Молекулярни функции на церулоплазмин при патология на метаболитни заболявания, част 2

Fe е много важен за различни функции в тялото, включително синтеза на ДНК, генната експресия и синтеза на хемоглобин и различни ензими. Все по-голям брой проучвания установяват, че нарушението на метаболизма на Fe води до инсулинова резистентност и затлъстяване.57,58

Съществува неразривна връзка между генната експресия и паметта. Проучванията показват, че нашите гени могат да повлияят на нашата интелигентност и памет. В допълнение, нашето поведение и начин на живот също могат да повлияят на генната експресия, като по този начин повлияят на способността ни за памет.

Първо, гените са в основата на човешкия интелект и памет. Проучванията показват, че някои гени влияят на формирането, съхранението и извличането на паметта. Например, някои гени кодират протеини, които помагат на нервните клетки да се свързват и съхраняват информация. Други гени влияят на синаптичната пластичност, която е способността на невронните вериги да се променят. Нивото на експресия и вариациите на тези гени влияят пряко върху нашата интелигентност и памет.

Второ, нашето поведение и начин на живот също могат да повлияят на генната експресия и да повлияят на нашата интелигентност и памет. Например навиците в начина на живот като упражнения, диета и сън могат да повлияят на генната експресия. Упражненията могат не само да подобрят физическото здраве, но и да подобрят когнитивните способности. Съставки като антиоксиданти, витамини и минерали в диетата могат да стимулират здравето на мозъка, като по този начин подобряват паметта. Достатъчният сън може да помогне на мозъка да изчисти боклука и да поддържа здравето.

В допълнение, психическото състояние също може да повлияе на паметта. Проучванията показват, че негативните психични състояния като стрес, депресия и тревожност могат да увредят мозъчната функция, като по този начин засегнат паметта. Следователно контролирането на емоциите и поддържането на положителна нагласа са ключовете за насърчаване на паметта и интелигентността.

В обобщение, нашите гени, начин на живот и психични състояния могат да повлияят на нашата интелигентност и памет. Положителният начин на живот и манталитет, както и научното управление на гените, могат да ни помогнат да постигнем по-добра памет и интелигентност. Това показва, че трябва да подобрим паметта си и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на оксидативните и възпалителни реакции в мозъка, като по този начин предпазва здравето на нервна система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Fe в диетата е доминиран от Fe3+, което се редуцира до Fe2+ от дуоденален цитохром В (DcytB) върху горната мембрана на чревните епителни клетки и след това се транспортира от двувалентен метален транспортер-1 (DMT1) през чревни епителни клетки и чрез TF до черния дроб чрез циркулация в порталната вена.59,60

След като влезе в черния дроб, Fe се използва за синтезиране на Fe-съдържащи протеини, а остатъкът се окислява.61 Като железна оксидаза, CP играе важна роля в регулирането на Fe баланса in vivo.

Трансмембранният транспорт на Fe in vivo изисква специфичен протеинов носител, феропортин (Fpn). CP-феропортиновата система е основният изходен път на вътреклетъчното Fe.62 Въпреки че много протеини участват в абсорбцията на Fe, единствената потвърдена изходна система на Fe в клетката е системата CP-Fpn.63 CP в плазмата окислява Fe{{4 }} toFe3+, който може да се свърже с Fpn и след това да го транспортира до целевите клетки.

След ендоцитоза Fe се метаболизира или съхранява.62 Черният дроб е първият орган, който получава Fe от червата и също е важен целеви орган за Fe токсичност. Оцветяването с Fe при пациенти с рак на черния дроб показва, че прекомерното Fe се отлага в нетуморни тъкани 64 и експресията на CP в нетуморни тъкани е значително по-висока от тази в туморните тъкани.

Отлагането на Fe се среща в 60-95% от епителните паренхимни клетки на черния дроб. Хистологията показва, че отлагането на Fe намалява от порталната вена до лобуларния център и експресията на CP също намалява постепенно.

