Моноклоналните антитела като неврологични терапевтици Част 3

Инебилизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, насочено към CD19, което се експресира върху по-широка линия от В клетки, включително ранни про-В клетки, и персистиращо чрез узряване до някои краткотрайни плазмобласти и плазмени клетки, пощадени от анти-CD20 агенти [49,188,189].

Паметта е важен фактор за правилното функциониране на живота ни. Помага ни да черпим мъдрост от минали преживявания и да вземаме правилни решения, като същевременно ни предпазва от опасност. Хората обаче често чувстват, че не могат да си спомнят или забравят важни събития, информация или данни, които могат да повлияят на живота и работата им.

Насочването е начин за правене на неща, който се фокусира върху ефективността и елегантността. Фокусира енергията върху най-важните неща, като по този начин подобрява ефективността на работата. Същността на този метод е да се работи съсредоточено и да не се влияе от разсейване, така че хората да могат да се концентрират по-лесно и да изпълняват работните задачи по-добре. Ако комбинираме таргетиране и памет, можем да се справим с различни предизвикателства в живота и да постигаме по-добре целите си.

Има два начина за подобряване на паметта и постигане на насочване. Първият начин е да тренирате мозъка. Точно както тялото се нуждае от упражнения, мозъкът също се нуждае от постоянни упражнения и тренировки. Например, можем да подобрим паметта си, като четем, усвояваме нови умения, играем интелектуални игри и т.н. Тези дейности могат да ни помогнат да подобрим гъвкавостта и скоростта на реакция на мозъка и да подобрим способността си да запомняме и разбираме различна информация.

Вторият начин е да се отървете от разсейването. Ако искаме да се съсредоточим върху важно нещо, трябва да се опитаме да избегнем разсейването. Например, изключването на мобилните телефони и социалните медии, избягването на гледане на телевизия или разговори с други по време на работа и т.н., може да ни помогне да се съсредоточим върху текущата работа, като по този начин подобрява ефективността на работата и паметта.

В обобщение, насочването и паметта са свързани и могат да растат заедно. Като тренираме мозъка и се отървем от разсейването, можем да подобрим паметта си и способността си за насочване. Това може не само да ни помогне да изпълняваме по-добре работните задачи, но и да подобри качеството ни на живот, да ни направи по-енергични и изпълнени с отлични резултати в живота и работата. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалението в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервната система. система. В допълнение, Cistanche може да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

Inebilizumab е в ранен стадий на развитие за рецидивираща МС, но във фаза I на изпитване той показа тенденция към намаляване на новите/новоувеличаващите се и усилващите гадолиний лезии при MRI на мозъка [49]. Daclizumab, хуманизирано антитяло, насочено към IL2R- (CD25), първоначално е одобрено за предотвратяване на отхвърляне на бъбречен алографт. Даклизумаб блокира IL-2 рецепторите с висок афинитет, които съдържат субединицата (CD25).

Рецепторите със среден афинитет, от друга страна, се състоят от две субединици (CD122) и не се повлияват от даклизумаб. Смята се, че нетният му ефект е потискане на отговорите на Т-клетките и разширяване на естествените клетки убийци CD56bright [18].

Той е тестван при подкожни инжекции срещу плацебо и интерферон- -1 и е демонстрирал ефикасност при RRMS [19–21]. Независимо от това, IL-2 рецепторът с висок афинитет също присъства в естествените регулаторни Т клетки (CD4CD25Foxp3 Tregs), които са намалени с 60% при лечение с даклизумаб [22].

Този ефект може да обясни развитието на сериозни нежелани реакции, включително фулминантен автоимунен хепатит, което доведе до ограничения върху употребата му само за пациенти, които не са се повлияли от две други модифициращи заболяването терапии. След съобщения за вторични автоимунни реакции, включително случаи на енцефалит, той беше доброволно оттеглен от пазара (прессъобщение на EMA) [23].

И накрая, опицинумаб е човешко моноклонално антитяло, което е насочено към LINGO-1, протеин, за който е известно, че потиска ремиелинизацията и повторния растеж на пресечени аксони. Чрез блокиране на LINGO1 е доказано, че опицинумаб насърчава ремиелинизацията in vivo [133].

Във фаза II клинично изпитване при пациенти с оптичен неврит не успяха да постигнат значимост при възстановяване на латентността на зрителните евокирани потенциали, използвайки контралатералното око като базова линия, в сравнение с плацебо [134].

Фаза II RCT на ипилимумаб като допълнителна терапия към интрамускулния IFN- 1a показа обърната U-образна доза-отговор по отношение на първичната крайна точка (процент на участниците с потвърдено подобрение за 72 седмици лечение), но ефектът от лечението не е статистически значим [135]. Въпреки това, някои субпопулации от проучването изглежда са имали полза от лечението. Следователно са необходими допълнителни изследвания за по-добра оценка на потенциалните ползи от opicinumab [135].

6.2. мигрена

Четири mAbs наскоро бяха одобрени от FDA като профилактично лечение на мигрена. Всички те са насочени към калцитонин ген-свързания пептид (CGRP), ключов медиатор в патогенезата на заболяването.

