралния неокортекс в хипокампуса през енториналния кортекс, както и фронтални връзки към MTL (Von Der Heide et al., 2013). Следователно, електрическата стимулация на темпоралния и фронталния неокортекс може да използва тези силно функционални връзки, за да модулира хипокампално-енториналната верига и да повлияе на функцията на паметта.

Няколко проучвания на пациенти с епилепсия, подложени на оценка с неокортикални електроди, са използвали директна кортикална стимулация за изследване или модулиране на функцията на паметта. Въпреки че ранните проучвания установяват, че стимулирането на латералния кортекс предизвиква специфични вербални или визуално-пространствени дефицити на паметта (Penfield and Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), скорошно проучване установи, че латералният темпорален кортекс е единственото място сред няколко тествани, при които стимулацията подобрява паметта за списъци с думи (Kucewicz et al., 2018b). В друго проучване стимулацията в левия горен фронтален извивка води до подобрено време за реакция при задача за работна памет (Alagapan et al., 2019).

Подход, който използва широкото покритие на електродите при много пациенти с епилепсия, използва записани данни от множество сайтове, за да изгради класификатор за прогнозиране на последващ успех или неуспех на паметта въз основа на невронната активност по време на кодирането. Ezzyat и колеги (2017) се заеха да идентифицират състояния, при които мозъкът вероятно би могъл да се възползва от стимулация. Те първо показаха чрез ретроспективен анализ, че ако мозъкът вече е в състояние, благоприятно за кодиране, стимулацията има тенденция да уврежда последващото кодиране. От друга страна, ако мозъкът е бил в лошо състояние за кодиране, стимулацията е имала тенденция да повишава по-късната производителност на паметта (Ezzyat et al., 2017). Прилагането на този модел и проспективното стимулиране на латералната темпорална кора селективно, когато моделът прогнозира лошо състояние на кодиране, доведе до подобряване на производителността на паметта за стимулирани списъци с думи в сравнение с производителността на списъци без стимулация (Ezzyat et al., 2018). Това изследване е уникално в смисъл, че използва подход със затворен цикъл за предписване на стимулация въз основа на мозъчни сигнали, записани в реално време.

Анализирането на невронната активност от множество места може също така да позволи идентифицирането на функционално свързани мозъчни региони, които се модулират от изискванията за памет. Ким и колеги идентифицираха двойки електроди, чиято активност беше свързана по време на извличане на пространствената памет и след това ги стимулираха съвместно, което доведе до селективно увреждане на пространствената памет (Kim et al., 2018). По същия начин Fell и колеги (2013) тестваха дали стимулирането на хипокампуса и риналния кортекс във фаза един с друг или в антифазов протокол може да има различни ефекти. Те откриха тенденция към стимулиране във фаза, което води до по-добра памет, отколкото липса на стимулация, което от своя страна е по-добро от стимулиране в противофаза. Заедно тези проучвания предполагат, че стимулирането на множество места трябва да се има предвид при разработването на протоколи за модулиране на мрежи с широка памет.

КОГА? ВРЕМЕНОВ ПРОФИЛ НА СТИМУЛАЦИЯ

Точно както мястото на стимулация варира при различните изследователски методи, така и времевият профил на стимулацията. Това се отнася до няколко съображения, включително етапа на паметта, на който се предоставя стимулация, времевия профил на самата форма на вълната на стимулацията, продължителността на стимулацията и забавянето между симулацията и теста. Наскоро, тъй като методите със затворен цикъл станаха по-достъпни, връзката между времето на стимулация и състоянието на мозъка също беше изследвана.

Етап на паметта

Въпреки че традиционният подход към изследването на паметта използва разделение на етапи на кодиране, консолидиране и извличане, в непрекъснатото поведение на „реалния живот“ тези етапи са смесени и не могат лесно да бъдат разделени на отделни времеви сегменти. По-голямата част от изследванията, включващи стимулация, базирана на опити или предмети, осигуряват стимулация по време на или непосредствено преди кодирането. Тези проучвания, които дават променливи резултати в производителността на паметта, са разгледани по-горе.