Това показва, че високата експресия на CP в отлагането на Fe е свързана с участието на CP в окисляването на желязото. В допълнение, Culevels при индивиди с гени с дефицит на CP и ацерулоплазминемия са нормални или намалени, но метаболизмът на Fe е сериозно дисфункционален и употребата на Fe-хелиращи агенти може да играе терапевтична роля.65 Тези резултати показват незаменимата роля на CP в процеса на транспортиране на Fe.

Антиоксидантни дейности

Антиоксидантният механизъм на плазмения CP е активността на железната оксидаза, медната оксидаза и глутатион пероксидазата и нейната способност да пречиства ROS. CP е важен антиоксидант, който може да превърне двувалентното Fe в по-малко токсично тривалентно Fe, без да освобождава ROS.

В същото време, CP може допълнително да използва антиоксидантния ефект, да намали токсичността на металите in vivo и да избегне тъканно увреждане и дисфункция в тялото. на n-феритин С, регулиран от ксантин оксидаза, който е подобен на очистващия ефект на супероксид дисмутаза (SOD) върху O2-.

Като цяло, реакцията на Фентън може да възникне с Fe2+ в H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), но когато съществува CP, Fe2+ може се окислява до Fe3+ чрез своята Fe оксидазна активност, така че реакцията на Fenton може да бъде елиминирана и антиоксидантният ефект може да бъде реализиран.69

В сравнение с прочистващия ефект на SOD върху свободните радикали, ефектът на CP е слаб, но е относително постоянен; дори в случай на денатуриране на протеина, той все още поддържа ефекта на отстраняване на свободните радикали.

Това явление може да е резултат от директна химическа реакция между CP и O2-. Както активният CP, така и денатурираният CP могат да се свържат с Cu2+ в кръвта и тъканната течност, значително да инхибират липидния пероксид и ефективно да противодействат на хидролизата на еритроцитите, индуцирана от Cu2+.70 В допълнение, CP може да насърчи образуването на s- нитрозо глутатион (GSO).

Когато се добави към култивирани моноцити, CP може да стимулира експресията на индуцируема азотен оксид (NO) синтаза. Физиологично, NO може да реагира с хидроксилни радикали (-OH), за да образува азотиста киселина (HONO) и да намали увреждането на хидроксилните радикали върху тъканта.71 Paradis et al72 смятат, че този индиректен ефект може да осигури клетъчна защита чрез защита на меркаптан от необратимо окисляване.

CP генни варианти

CP генни варианти бяха открити и обсъдени в няколко скорошни проучвания. Генните мутации в CP могат да нарушат експресията на CP.

Този протеин, генериран от експресия на мутантен ген, може да се разгради веднага след освобождаване от ER и също така може да остане в ER с анормална структура, но му липсват нормални физиологични функции, като неспособност за свързване на медни атоми, липса на оксидаза и т.н.73–75 Към днешна дата , 172 случая на CP генни варианти са докладвани в световен мащаб и 56 са счетени за патогенни; повечето от случаите са настъпили в Япония, без типични клинични симптоми като неврологично засягане и чернодробно натоварване с желязо.76

В същото време, хетерозиготни пациенти със същата мутация могат или не могат да бъдат симптоматични, което показва непълно проникване на СР гена и че околната среда и други генетични фактори могат да повлияят на функциите на СР.

Corradini et al77 откриха, че генните варианти на CP могат да бъдат причина за метхемоглобинемия и претоварване с желязо при пациенти с неалкохолно мастно чернодробно заболяване, но Pelucchi et al78 установиха, че вариантите могат да имат различни ефекти при други клинични състояния.