Mabs са единствената специфична за заболяването и базирана на механизма профилактика за епизодична и хронична мигрена. Erenumab е единственият напълно човешки mAband, насочен към CGRP рецептора, докато eptinezumab, fremanezumab и галканезумаб са насочени към CGRP лиганда [34,35,40,42–45].

Общият процент пациенти, които са показали най-малко 50% намаление на средните дни с мигрена на месец в мета-анализ на изпитвания фаза III на анти-CGRP mAbs при епизодична мигрена, е 50,8% (95% CI 44,9%–56,6%) и 41,8% (95% CI 24,6%–60,1%) във фаза III проучвания на хронична мигрена [190]. Галканезумаб също е доказано, че е ефикасен при клъстерно главоболие. [46].

Техният благоприятен профил риск-полза и високата поносимост, отразени в ниските нива на отпадане, наблюдавани в клинични изпитвания, проправиха пътя за нова ера в превантивното лечение на мигрена [190,191].

Дългосрочни отворени проучвания, надвишаващи 1 година за фреманезумаб и галканезумаб и 5 години за еренумаб, показват добра поносимост и демонстрират трайни подобрения в много мерки за ефикасност, което предполага, че основният недостатък на тези моноклонални антитела е тяхната висока цена [36,41,47].

6.3. Разстройство на оптичния спектър на невромиелита (NMOSD)

Невромиелитно оптично спектърно разстройство (NMOSD) или болест на Devic е хронично автоимунно състояние, при което хуморален отговор е насочен към астроцитите, което води до възпалителни демиелинизирани лезии, засягащи предимно оптичните нерви, гръбначния мозък и мозъчния ствол.

В повечето случаи NMOSD се свързва с наличието на патогенни анти-AQP4 антитела [192]. Най-често използваните модифициращи заболяването лечения за NMOSD са азатиоприн и ритуксимаб [193].

Ритуксимаб, анти-CD20 mAb, изчерпващо В клетките, показа ефикасност при предотвратяване на рецидиви в няколко серии от случаи и ретроспективни анализи [78–83]. Inebilizumab, хуманизирано mAb, насочено към CD19, получи одобрение от FDA за лечение на разстройство от оптичния спектър на невромиелит (NMOSD) при възрастни пациенти, които са серопозитивни за имуноглобулин G автоантитела срещу аквапорин-4 (AQP4-IgG) през юни 2020 г. [50 ].

Тоцилизумаб е анти-интерлевкин 6 рецептор (IL-6R) антитяло, блокиращо IL-6R сигнализиране [194]. Съобщава се, че производството на интерлевкин 6 (IL-6) се увеличава в NMOSD и повишава секрецията на AQP4-IgG.

Проучванията показват благоприятен ефект на тоцилизумабин при пациенти с NMOSD, които не са се повлияли от други терапии [109,110,195]. Подобно на тоцилизумаб, натализумаб е друго хуманизирано анти-IL-6 рецепторно IgG2 mAb, лицензирано като модифициращо заболяването лечение за анти-AQP4 серопозитивни NMOSD въз основа на две успешни проучвания фаза III [107,108].

Друго mAb, доказано ефикасно при лечението на NMOSD, е екулизумаб, хуманизирано антитяло, което намалява честотата на рецидиви от 43% на 3% в лекуваната група при пациенти с AQP4-IgG-серопозитивни NMOSD [28]. Известно е, че автоантителата срещу AQP4 упражняват своето цитотоксично действие чрез активиране на комплемента [51, 52].

Екулизумабин инхибира активирането на пътя на крайния протеин на комплемента (C5) чрез свързване специфично и с висок афинитет към C5 [29].

Равулизумаб, по-ново хуманизирано mAb срещу C5 с по-рядък режим на инфузия в сравнение с екулизумаб, се оценява за ефикасност и безопасност във фаза 3, плацебо-контролирано, отворено, многоцентрово проучване при възрастни пациенти с анти-AQP-4 ( +) нарушение на невромиелитния оптичен спектър (NMOSD) [136].

Скорошен мета-анализ на клинични изпитвания на екулизумаб, ибализумаб, ритуксимаб и натализумаб разкри, че тези mAbs значително намаляват годишната честота на рецидив (средно намаление −0).27, 95%CI: −0.36 до −0.18, p < 0.{{10}}001) и увреждане (средно намаление на резултата по скалата за статус на разширена инвалидност (EDSS) −0,51, 95% CI: -0,92 до -0,11, p=0.01).

При анализ на подгрупа екулизумаб е установено, че е по-ефективен при намаляване на риска от рецидив по време на изпитването при пациенти с анти-AQP-4+ [30].

И накрая, аквапорумаб е непатогенно рекомбинантно човешко моноклонално антитяло с висок афинитет с бавно измиване, конкуриращо се с патогенното автоантитело AQP4.

Аквапорумаб, който все още не е влязъл в клинични изпитвания, е продукт на клонално разширени плазмобласти от CSF на пациенти с NMOSD с мутирал Fc регион за елиминиране на ефекторните функции на комплемент-медиирана цитотоксичност и антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност [117,118].