Подобно на кодирането, стимулирането на самия хипокампус по време на извличане има вредно или никакво въздействие върху работата на паметта (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). Стимулирането както по време на кодиране, така и по време на извличане може да има комбинирани ефекти, така че паметта да се променя в по-голяма степен, отколкото стимулиране само по време на едното или другото (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). Въпреки това, времето на стимулация може да бъде критичен фактор за възстановяване. Норман и др. (2019) съобщават за специфично за съдържанието преходно увеличение на вълните с остри вълни (SWR) в хипокампуса преди свободното извикване. Това може да служи като времеви биомаркер за стимулация, подобно на това, което се съобщава при гризачи по време на сън (вижте по-долу; Maingret et al., 2016).

Задачите с дистрактор често се използват между обучението и теста, за да се увеличи зависимостта на паметта от хипокампуса, така че неокортикалната стимулация през този период може да повлияе на способността на хипокампуса да поддържа паметта по време на разсейването. Наистина, директната хипокампална стимулация по време на дистракторна задача между кодиране и извличане води до по-голямо увреждане, отколкото по време на самото кодиране или извличане (Merkow et al., 2017).

Сънят е основен времеви прозорец, когато настъпва консолидация на паметта, зависима от хипокампа, предимно по време на сън с бавни вълни (SWS). Има обширна литература за гризачи, подкрепяща модел, при който хипокампално-кортикален диалог по време на сън с бавни вълни насърчава стабилизирането на следи от лабилна памет за дългосрочно съхранение (Buzsaki, 1989). Тези проучвания идентифицират специфични електрически сигнатури на консолидация, особено вълни с остри вълни, които сега се считат за ключов механизъм за консолидация на паметта.

При плъхове, потискането на вълните чрез стимулиране на вентралната хипокампална комисура по време на вълни с остри вълни нарушава процесите на консолидация, което води до по-лоша производителност на паметта (Girardeau et al., 2009). Maigret и колеги (2016) приложиха неокортикална стимулация във фронталния лоб, съобразена с пулсациите с остри вълни, като по този начин засилиха хипокампално-кортикалното свързване и доведоха до подобрена производителност при задача за пространствена памет при гризачи.

Fernandez-Ruiz et al (2019) показаха, че удължаването на спонтанно възникващи вълни чрез оптогенетична стимулация увеличава паметта при гризачи по време на обучение в лабиринт, което води до въпроса дали електрическата стимулация при хората също може да удължи вълните.

Интервенциите по време на SWS могат да модулират процесите на консолидация при хората. Няколко групи са използвали неинвазивна стимулация (напр. транскраниална стимулация с постоянен ток или транскраниална магнитна стимулация) по време на SWS. Осигуряването на ритмична стимулация при честотата на ендогенните бавни вълни е довело до повишена активност на бавните вълни както при отворени, така и при затворени тестове (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Сравнително малко проучвания, които тестваха способността на неинвазивната стимулация да предизвиква бавни вълни, също изследваха въздействието на тази интервенция върху паметта; независимо от това, мета-анализ на тези проучвания предполага, че средно има положителна полза за паметта с тази манипулация (Barham et al., 2016). Сензорната стимулация, особено ритмичните изблици на шум, доставян в честотния диапазон на бавните вълни, също е довела до повишена активност на бавните вълни (Bellesi et al., 2014), като поне едно проучване съобщава за съпътстващо подобряване на паметта (Ngo et al. , 2013).

Заедно тези неинвазивни проучвания върху гризачи и хора предполагат, че етапът на консолидация на паметта е потенциална цел за подобряване на дългосрочната памет. Способността да наблюдавате и реагирате в реално време на локалните хипокампални характеристики на съня - които не могат да бъдат измерени или насочени неинвазивно - както и да се намесвате директно в различни точки в хипокампално-енторинално-неокортикалната верига прави дълбок мозъчен запис и стимулация по време на сън, което е особено обещаващ път за такова подобрение.