CP при метаболитни заболявания

Връзка с диабет тип 2

Диабетът е често срещано метаболитно заболяване, характеризиращо се с повишени нива на кръвната захар. Пациентите често имат метаболитни нарушения на въглехидрати, мазнини и протеини поради инсулинов дефицит или (и) инсулинова резистентност.79 Диабетът също е глобална пандемия. Според 2017 китайски насоки за превенция и лечение на диабет тип 2, разпространението на диабета в Китай е нараснало от 0,67 през 1980 г. до 10,4 през 2013 г.80

Аберантни промени в CP се наблюдават при пациенти със захарен диабет тип 2 (T2DM) и резултатите са противоречиви. Chacko et al81 установяват, че серумните нива на CP са повишени при пациенти с T2DM, а нивата на CP при пациенти с усложнения са по-високи от тези при пациенти без усложнения. В същото време, в подобна популация, Sarkar et al82 показаха, че плазмените CP и протеиновите тиоли са значително намалени, но нивото на Cu2+ е необичайно повишено.

Всички тези проучвания показват връзка между CP и диабет:83,84 диабетът е свързан с аномалии във възпалението, окислението и микроелементите, а CP участва в тези аномалии.

Още в края на 20-ти век Пикап и Крук предложиха, че въпреки че вродената имунна система се възстановява бързо след острия стимул, активирането на вродената имунна система, стимулирано от жизнената среда на дългосрочна хипергликемия, насърчава инсулинова резистентност, затлъстяване, диабет и неговите усложнения.85

Оттогава много клинични проучвания показват, че диабетът често е придружен от повишени концентрации на различни възпалителни фактори. Голям брой клинични епидемиологични изследвания допълнително потвърдиха, че различни възпалителни фактори могат да предскажат появата на диабет. Възпалението въздейства главно върху структурата и функцията на ендотелните клетки и островните В клетки и сигналната трансдукция на инсулиновите рецептори, което засяга метаболизма на глюкозата и в крайна сметка води до диабет.86–88 Доказано е, че противовъзпалителната терапия инхибира развитието на диабет. 89–91

CP е острофазов реактивен протеин; концентрацията му в плазмата се увеличава два до три пъти по време на инфекция или нараняване. CP играе решаваща роля в регулацията на вродените и специфични имунни отговори, които са основните компоненти на активната имунна система и отразяват имунно-възпалителното състояние на човешкото тяло.

Смята се, че CP е противовъзпалителен фактор, който инхибира производството на вредни вещества по време на възпаление.92 Следователно, като възпалителен фактор, CP може да осигури нови диагностични и терапевтични ефекти при диабет, но са необходими повече изследвания. Оксидативният стрес е важен фактор при появата и развитието на T2DM.93 Във физиологично състояние човешкото тяло има антиоксидантни защитни системи, които могат да изчистят производството на окисление, като ROS и реактивни азотни видове (RNS).

С тези системи производството на окисление ще балансира производството и изчистването. Оксидативният стрес се отнася до нарушаване на този баланс, което уврежда тъканите и биологичните макромолекули, като протеини и нуклеинови киселини.94 Оксидативният стрес може да доведе до увреждане на функцията на островните В клетки и периферна инсулинова резистентност, да предизвика диабет и дори да доведе до тежки усложнения като диабетна невропатия, 95 диабетна ретинопатия, 96 и диабетно сърдечно-съдово заболяване. 97 Експерименти in vitro показаха, че неензимната реакция на гликиране в хипергликемичните фрагменти дезактивира CP и освобождаването на Cu2+ участва в реакцията на Fenton за получаване на ROS.

В същото време ROS може отново да дезактивира CP, за да образува порочен кръг.98 Shukla et al99 предполагат, че несвързаният Cuinducira прекомерно производство на ROS чрез реакцията на Haber-Weiss и реакцията на Fenton в аортните тъкани на модели на диабетни зайци; това явление не е открито при модели на зайци без диабет.

