Молекулярни механизми, лежащи в основата на медиирано от IL-33-възпаление при възпалително заболяване на червата, част 1

Резюме:

Интерлевкин-33 (IL-33) е цитокин, определен от неговата плейотропна функция, действащ или като типичен извънклетъчен цитокин, или като ядрен транскрипционен фактор. IL-33 и неговият рецептор, потискане на туморогенността 2 (ST2), взаимодействат както с вродения, така и с адаптивния имунитет и се считат за критични регулатори на възпалителни разстройства. Оста IL-33/ST2 участва в поддържането на чревната хомеостаза; въз основа на тяхната роля като про- или противовъзпалителни медиатори на вроден имунитет от първа линия, тяхната експресия е от голямо значение по отношение на защитата на лигавицата. Мукозният имунитет обикновено представлява дисбаланс при възпалително заболяване на червата (IBD).

Този преглед обобщава основните клетъчни и молекулярни аспекти на IL-33 и ST2, като се фокусира основно върху настоящите доказателства за про- и противовъзпалителните ефекти на оста IL-33/ST2 в хода на улцерозен колит и болестта на Crohn, както и молекулярните механизми, лежащи в основата на асоциирането на IL-33/ST2 сигнализирането в патогенезата на IBD. Въпреки че IL-33 модулира и влияе върху развитието, хода и рецидивите на възпалителния отговор, точната роля на тази молекула е неуловима и изглежда, че е свързана с подтипа на заболяването или стадия на заболяването. Разгадаването на IL-33/ST2-медиираните механизми, включени в патологията на IBD, показва голям потенциал за клинично приложение като терапевтични цели при лечението на IBD.

Ядрените транскрипционни фактори са важен клас протеини, които играят важна роля в генната експресия и регулиране. В имунната система ядрените транскрипционни фактори участват в регулирането на много имунни реакции, като по този начин влияят на имунитета на организма.

По-конкретно, ядрените транскрипционни фактори могат да контролират пролиферацията, диференциацията и функцията на имунните клетки, да регулират взаимодействието между имунните клетки и да насърчават или инхибират появата и развитието на имунни отговори. Например, транскрипционни фактори като NF-κB, AP-1 и STAT участват в активирането и диференциацията на много имунни клетки, засягайки оцеляването и функцията на имунните клетки; докато транскрипционните фактори като FOXP3, T-bet и GATA3 регулират имунните отговори. Диференциацията и функцията на различните типове имунни клетки в човешкото тяло влияят върху вида и степента на имунния отговор.

Следователно ядрените транскрипционни фактори са тясно свързани с имунитета. За тялото поддържането на баланса на ядрените транскрипционни фактори и правилното регулиране на тяхната активност може да насърчи повишаването на имунитета и да предотврати появата на много имуно-свързани заболявания. Затова трябва да обърнем внимание на подобряването на имунитета си. Цистанче има значителен ефект за подобряване на имунитета. Месната пепел съдържа различни биологично активни съставки, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези съставки могат да стимулират имунната система на различни видове клетки, повишавайки тяхната имунна активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Ключови думи:

интеревкин-33; ST2 рецептор; Болест на Крон; язвен колит; възпалително заболяване на червата; патогенеза.

1. Въведение

Възпалително заболяване на червата (IBD) е термин, използван главно за описание на две хронични автоимунни стомашно-чревни заболявания: улцерозен колит (UC) и болест на Crohn (CD). Тези нарушения се характеризират с неконтролирани адаптивни и вродени имунни отговори, водещи до продължително възпаление на лигавицата. Механизмите, лежащи в основата на патогенезата на IBD, са тема от голям интерес [1,2].

Взаимодействието между факторите на околната среда и генетичното предразположение, дефектите в целостта на чревната бариера, промените в общността на чревната микробиота и нарушената регулация на имунните отговори са доминиращите допринасящи фактори, свързани с патогенезата и развитието на IBD [3–10]. Сложното взаимодействие между адаптивния и вроден имунен отговор се медиира от различни цитокини; нарушението в това пресичане може да доведе до подбуждане и разпространение на възпаление на лигавицата. Интерлевкин (IL)-1, интегрален медиатор на вродения имунен отговор, съставлява група от 11 провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини (седем лиганда с агонистична функция (IL-1, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36, IL-36 и IL-36) и четири антагонистични лиганда (IL-1 рецепторен антагонист ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 и IL-38) [11].Дължината на прекурсорния протеин и N-терминалните сегменти за всеки прекурсор, водят до разделянето на групата IL-1 на три подсемейства: IL-1, IL-18 и IL-36. Подсемейството IL-1 се състои от цитокините IL-1 , IL-1 и IL-33 и носи най-големите сегменти [11].