Параметри на стимулация

Формата на вълната на стимулация вероятно е фактор за успеха на стимулацията за предизвикване на промени в паметта. Параметрите на стимулацията могат да варират от непрекъсната високочестотна стимулация дори до единичен импулс. Моделирани след успеха на прилагането на DBS при болестта на Паркинсон, много проучвания прилагат непрекъсната високочестотна стимулация при 130 Hz. По-голямата част от тези проучвания или разглеждат дългосрочните ефекти от високочестотната стимулация при пациенти с AD, или изследват промените в молекулярните маркери на паметта, болестта и невронната активност при животински модели. Изследванията върху животински модели често изглеждат обещаващи - с повишено присъствие на cFos плюс (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) и BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al. ., 2015, Mann et al., 2018) клетки, по-високи нива на ацетилхолин (Hescham et al., 2016), засилен BOLD отговор (Ross et al., 2016), намалени маркери за болестна патология (Mann et al., 2018 , Leplus et al., 2019) и дори известно подобряване на поведението (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). За съжаление, съответните поведенчески промени като цяло не са доказани при хората (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Усилията за подобряване на паметта на специфични елементи обикновено са насочени към честоти на стимулация, които отразяват видни ендогенни ритми в хипокампуса: 50 Hz стимулация е в обхвата на ендогенния гама ритъм, докато 5–10 Hz стимулация е предназначена да имитира тета честотата. Резултатите са различни сред тези протоколи, като стимулацията с тета честота по-често показва подобрение (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) и 50 Hz стимулация с разделяне между показване на увреждане (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren and Wilson, 1985) и подобрение (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass and Manns, 2015, Fell et al., 2013). Комбинирането на тези подходи чрез влагане на стимулиращ импулс с по-висока честота в ритъм с ниска честота е обещаващ подход при гризачи (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), като често дава подобрение на паметта, когато честотата е ниска или висока -честотната стимулация не успя да направи това (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). При хората тета-взривната стимулация все още не е добре проучена, но е показала обещаващи първоначални резултати (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Друг важен фактор за формата на вълната на стимулация е амплитудата на стимулационния ток. Halgren демонстрира, че стимулация, достатъчно силна, за да предизвика след изхвърляне, причинява увреждане на паметта (Halgren and Wilson, 1985). Поради това много проучвания са избрали амплитуди на стимулация точно под прага след освобождаване от отговорност. Въпреки че променливостта в други параметри на стимулация изключва мета-анализ на ефекта от амплитудата, забележимо е, че много от проучванията, в които стимулацията причинява увреждане на паметта, използват този подход, прилагайки амплитуди на стимулация в милиампера, а не в микроампера. Едно възможно обяснение за този ефект може да бъде, че стимулацията с висока амплитуда е по-вероятно да инхибира невронното изпичане, дори на няколко сантиметра от мястото на стимулация (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Времето, свързано с мозъчната дейност

Ако стимулацията е за подобряване на паметта, тя вероятно ще работи, като действа съвместно с естествените механизми на паметта на мозъка. Стратегии със затворен цикъл, отчитащи текущата мозъчна активност, са били използвани ефективно в проучвания върху животни, като например подобряване на паметта чрез временно блокиране на стимулация към вълни с остри вълни (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) или насочване определена фаза на ендогенни ритми (Siegle и Wilson, 2014). Има сравнително малък брой проучвания за стимулиране на затворена верига в човешката памет. Първоначалните проучвания включват методи на затворен цикъл, които вземат предвид моделите на пикове (напр. Hampson et al., 2018) или мозъчни състояния, получени от данни (Ezzyat et al., 2017, 2018). Засега тези методи със затворен цикъл изглеждат обещаващи за подобряване на паметта, но ще са необходими повече проучвания, за да се потвърдят и усъвършенстват тези методи.