Sarkar et al82 и Jeppuet al100 установиха, че нивото на серумния CP е обратно пропорционално на кръвната глюкоза на гладно при пациенти с T2DM. Това може да означава, че в случай на хипергликемия повишеният оксидативен стрес води до повишена наличност на преходни метали като Cu, освободен от места за съхранение, които е по-вероятно да участват в реакциите на Fenton и Haber-Weiss за генериране на ROS.82,100,101

През последните години беше установено, че микроелементите (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) са свързани с метаболизма на глюкозата. Микроелементите играят важна роля в синтеза, екскрецията, съхранението, активността на инсулина и енергийния метаболизъм .102 CP участва главно в метаболизма на Cu и Fe. Много проучвания предполагат, че хората с T2DM имат повишени нива на Cu и Fe.82,101,103 Редокс ефектът на Cu и Fe участва в производството на ROS, което е една от причините за диабет.93

В допълнение към редокс ефекта, Cu може да повлияе и на действието на цинка (Zn). Тъй като Zn и Cu са двойка антагонистични микроелементи, те се конкурират за един и същ протеин носител, металотионеин, по време на чревната абсорбция. Когато нивото на Cu се повиши, това ще повлияе на усвояването на Zn, което ще доведе до голяма загуба на Zn в тялото; намаляването на Zn ще насърчи появата на диабет. 46, 104 Нещо повече, Cu и някои Cu ензими участват в синтеза на специфичен протеин на повърхността на B клетките на панкреаса, GIUT2, който насърчава производството на инсулин.

Когато тялото изпитва сериозен недостиг на Cu, синтезът на протеин GIUT2 е недостатъчен, което засяга производството на инсулин. Секрецията на инсулин също се регулира от централната нервна система. Cu играе важна роля в поддържането на функционалната стабилност на централната система и неговият дефицит може да повлияе на предаването на нервите и да намали секрецията на инсулин, като по този начин причинява или влошава диабета.102

Lee et al и други проучвания също установиха, че когато Cu2+ се комбинира с човешки амилин (HA), тази комбинация може да стабилизира нетоксичната конформация на HA и да блокира полимеризацията и апоптозата на клетките, което предполага, че комплексът от Cu{{1 }} и HA може да защити островните клетки.105 Все по-голям брой проучвания показват, че претоварването с Fe може да увеличи риска от диабет.

Отлагането на Fe в черния дроб води до оксидативно стресово разстройство, увеличава апоптозата, намалява експресията на IRS2 и GIUT2 в черния дроб, причинява инсулинова резистентност и в крайна сметка води до анормален глюкозен метаболизъм.106 Освен това Fe участва в синтеза на хемоглобин in vivo и Дефицитът на Fe може да предизвика аноксия на панкреасната тъкан, което може да повлияе на синтеза и освобождаването на инсулин.107

Има много протеини, участващи в транспорта на Fe, не само CP. Когато CP е дисфункционален, тялото има силен компенсационен ефект върху метаболизма на Fe, но CP участва в основния процес на екскреция на Fe.63,108 Когато CP е дисфункционален, той ще причини натрупване на Fe в тъканите и ще доведе до захарен диабет. За изследване на ефекта на чайполифенолите върху метаболизма на глюкозата при мишки с нокаут на CP гена беше установено, че мишки с нокаут на CP ген страдат по-лесно от инсулинова резистентност и абнормален глюкозен метаболизъм поради претоварване с Fe.106

CP също играе важна роля при диабетните усложнения. Установено е, че серумният CP може да се използва като независим предиктор на диабетна нефропатия тип 2.109 Това може да се дължи на факта, че повишаването на оксидативния стрес и окислителната модификация на липопротеините с ниска плътност са свързани с прогресията на диабета,110 и CP може да отразява степента на окисление.98

Установено е също, че селективният Cu2+-хелиращ агент триентин може значително да повиши камерната фракция на изтласкване и да намали индекса на масата на лявата камера при пациенти със ЗД2, усложнен от левокамерна хипертрофия. Това показва, че CP може също да подобри T2DM с левокамерна хипертрофия, но все още са необходими клинични изследвания, за да се потвърди тази хипотеза.111

За да обобщим статиите за диабетната ретинопатия, открихме, че CP, като биологичен ензим, играе ключова роля в патогенезата на диабетната ретинопатия.112 В обобщение, CP има тясна връзка с генерирането и развитието на диабет и може да играе защитна роля при анормален глюкозен метаболизъм, осигурявайки нова изследователска насока за диагностика и лечение на диабет.