Това семейство критично допринася за регулирането на възпалителните реакции, възстановяването на увредената тъкан и поддържането на чревната хомеостаза чрез стимулиране на сигналните пътища, участващи във вродените имунни отговори [12]. По-конкретно, IL-33 действа като основен медиатор на тъканно увреждане и интерфейс между вродения и адаптивния имунитет. Дисрегулацията на IL-33 и неговата рецепторна сигнализация е силно замесена в различни възпалителни заболявания, включително IBD [13–16], подчертавайки този цитокин като критична молекула на мукозния имунитет.

Този преглед предоставя преглед на клетъчните и молекулярните характеристики на IL-33 и неговия рецептор, потискане на туморогенността 2 (ST2), описва текущите доказателства за про- и противовъзпалителните ефекти на IL-33 /ST2 ос в хода на UC и CD и обсъжда молекулярните механизми, лежащи в основата на сложната връзка между IL-33/ST2 сигнализиращата ос и патогенезата на IBD.

2. IL-33 Биологична функция

IL-33, известен също като IL-F11, първоначално е открит като активатор на Т хелперни клетки тип 2 (Th2) [17,18]. IL-33, 30 kDa протеин, съставен от 270 аминокиселини, играе важна роля в поддържането на хомеостазата и възстановяването на тъканите, при имунни отговори тип 2, при възпаление, предизвикано от алергични и неалергични тригери, и при вирусни инфекции и злокачествени заболявания [19,20]. Този цитокин обикновено се освобождава в отговор на апоптоза, клетъчно увреждане, механичен стрес или стимулиране на имунния отговор като биологично активна молекула с пълна дължина и се счита за член на семейството на "алармините" [20] (Фигура 1).

Все повече доказателства подчертават IL-33 като плейотропен цитокин, който не само активира Th2 клетките, но също така индуцира Th1 клетки, вродени лимфоидни клетки от група 2 (ILC2s) и Т регулаторни клетки (Tregs) [17,18]. Отвъд адаптивния имунитет, IL-33 се експресира от голямо разнообразие от типове клетки, включително тъканни клетки, съдов ендотел, епителна бариера, стромални фибробласти и антиген-представящи клетки (APCs), при среща с микробна инфекция, излагане на алергени или увреждане на тъканите [17,18]. Освобождаването на IL-33 води до стимулиране на първичния отговор на миелоидната диференциация 88 (MyD88)-зависими сигнални пътища в клетки, експресиращи рецептор-подобен на интерлевкин 1 1, известен също като IL1RL1 и ST2 [21] (Фигура 2).

Фигура 2. Активиране на IL-33/ST2 сигнализация. IL-33 с пълна дължина се състои от N-терминален ядрен домен и C-терминален IL-1-подобен цитокинов домен, разделени от централен домен. IL-33 сигнализира чрез голямо разнообразие от имунни клетки, насърчавайки тяхната функция. Свързването на IL-33 към sST2 рецептора за примамка предотвратява ST2/IL-33 сигнализирането, докато свързването на IL-33 към ST2 води до активиране на транскрипционния фактор NF-κB и MAP киназите, водещи до свързана генна транскрипция. Тази фигура е създадена с BioRender (https://biorender.com (достъп на 29 ноември 2022 г.)). IL-33, интерлевкин-33; ST2, потискане на туморогенността 2; sST2, разтворим ST2; IL-1RAcP, IL-1 рецепторен допълнителен протеин; MyD88, първичен отговор на миелоидна диференциация 88; TRAF6, фактор 6, свързан с рецептор на фактор на туморна некроза; IRAK 1, интерлевкин рецептор-свързана киназа; NF-κB, ядрен фактор κB; MAPK, митоген-активирани протеин кинази; AP-1, активиращ протеин 1; Th1 клетки, Т хелперна 1 клетка; Treg клетки, Т регулаторни клетки; DC клетки, дендритни клетки; CD8 клетки, цитотоксични Т клетки; NK клетки, естествени клетки убийци; iNKT клетки, инвариантни естествени Т клетки убийци; ILC2 клетки, група 2 вродени лимфоидни клетки.