Формирането на паметта включва механизми на синаптична пластичност, които изискват координиране на потенциалите за действие между невронни популации. При хората Rutishauser и колеги (2010) са показали, че успешното кодиране на паметта при хората се предсказва чрез тясна координация на времето на пика с локалната тета трептене. Стимулирането, насочено към точно време по отношение на текущите мозъчни ритми, е стратегия, която все още не е тествана в човешки DBS. Обаче фазово-амплитудното свързване между честотните ленти изглежда важно за човешката памет (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) и съня (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Доказателствата от гризачи показват също, че кодирането и извличането може да са активни в отделни фази на тета цикъла (Hasselmo et al., 2002) или честотата на гама (Colgin et al., 2009), което предполага, че насочването към подходящата фаза или честота може да усили ефектите от стимулацията. Доказано е, че насочването към специфични ритми на съня чрез системи със затворен цикъл е най-ефективно за подобряване на консолидацията чрез слухова стимулация (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

КАКВО МОДУЛИРАМЕ?

Паметта е многостранен феномен, който съществува в различни форми (Squire, 2004) и в различни времеви мащаби. Дори в областта на паметта, зависима от хипокампа, има множество вариации, които трябва да се вземат предвид. Методите, които модулират паметта за разпознаване, например, може да нямат подобни ефекти върху свободното извикване. Дори в рамките на един домейн, ефектите от една и съща парадигма на стимулация могат да варират в зависимост от материала, който трябва да бъде разпознат (като лица срещу думи) (Lacruz et al., 2010). Задачи, които разчитат предимно на вербална срещу визуална обработка, могат да бъдат диференцирано латерализирани в човешката обработка (Smith and Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), така че полукълбото на доставяне на стимулация има значение (Titiz et al., 2017).

Забравянето е процес, който се случва с течение на времето. Ако ползата от стимулирането на паметта беше свързана със защита от забравяне, тези ползи биха могли да бъдат маскирани, ако тестът на паметта се проведе твърде скоро след научаването. Стимулирането на амигдалата, например, не показва видима промяна в производителността на паметта за незабавен тест на паметта, но подобрява паметта за разпознаване след еднодневно забавяне както при хора, така и при плъхове (Inman et al., 2018, Bass and Manns, 2015) . По същия начин, ако стимулацията причинява молекулярни промени, които подобряват паметта, даването на време за настъпване на тези промени може също да разкрие ефекти, които не биха били очевидни при незабавен тест. Например, здрави мишки, получаващи енторинална стимулация преди шест седмици

към кодирането имаше подобрени стратегии за търсене във водния лабиринт на Морис след 4-седмично забавяне; тези времеви мащаби са в съответствие с времето, необходимо за индуцирано от стимулация увеличение на неврогенезата, за да повлияе на паметта за проксимално събитие (Stone et al., 2011). Следователно бъдещите проучвания трябва да следват пациентите за по-дълги периоди от време.

Няколко различни патологични състояния могат да доведат до нарушена памет, включително деменция, епилепсия и травматично мозъчно увреждане. Всеки идва със собствена основна причина и конкретното насочване към основните неврални промени на всяко състояние може да бъде от решаващо значение за успешните интервенции. Понякога е трудно да се раздели ефектът на стимулацията върху болестния процес и нейния директен ефект върху функцията на паметта (напр. при AD, засилване на процесите на памет срещу забавяне на прогресията на заболяването). При пациенти с епилепсия един механизъм, който изглежда въздейства на паметта, е когато междупристъпните изхвърляния предизвикват физиологични събития, като сънни вретена, в неподходящо време (Gelinas et al., 2016). В такива случаи може да бъде ефективен метод на стимулация със затворен цикъл, насочен към потискане на междупристъпните секрети.

Сравнително скорошен напредък в лечението на епилепсия е появата на хронично имплантируеми устройства, които стимулират по затворен цикъл, когато се открият определени електрографски сигнатури (Фигура 3A). Едно 2-годишно проследяващо проучване на пациенти с епилепсия на темпоралния лоб с такива устройства установи доста малко (2 процента) увеличение на резултатите от вербалната памет (Loring et al., 2015).