Връзка с хиперлипидемия

Хиперлипидемията е патологично състояние на нарушение на липидния метаболизъм. Клиничните прояви са повишени нива на серумен общ холестерол (TC), триглицериди (TG), липопротеини с ниска плътност (LDL) и понижени нива на серумен липопротеин с висока плътност (HDL).

Според проучване общото разпространение на хиперлипидемия при пациенти над 18 години в Китай е 40,40%; разпространението на LDL-C е най-високо (33,9%), следвано от висок TG (13,1%).113 Проучванията показват, че между 2010 г. и 2030 г. броят на пациентите със сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) в Китай ще се увеличи с 9,2 милиона.114 Хиперлипидемия е разделен на първични и вторични категории.

Първичната хиперлипидемия има фамилна тенденция.115 Вторичната хиперлипидемия е дислипидемия, причинена от други заболявания, като диабет и хипертония. В допълнение, факторите на възрастта, теглото и начина на живот, като диета, упражнения и психически стрес, също могат да повлияят на нивата на липидите в кръвта.

Сега се смята, че патологичният механизъм на хиперлипидемията е свързан със стреса на ендоплазмения ретикулум (ER), генен полиморфизъм, възпалително състояние, оксидативен стрес, чревна флора и микроелементи.116 Проучванията показват, че CP е свързан с дислипидемия и може да участва в множество етапи на хиперлипидемия. ER стресът играе важна роля в липидния метаболизъм и протеиновия синтез.117

Различни физиологични и патологични смущения могат да повлияят на процеса на сгъване на първичните синтетични протеини в ER кухината, причинявайки увеличаване и натрупване на ненагънати и неправилно нагънати протеини, което е ER стрес.118 SR-BI е основен рецептор за HDL и ERstress индуцира регулиране надолу на SR -BI генна експресия, водеща до нарушения на липидния метаболизъм.119,120 GRP78 е молекулярен маркер на ER стрес.

Zhou et al121 установяват, че експресията на mRNA и протеина на GRP78 при хиперлипидемикрати е значително намалена и след лечението серумните TC, TG и LDL-C са значително намалени, а експресията на GRP78 ген и съдържанието на протеин са значително повишени. Всички тези проучвания показват, че ER стресът играе важна роля в патогенезата на хиперлипидемията.121

Проучвания върху заредени с Cu хепатоцити, култивирани in vitro, показват значителен ER стрес в хепатоцитите, така че увреждането на Cu-натоварени хепатоцити е тясно свързано с прекомерния ER стрес.122 Освен това Kono et al123 отбелязват, че индивиди с ацерулоплазминемия имат ER стрес, водещ до клетъчна смърт.

Следователно, ние спекулирахме, че CP може да избегне ER стрес, причинен от повишени нива на Cu, като регулира метаболизма на Cu, като по този начин намалява появата на хиперлипидемия. Въпреки това, превантивният ефект на CP върху хиперлипидемията все още трябва да бъде потвърден от съответните проучвания.

Сега се смята, че възпалителният отговор е придружен от появата и развитието на хиперлипидемия, която може да ускори натрупването на мазнини в чернодробните клетки.

Натрупването на мазнини продължава да влошава възпалителния отговор в порочен кръг, което води до липидни нарушения. Проучванията показват, че нивото на свързани възпалителни фактори като С-реактивен протеин при пациенти с хиперлипидемия е значително повишено и е в положителна корелация с TC, TG и LDL-C.124 CP, като остър реактивен протеин, може да играе определена роля в прогнозиране на появата и прогнозата на хиперлипидемия. Точната роля на CP при възпаление се нуждае от допълнително проучване.