2.1. IL-33/ST2 сигнализиране

ST2 е рецептор с пълна дължина, обхващащ мембраната, който съществува в две различни форми като варианти на снаждане, разтворимата форма (sST2) и свързаната с мембраната форма. Формата sST2 действа като рецептор за примамка и е отговорна за секвестирането на свободния IL-33, докато ST2 индуцира сигналния път MyD88/ядрен фактор κB (NF-κB) за насърчаване на функцията на имунните клетки [22]. ST2 се експресира конститутивно в различни имунни клетки, включително Th1 клетки, Th2 клетки, цитотоксични Т клетки (CD8), Tregs, ILC2 клетки, мастоцити, М2 поляризирани макрофаги, неутрофили, базофили, еозинофили, естествени клетки убийци (NK) и инвариантни естествени Т клетки убийци (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 се експресира и в други типове клетки; обаче, неговата експресия е индуцируема и зависи от клетъчната микросреда. Въпреки че IL-33 е силно експресиран в мукозната тъкан и миофибробластите, ST2 се експресира главно в имунните клетки, позволявайки на оста IL-33/ST2 да действа като мост между оркестрацията на имунната система и тъканното увреждане, което вероятно се счита за основен компонент в чревния имунен отговор [12]. IL-12 индуцира експресията на ST2 върху Th1 клетките и върху цитотоксичните Т клетки, докато експресията на IL-33 е критична за активирането на тези клетъчни популации [25,26]. IL-33 действа както на вътреклетъчно, така и на извънклетъчно ниво. Вътреклетъчно, IL-33 модулира експресията на различни гени, действайки като ядрен фактор [20].

Извънклетъчно IL-33 действа като цитокин, активирайки имунните клетки [20]. Човешкият IL-33 съдържа N-терминален сигнал за ядрена локализация (NLS), който контролира трансфера на цитокини към ядрото, централен домен, характеризиращ се като домейн на "протеазен сензор", и С-терминал, IL{{5 }}подобен регион с цитокинова активност [19,27,28]. Няколко протеази са отговорни за разцепването на IL-33 в неговия централен домейн и произвеждат зрялата IL-33 форма [29]. Обратно, разцепването на IL-33 от каспази в IL-1-подобен домен по време на апоптоза води до инактивиране на молекулата [29,30]. Този процес намалява биологичната активност на IL-33, което води до хипотезата, че наличието на извънклетъчни протеази може да инактивира IL-33 с пълна дължина, предотвратявайки потенциални вредни ефекти, предизвикани от високи нива на циркулиращия IL-33 [31].

Въпреки това, в микросредата на възпалението, N-терминалното протеолитично разцепване от протеазите, неутрофилната еластаза и катепсин G може да повиши своята ефективност [32], което е в основата на IL-33 при модулирането на отговора към клетъчно увреждане.

IL-33 се свързва със своя трансмембранен рецептор ST2, последвано от конформационна промяна, която води до взаимодействие на ST2 с допълнителния протеин на IL-1 рецептора (IL1RAcP), решаваща молекула за IL-33 сигнализация [17,33]. Комплексът IL-33/ST2/IL1-RAcP е отговорен за димеризацията на Toll-интерлевкин рецептор (TIR) ​​[17]. Този комплекс насърчава вътреклетъчното сигнализиране чрез диференциацията на MyD88, киназа, свързана с интерлевкин рецептор (IRAK) 1 и 4, и фактор 6, свързан с рецептор на тумор некрозис фактор (TRAF6) [17,27]. Чрез гореспоменатите механизми митоген-активираните протеинови (MAP) кинази и NF-κB се активират, насърчавайки възпалителната каскада. Успоредно с това, този комплекс индуцира експресията на извънклетъчната сигнално-регулирана киназа (ERK) и Jun киназа, което от своя страна насърчава понижаването на регулацията на forkhead box p3 (Foxp3) и GATA3 транскрипционни фактори [20].

Значението на секвестрацията на ядрения IL-33 и голямата сила на сигнализирането на IL-33/ST2 при развитие на остро възпаление беше представено от Carriere et al. Резултатите от това проучване показват, че промяна в N-терминалната част на IL-33 възпрепятства взаимодействието на цитокина с хроматина, което води до развитие на възпалителен отговор със спленомегалия, повишен приток на лимфни възли и колит развитие [34]. Генетичната аблация на ST2 доведе до спиране на възпалителния отговор [34]. Тези констатации показват ролята на IL-33/ST2 сигнализирането като мост между увреждането на тъканите и оркестрацията на имунната система, което може критично да допринесе за поддържането на чревния имунитет.

2.2. IL-33/ST2 Сигнализиране и мукозен имунитет

Отвъд ролята на сигналния път на IL-33/ST2 като вестител на първа линия за увреждане на чревната тъкан, IL-33/ST2 също така свързва вродения и адаптивен имунитет с имунитета на лигавицата на гостоприемника, като индуцира отговор тип 2 в Т клетки, ILCs и макрофаги [35,36]. Интересен аспект на IL-33 е ролята му на алармин, действащ върху бариерната тъкан, предизвиквайки възпаление и фиброза по време на остро увреждане на лигавицата [37].

Биологично активната молекула на IL-33 се намира в ядрото, свързано с хроматина [34]. Клетъчният лизис води до набиране на неутрофили, еозинофили и NK клетки от IL-33, както и до пролиферация на клетки от тип 2, като по този начин започва фиброзния процес и заздравяването на рани [38,39]. По време на тази процедура IL-33 също действа като транскрипционен фактор и чрез свързването си към p65 субединицата на NF-κB насърчава активирането на ендотелните клетки [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com