БЪДЕЩИ ПОСОКИ

Невромодулацията на човешката памет се фокусира основно върху хипокампално-енториналната система и нейната широка мрежа от еферентни и аферентни цели. Проучванията до момента са довели до значителна променливост в пространствените и времеви характеристики на интервенцията. Поради това е наложително данните да се споделят между изследователите, да се установят критерии за наблюдение на голям брой съответни променливи в изследователските центрове (Suthana et al., 2018), а проучванията да се планират и интерпретират в тясна връзка с основните невронауки. Енторинално-хипокампалната верига е една от най-широко изследваните от всички мозъчни мрежи, давайки някои от най-удивителните корелации между невронните механизми и поведението. И все пак все още има значителна празнина между знанията, получени от фундаменталната наука, и способността да се прилагат за модулиране на механизмите на паметта при хората. Следователно, въпреки огромния брой пациенти с неврологични разстройства, засягащи паметта, ние предупреждаваме срещу преждевременно стартиране на големи DBS проучвания в тази област и препоръчваме по-малки адаптивни проучвания, при които пространствено-времевите променливи на модулация могат да се променят по-лесно (Fried, 2015, Fried, 2016) .

Докато гледаме към бъдещето на модулацията на паметта, трябва да обмислим какво се опитваме да модулираме. Повечето от досегашните проучвания са проведени при пациенти с неврологични заболявания, независимо дали епилепсия или AD, при които паметта е увредена в различна степен. Хроничните изследвания, които прилагат непрекъсната стимулация, като проучванията на форникса при AD, са имали за цел да променят основно болестния процес, който причинява увреждане на паметта, докато острите изследвания са фокусирани върху преходно променяне на невронната активност за насърчаване на мнемонично състояние на мозъка. Това обаче не са взаимно изключващи се подходи. Например, може да е полезно да се включат акутни изследвания на паметта, където моментните ефекти от стимулацията върху паметта могат да бъдат тествани директно, в популацията пациенти с AD.

Подобряването на паметта вероятно ще изисква навлизане в естествените механизми на паметта на мозъка по начин, по-нюансиран от повечето вече изпробвани. Амплитудата на стимулацията вероятно е от решаващо значение за това дали стимулацията действа като лезия или тласък, като амплитудите на физиологичните нива са по-малко вероятно да предизвикат широко разпространено невронно инхибиране.

Въпреки че DBS беше въведен като терапевтичен подход за болестта на Паркинсон с мисълта, че може да имитира лезия, сегашното мислене възприема модулиращ подход към анормалната двигателна мрежа, която е в основата на симптомите на заболяването. Модулирането на познавателната способност като цяло и в частност на паметта може да се окаже по-предизвикателно, тъй като оценката на модулираните променливи е много по-малко очевидна както за пациента, така и за лекаря в сравнение с явните двигателни променливи като тремор или ригидност. Освен това, при заболявания като PD и епилепсия, целта на стимулацията е да спре или потуши анормалните осцилаторни мозъчни ритми, които генерират симптоми, докато в случай на памет целта е да се улесни активността на невронната мрежа, която е благоприятна за паметта. Постигането на това вероятно ще изисква настройване на параметрите на стимулация далеч от протоколите за високочестотна стимулация, които обикновено се използват за DBS, с фокус върху идентифицирането на параметри, които водят до физиологични промени, които са в съответствие с положителната производителност на паметта.

Остава значителна работа за проверка на физиологичните ефекти на прегледаните тук протоколи за стимулиране, тъй като много проучвания съобщават само за поведенчески ефекти. Сред тези, които съобщават за физиологични ефекти, често се среща промяна в гама мощността, вероятно отражение на потенциалите за действие, или тета-гама свързване (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). По отношение на подобряването на кодирането чрез енторинална стимулация се предполага, че основният механизъм включва нулиране на естествените ритми на човешкия хипокампус (Suthana et al., 2012) или увличането на неврони в хипокампалните подполета (Diamantaki et al., 2018). Бъдещата работа трябва също така да изясни обстоятелствата, при които стимулацията влияе пряко на невронните шипове, модулира възбудимостта на структурите надолу по веригата, увлича невронно изстрелване към кохерентност или предизвиква дългосрочно потенциране (LTP). Например, използването на тета-взривна стимулация на перфорантния път (Titiz et al., 2017) може да подобри кодирането чрез LTP в хипокампалните подполета. Възможността за запис върху микро-проводници и отхвърляне на артефакти на стимулация позволи проследяване на пикови вълни между периодите на стимулация и периодите без стимулация (O'Shea и Shenoy, 2018), което ще предостави ценна представа за незабавните и забавените ефекти на стимулацията върху индивида невронни реакции.