При пациенти с хиперлипидемия нивото на оксидативен стрес in vivo се повишава, докато общият антиоксидантен капацитет намалява. Следователно е вероятно механизмът на оксидативния стрес да участва в появата на анормален липиден метаболизъм. Хидроксилните радикали, окислителните продукти, могат да реагират директно с липидите, предизвиквайки липидна пероксидация и причинявайки структурни и функционални увреждания на различни биомолекулни мембрани,125,126 в крайна сметка ускорявайки процеса на атеросклероза и увеличавайки риска от коронарна болест на сърцето.127

Като важен антиоксидант, CP има терапевтичен ефект върху оксидативния стрес в тялото. Проучванията са установили, че CP може значително да елиминира хидроксилните радикали и да подобри състоянието на липидната пероксидация.128 Въпреки това, проучванията все още показват, че оксидативният стрес може да промени CP от защитен фактор до васкуларен патологичен фактор.129

Тези данни показват, че CP, въз основа на неговата структура и цялост в комбинация с Cu, може да играе ефективна окислителна роля в LDL, вместо да има антиоксидантен ефект. Това също доказва, че разрушаването на тази комбинация може да промени антиоксидантната функция на CP.130 Следователно, CP може да има превантивни и предсказващи ефекти върху хиперлипидемията, но съответният патофизиологичен механизъм не е проучен.

Връзка със затлъстяването

Затлъстяването е хронично метаболитно заболяване, което обикновено се причинява от взаимодействието на наследствеността, околната среда и други фактори, като наддаване на тегло, причинено от ненормално разпределение на мазнините или прекомерно натрупване на мазнини в тялото. Затлъстяването може да причини различни усложнения и е тясно свързано с честотата на различни остри и хронични заболявания и симптоми, като дислипидемия, метаболитен синдром, T2DM, атеросклероза и CVD.

Според проучване от 2015 г. нивата на затлъстяване и наднормено тегло сред децата на възраст от 6 до 17 години в Китай достигат съответно 6,4% и 9,6%, което е с 5,1 и 4,3 процентни пункта по-високо от процентите през 2002 г.131 132 Проучването установи, че СР е свързано със затлъстяването и Tajik et al наблюдават намаляване на плазмените нива на CP при жени със затлъстяване след загуба на тегло чрез диета.133

CP може да участва във възпалителния отговор и оксидативния стрес при появата и развитието на затлъстяването и може също така да повлияе на затлъстяването чрез регулиране на чревната флора и усложненията. Настоящите изследвания показват, че затлъстяването е хронично нискостепенно системно възпаление, което е резултат от взаимодействието между адипоцити, макрофаги , и други имунни клетки, които проникват и разширяват мастната тъкан.

Възпалителното развитие на затлъстяването води до хипертрофия на адипоцитите, което е най-представителната характеристика на дисфункцията на мастната тъкан и тази характеристика увеличава производството на провъзпалителни цитокини.134 CP, като възпалителен фактор, може да се използва за измерване на степента на възпаление и разграничаване на възпалителни заболявания . Kim et al, 8 използвайки техниката на протеиново диференциално показване, установиха, че повишаването на CP е значително свързано със затлъстяването, което показва, че CP може да се използва като биомаркер за затлъстяване.

Освен това, в сравнение с фибриногена, С-реактивния протеин (CRP) и IL-6, CP е по-добър предиктор за дългосрочна прогноза за възпаление при затлъстяване.135 Въпреки това, независимо дали CP играе важна медиираща или индуцираща роля при възпаление при затлъстяване, дали увеличаването му може да повлияе на състоянието на възпалението на затлъстяването или дали е само прост маркер, все още се нуждае от изследване.

Много проучвания показват, че нивото на оксидативен стрес при пациенти със затлъстяване се повишава поради много причини, в които промените в митохондриалната функция играят решаваща роля. Митохондриалната дисфункция на мастната тъкан при пациенти със затлъстяване се характеризира с намален митохондриален биосинтез и активност, прекомерно производство на ROS и повишена автофагия.136-138

Всички тези фактори могат да повлияят неблагоприятно на функцията на мастната тъкан. CP може да насърчи метаболизма чрез регулиране на метаболизма на Cu и Fe, насърчаване на митохондриалната биосинтеза и активност, подобряване на оксидативния стрес в мастната тъкан и инхибиране на автофагията.139 Проучванията установяват, че чревната флора участва в метаболитния процес на човешкото хранене и енергия.

Чревната флора може да медиира появата и развитието на затлъстяване не само чрез повлияване на усвояването на енергийния метаболизъм и пропускливостта на чревната стена, но и чрез участие в метаболитния процес на тялото и взаимодействие с човешките тъкани и органи.140 Разстройството на микроелементи като Cu и Fe може също да повлияе на състава и функцията на чревната флора, включително функцията на липидния метаболизъм.141,142 Въпреки това, ролята на CP в чревната флора все още не е напълно разбрана.

Световният фонд за изследване на рака заключи през 2007 г., че затлъстяването е свързано с повишен риск от панкреатичен (постменопаузен) рак на гърдата, ендометриума и бъбреците.143 Проучване установи, че CP е нов адипокин с повишена експресия в мастната тъкан на пациенти със затлъстяване и клетки на ракови заболявания, свързани със затлъстяването.144

Дали има причинно-следствена връзка между свръхекспресията на CP и развитието на рак при пациенти със затлъстяване все още се нуждае от допълнително проучване. Когато Safavi et al145 наблюдават връзката между серумното ниво на CP и затлъстяването, те откриват, че няма корелация, но серумното ниво на CP е положително свързано с нивото на серумните триглицериди. Връзката между CP и затлъстяването все още се нуждае от много изследвания.

Връзка с други метаболитни заболявания

В допълнение към диабета и затлъстяването, CP се свързва и с други метаболитни заболявания, като коронарна болест на сърцето (CHD). Göçmen et al146 установяват, че нивата на CP се повишават при пациенти с CHD. В своето проучване те откриха, че нивото на CP е независим рисков фактор за CVD.146 Mori et al147 разделят риска, причинен от CP от този на възпаление (1-антитрипсин, 1-киселинен гликопротеин, {{5} (макроглобулин, хаптоглобин, фибриноген, C4b свързващ протеин, липопротеин и CRP) и предполага, че CP може да служи като независим рисков фактор за коронарна атеросклероза и като маркер за тежестта на заболяването.147

Много проучвания са открили връзка между CP и CHD, но не са достигнали до единно заключение относно механизмите за ролята на CP при CHD. Някои проучвания предполагат, че окисляването на LDL води до иницииране или ускоряване на процеса на атеросклероза, а CP е ефективен катализатор за окисляването на LDL. CP, чрез повлияване на нивата на NO, може да намали бионаличността на NO в плазмата, инхибирайки неговия защитен ефект върху сърдечна исхемия и недостатъчност.

Въпреки това, има също проучвания, които предполагат, че CP е антиоксидант, който играе защитна роля при развитието на CHD. За по-добро наблюдение на постиженията относно ролята на CP при CVD, събрани от клинични проучвания, докладваме накратко основните точки от съответните изследвания през последните години, както е показано в таблица 1. За да се проучат най-новите изследователски тенденции, Web of Science беше използван за извличане Проучвания за CP, публикувани от 2016 до 2020 г. Търсенето даде 2098 оригинални проучвания и рецензии, които бяха експортирани в CiteSpace за анализ на взрива, както е показано на Фигура 5. Както е показано, проучванията върху CP през последните пет години са фокусирани върху in vitro експерименти, антиоксидант , имунен отговор и метаболитни заболявания. Освен това от 2018 г. изследванията върху имунитета и диабета се превърнаха в гореща тема и тенденция за ХП.

Понастоящем е открита връзка между CP и метаболитни заболявания като диабет и се смята, че CP играе роля главно при заболявания чрез регулиране на метаболизма на медта и желязото, оксидативния стрес и възпалението. Въпреки че механизмът на CP в метаболизма на медта и желязото са обстойно проучени, остават въпроси. Работи ли CP главно като антиоксидант или оксидант при оксидативен стрес? Играе ли противовъзпалителна роля при възпалителния отговор?