Точно както ранните проучвания изясняват областите на мозъка, участващи в определени когнитивни функции, по-новите проучвания могат да използват стимулация за по-добро разбиране на невронните механизми, лежащи в основата на паметта, тъй като електрическата стимулация може да се справи с причинно-следствената връзка, а не просто с корелацията. Например, El-Kalliny и колеги (2019) демонстрираха връзка между производителността на паметта и постепенното отклонение в нискочестотната спектрална мощност в темпоралния лоб, след което показаха, че използването на електрическа стимулация за промяна на това отклонение съответно модулира производителността на паметта. По подобен начин, оценяването на това как хипокампалните модели на активност са модулирани чрез микростимулация, която подобрява или не успява да подобри специфичността на паметта (Titiz et al., 2017) може да хвърли светлина върху теориите за разделянето на човешкия хипокампален модел.

Такива проучвания подчертават важността на диалога между основната наука за паметта и нейната модулация чрез електрическа стимулация. Идентифицирането на различните физиологични ефекти от стимулацията, когато паметта е подобрена или възпрепятствана, ще даде представа за механизмите на паметта, докато по-нататъшното разбиране на подписите на успешната срещу неуспешната памет ще предостави критерии, спрямо които да се тества дизайнът на протоколите за стимулация. Неотдавнашно проучване показа, че стимулирането на задния цингуларен кортекс увеличава мощността на гама в хипокампуса, но поведенческият резултат е увреждане на паметта, което показва, че увеличаването на активността на хипокампа може да не доведе непременно до подобряване на паметта (Natu et al., 2019) . Като цяло, тогава сближаващите се доказателства от множество проучвания, които отчитат не само поведенчески, но и физиологични ефекти от стимулацията, могат да допринесат за нашето разбиране за процесите на паметта и как да ги подобрим.

Използването на методи със затворен цикъл за изчисляване и доставяне на подходящи невронни кодове директно към хипокампуса може да бъде по-ефективно от фиксираната външна стимулация, но ще изисква много по-ясно разбиране на естествения невронен код на човешкия хипокампус (Hampson et al., 2018). При отсъствието на такъв модел, насочването на стимулация към трактовете на бялото вещество може да бъде по-физиологичен подход за манипулиране на хипокампалната активност и за намаляване на прекъсването на невронните изчисления, протичащи в клетъчните слоеве на хипокампуса (Titiz et al., 2017), като се използва постоянна поредица от високочестотни стимулации, вариращи от 50 Hz до 200 Hz, както е използвано в няколко проучвания до момента, може да се основава на широкото предположение, че такива честоти набират единични клетки в целевите региони в хипокампус-енториналната верига. Избирането на по-физиологична форма на вълната на стимулация, като например вложени честоти, може да подобри тета-гама свързването или други осцилаторни модели, свързани с паметта. Като цяло, колкото повече стимулацията имитира естествените процеси на физиологична памет, толкова по-вероятно е тя да се окаже ефективна за подобряване на паметта.

Основно предизвикателство за областта ще бъде превръщането на констатациите от краткосрочни експерименти в ефективни хронични лечения на хора, които страдат от увреждане на паметта. Първата стъпка е да се увеличи взаимовръзката между изследванията на краткосрочната памет при пациенти с епилепсия и по-дългосрочните проучвания на пациенти с хронични импланти за AD или епилепсия. Пациенти с епилепсия, подложени на стимулация за памет, трябва да бъдат проследявани за по-дълги периоди от време, за да се даде възможност за проследяване на ефектите от стимулацията, като тези, предизвикани от молекулярни промени, които може да отнеме време, за да се проявят. Обратно, използването на натуралистични, затворени параметри при пациенти, подложени на хронична стимулация, вместо да се фокусира изключително върху целта за забавяне на прогресията на заболяването, може да увеличи неговата ефикасност за подобряване на паметта (Senova et al., 2018). Пациенти с епилепсия на темпоралния лоб, които са получили хронично имплантирани невростимулатори, като чувствителния невростимулатор (RNS; Фигура 3A), може би са идеална субектна популация за тези кръстосани проучвания, тъй като техният физиологичен отговор на стимулация и тестове за памет могат да бъдат записани в дългосрочен план .