Защо изследванията на CP, използващи различни изследователски методи върху подобни популации, откриват различни или дори противоположни резултати от изследванията? Освен това, стабилността на физиологичните функции на CP не е определена. Следователно, бъдещи изследвания могат да проучат механизма на CP при метаболитни заболявания, особено участието му в иноксидативния стрес и имунния отговор, за да се разкрие специфичната връзка между CP и метаболитното заболяване и да се намери точната цел за неговата функция.

Заключение

Все по-голям брой проучвания откриват корелации между CP и метаболитни заболявания като диабет и хиперлипидемия и наблюдават, че CP може да бъде включен във физиологичните и патологични процеси на тези заболявания.

Голям брой проучвания показват, че CP играе важна роля в баланса на Cu и Fe чрез своята оксидазна активност. CP проявява антиоксидантна активност и може да предпази тъканите от оксидативно увреждане. Проучването установи, че нивото на CP се повишава при възпалително състояние и намалява активирането на неутрофилите, което показва, че CP може да се използва като предиктор и антагонист на възпалението.66

Понастоящем се смята, че CP играе защитна роля при метаболитни заболявания, главно чрез участие в оксидативния стрес и метаболизма на Cu и Fe, и действа като възпалителен фактор за прогнозиране на тези заболявания. Въпреки това, някои проучвания също така установиха, че CP играе ролята на антиоксидант. Причинно-следствената връзка между ЦП и метаболитните заболявания в човешкото тяло не е ясна. Въпреки че голям брой проучвания са открили връзка между CP и метаболитни заболявания, бъдещите изследвания трябва да се съсредоточат върху решаването на молекулярния механизъм на CP при метаболитни заболявания и изучаването на другите му роли.

Декларация за етика

Тази статия не съдържа проучвания с хора или животни, извършени от някой от авторите.

Благодарности

Бихме искали да благодарим на изследователите за техния принос. Този документ беше подкрепен от плана за клинични изследвания на SHDC (№ SHDC2020CR3028A и № SHDC12019X16).

Авторски принос

Всички автори са направили значителен принос към докладваната работа, независимо дали това е в концепцията, дизайна на изследването, изпълнението, събирането на данни, анализа и интерпретацията или всички тези области; взе участие в изготвянето, преразглеждането или критичния преглед на статията; даде окончателно одобрение на версията за публикуване; са се споразумели за списанието, в което е изпратена статията; и се съгласяват да носят отговорност за всички аспекти на работата.

Разкриване

Авторите не съобщават за конфликт на интереси в тази работа.

Референции

1. Браун MA, Stenberg LM, Mauk AG. Идентифициране на каталитично важни аминокиселини в човешки церулоплазмин чрез сайт-насочена мутагенеза. FEBS Lett. 2002; 520 (1–3): 8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Церулоплазмин и други медни свързващи компоненти на кръвната плазма и техните функции: актуализация. Металомика. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Метаболизъм на желязото в мозъка. Semin Pediatr Neurol. 2006; 13 (3): 142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Метаболизъм и функция на церулоплазмин. Annu Rev Nutr. 2002; 22: 439-458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J, et al. Мед (II)-свързващи равновесия в човешка кръв. Sci Rep. 2020; 10 (1): 5686. doi:10.1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S, et al. Церулоплазминът е ендогенен инхибитор на миелопероксидазата. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S, et al. Повишен оборот на серотрансферин и церулоплазмин при пациенти с контролирана диета с диабет тип 2. FreeRadic Biol Med. 2017; 113: 461-469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Ким OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Плазменият церулоплазмин като биомаркер за затлъстяване: протеомичен подход. Clin Biochem. 2011; 44 (5–6): 351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M, et al. Фина структура на гена на човешкия церулоплазмин. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 208 (3): 1028–1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB и др. Характеризиране, картографиране и експресия на човешкия церулоплазминов ген. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257–3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com