Допълнително предизвикателство за разработването на жизнеспособни невропротезни устройства ще бъде трансформацията от строго контролирани експерименти с памет - където стимулацията и задачите могат да бъдат внимателно съчетани - към прилагане на подходяща стимулация по време на текущото

преживявания от ежедневието. Използването на модели със затворен цикъл за извличане на времето на интервенция чрез анализиране на състоянията на мозъка (напр. Ezzyat et al., 2017, 2018) или оценка на специфични външни изисквания и съответно задействане на електрическа стимулация може да се окаже полезна стратегия. Понастоящем е трудно да си представим метод за автоматично откриване на това дали дадено лице е предизвикано от кодиране или извличане на информация. Следователно, стратегии, които са насочени диференциално към кодиране и извличане, може да са трудни за постигане. Въпреки това, с напредването на изследванията, може да открием невронни маркери за кодиране или намерение или нужда за извличане. Междувременно може да се предвиди даване на контрол на самите потребители на дадено устройство, позволявайки им да изберат режим на „обучение“ спрямо режим „извикване/тестване“.

Основна обещаваща стратегия за невромодулация на паметта може да включва подобряване на консолидацията по време на сън въз основа на измерване на спонтанно възникващи биомаркери на невронна активност, като бавни вълни, вретена и вълни. Като цяло, сънят осигурява относително стабилен период от време с ограничен вход от околната среда и декодируема електрическа активност и по този начин може да е узрял за невромодулация за подобряване на консолидирането на следите от паметта.

Може би последната граница за невромодулацията на паметта ще бъде прецизиране на спецификата на модулацията. Повечето от изследванията върху хора досега включват интервенции за подобряване на общите условия за кодиране на нова информация. Специфичността беше ограничена до видовете памет или тестван материал (напр. пространствена памет, памет за лица или списъци с думи и т.н.). Но остава въпросът: можем ли да подобрим или дори да „създадем“ конкретна избрана памет? Използвайки оптогенетични техники при гризачи, е възможно да се манипулират избрани енграми, тоест специфичната подгрупа от хипокампални клетки, които държат ключа към определена памет, и да се активира поведение, което показва, че паметта е индуцирана (Ramirez et al., 2013) . В друго проучване стимулацията по време на NREM сън при гризачи, предизвикана от повторното активиране на клетка на определено място, създава спомен за положителна емоция на определено място, доказано от това, че животното предпочита това място при последващо будно поведение (De Lavilléon et al., 2015 ).

Подобни подходи могат да предложат не само създаването, но и изтриването на конкретни спомени.

Етични съображения: възможности и рискове

Няколко етични въпроса възникват при обмислянето на използването на дълбока мозъчна стимулация за модификация на паметта. Притесненията могат до голяма степен да бъдат разделени на съображения относно инвазивния характер на DBS и въпроси, свързани с външна намеса в паметта на отделно човешко същество. Като хирургична процедура, DBS носи сравнително малки рискове, дори при крехки пациенти като възрастни пациенти с болестта на Алцхаймер (Laxton et al., 2010). Тези рискове включват главно инфекция и кървене, което може да доведе до неврологичен дефицит. Много проучвания с множество интракраниални дълбочинни електроди (SEEG), имплантирани за диагностични причини при пациенти с епилепсия, където обикновено могат да бъдат имплантирани над 10 електрода, показват ниски (1–2 процента) нива на интракраниално кървене или инфекции (Fenoy and Simpson, 2014).

Въпреки това, като инвазивна терапия, която изисква подлагане на неврохирургия, DBS трябва да се предприема с повишено внимание. Наистина, ние предупреждаваме срещу опитите за прилагане на DBS при здрави индивиди. Въпреки че е установено, че е безопасен и се понася добре, дори при продължителна употреба, може да има непредвидени рискове за хирургични интервенции в мозъчния паренхим, включително възможни неизвестни невропсихологични странични ефекти (Kubu and Ford, 2007). Например, установено е, че депресията е възможен страничен ефект от употребата на DBS в ANT за епилепсия (Tröster et al., 2017). Допълнителни етични въпроси, свързани с DBS, обикновено включват подбор на пациенти, информирано съгласие и равенство на достъпа до интервенция с висока цена (Bell et al., 2009, Unterrainer and Oduncu, 2015). Въпросът за информираното съгласие е особено важен за случая на разширяване на DBS за лечение на деменция или друго когнитивно увреждане.

Модифицирането на паметта, особено ако достигне нивото, при което конкретни спомени могат да бъдат манипулирани, поставя свой набор от етични предизвикателства. Тъй като нашите спомени са силно свързани с нашето чувство за себе си и идентичност, модификацията на паметта има значителни последици за нашата автономия като свободни човешки същества. Бързаме ли към ера, в която човешката памет може да бъде редактирана?

Наистина, едва ли някой може да спори срещу осигуряването на засилване на паметта на пациент с ранна болест на Алцхаймер, който иска да остане активен и продуктивен член на своята работна и семейна среда. Различава ли се такова „помощ за запаметяване“ от слухов апарат или кохлеарен имплант? Трябва ли "трудно запомнящите" да бъдат третирани по различен начин от "увреден слух"? Дори когато става въпрос за манипулиране на специфични спомени, може ли да се оспори изтриването на вреден спомен при индивид с посттравматично стресово разстройство (ПТСР), където способността да се забрави или намали конкретно травматично преживяване може да облекчи огромното страдание?

От друга страна, кой трябва да реши при какви обстоятелства дадена памет може да бъде редактирана? Особено ако такова редактиране може да включва не само декодиране и подобряване на човешките спомени, но също и създаване и изтриване на конкретни желани или нежелани спомени? Как би взаимодействала модификацията на единични спомени с цялата мрежа от памети? Би ли изкривило усещането на човек за реалност и идентичност? (Hui и Fisher, 2015, Liao и Sandberg, 2008). Тези въпроси може да са от особено значение за уязвимите групи от населението, към които е насочен DBS, като тези с деменция, нараняване на главата или посттравматично стресово разстройство. Ако технологиите за редактиране на памет напреднат значително, ще бъде важно да има предпазни мерки за предотвратяване на потенциална злоупотреба, като например изискване на множество нива на проверка с промени в протоколите за стимулиране. Човек трябва да вземе предвид и по-зловещи сценарии на погрешни или злоупотреби с манипулиране на паметта или „хакване“ на човешкия ум за нетерапевтични цели.

Настоящата ера включва бързото развитие на няколко технологии (Фигура 3). От една страна, имплантираните устройства със затворен цикъл, взаимодействащи с човешкия мозък в ежедневието, вече са в клинична или напреднала изследователска употреба. Те включват устройството за реагираща невростимулация (RNS, NeuroPace), одобрено от FDA за употреба при епилепсия, и RC plus S (Medtronic), способно да предава онлайн невронни сигнали в поведение на индивиди. В същото време записващи и стимулиращи устройства със стотици електроди и хиляди канали за данни за потенциал на единичен неврон и локално поле вече се използват в изследвания върху животни и са на прага да бъдат преведени за употреба от хора. Те включват сондата Neuropixel (Jun et al., 2017) и роботизираната сонда на Neuralink (Musk, 2019). Голямото количество данни, което тези технологии ще произведат, съчетано с невероятния възход на изкуствения интелект, може да се превърне в терапевтична употреба за манипулиране на паметта, дори без достатъчно разбиране на основните мозъчни механизми.

Тъй като изследванията и технологиите продължават да насърчават перспективата за подобряване и модифициране на паметта, ние трябва активно да се включим в тези дискусии, насърчавайки етици, невролози, невролози, неврохирурзи, психолози, инженери, гледачи и други заинтересовани граждани да се присъединят към разговора за най-добрите начини за насърчаване на отговорната намеса в една от основните основи на човешката индивидуалност и автономия, нашата памет.