6.4. Идиопатични възпалителни миопатии (IIM)

Идиопатичните възпалителни миопатии (IIM) са хетерогенна група от имуно-медиирани миопатии, включваща: дерматомиозит (DM), полимиозит (PM), миозит с включване на телца, имуно-медиирана некротизираща миопатия, антисинтетазен синдром [196].

Има доказателства за ефикасността на mAbs при възпалителни миопатии. Ритуксимаб е използван в отворено проучване на 6 пациенти с дерматомиозит, рефрактерен на предишни лечения, и е довел до клинично подобрение на мускулната сила, обрив, алопеция и принудителни измервания на жизнения капацитет, корелиращи с времето на изчерпване на В клетките от ритуксимаб. [84]. Подобни резултати са открити в малки отворени клинични проучвания, включващи полимиозит [85].

Изпитването Rituximab in Myositis (RIM) е рандомизирано двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на рефрактерни ювенилни и възрастни пациенти със ЗД и ПМ. Въпреки че не отговаря на своите първични или вторични крайни точки на ефикасност, 83% от пациентите с миозит отговарят на дефиницията на групата от клинични проучвания за подобрение [86].

В допълнение, ритуксимаб има астероид-щадящ ефект, намалява честотата на кожни обриви и е по-полезен при пациенти с миозит автоантитела [87,88]. Докладът за повишени нива на тумор некрозифактор (TNF) при дерматомиозит и полимиозит доведе до изпитване на TNF-блокиращите агенти етанерцепт и инфликсимаб и при двете състояния [197].

Малко пилотно рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване при пациенти с рефрактерен активен ЗД и ПМ подкрепи ефикасността на инфликсимаб [198]. Резултатите от тоцилизумаб, mAb, което се свързва и инхибира както разтворимите, така и свързаните с мембраната IL-6 рецептори във фаза 3 изпитване при DM и PM също се очакват скоро [111].

Миозитът с включване на телца (IBM) е идиопатична възпалителна миопатия, засягаща възрастните хора. Бимагрумаб - напълно човешко моноклонално антитяло, блокиращо рецептора на активин тип II (ActRII-A и ActRII-B) и предотвратяващо свързването с техните естествени лиганди (миостатин, активин и фактор на растежа и развитието 11), е изпробвано при индивиди с миозит на телце за присъединяване в рандомизирано , двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване фаза 2b (RESILIENT), но не успя да постигне своята първична крайна точка (увеличено 6-минутно разстояние за ходене) или да подобри мускулната сила [199].

Алемтузумаб е изследван като потенциална терапия при лечението на миозит с телца на включване в малко отворено проучване с обещаващи резултати [200].

6.5. Миастения гравис (MG)

Ритуксимаб обикновено се използва при рефрактерни случаи на миастения гравис (МГ), при които конвенционалните имуномодулиращи терапии са се провалили, въпреки че доказателствата сочат, че ритуксимаб се представя по-добре при нововъзникнала генерализирана МГ, отколкото в случаите, които са станали рефрактерни на конвенционалните имуносупресори [89].

Неконтролирани проучвания са предоставили доказателства за ефикасност в няколко мерки за ефикасност, като клинично подобрение, време до рецидив, намаляване на употребата на стероиди [90], намаляване на титрите на антителата [91] и намалени вътреболнични разходи при част от пациентите с MG [92– 97].

Ефикасността на ритуксимаб може да бъде по-изразена при анти-Musk Ab MG, при което клиничното подобрение е свързано със значително намаляване на титрите на анти-Musk Ab, дори до нива под откриваемите [94,95,97,98].

Използвани са няколко емпирични режима на дозиране на ритуксимаб; фиксирани повтарящи се инфузии на всеки 3 или 6 месеца, повтарящи се инфузии, когато има клинична екзацербация и други предлагат използване на периферни кръвни CD27+ памет В клетки като биомаркер за предстоящо реактивиране на MG [99]. Други анти-CD20 mAbs вече са лицензирани за MS като тъй като окрелизумаб или офатумумаб могат да се окажат още по-полезни при MG предвид техния 100% човешки състав.

Въпреки това, те не са тествани за MG и все още няма да преодолеят ограничението на всички CD20mAbs, което е, че те не са насочени към плазмобласти и плазмени клетки, които не експресират CD20.

Преживяемостта на дългоживеещите плазмобласти може да обясни защо няколко пациенти с MG не реагират на ритуксимаб. Моноклоналните антитела, насочени към CD19 (напр. ибализумаб) или CD38 (TAK079), също експресирани върху някои плазмени клетки, биха могли теоретично да надминат ритуксимаб, но все още няма данни за ефектите от тази стратегия [201].

От друга страна, екулизумаб, който е хуманизирано mAb срещу C5 комплементен протеин, първоначално използван за лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH), е одобрен вариант за лечение на генерализиран MG с положителен AChR антитяло. Екулизумаб инхибира C5 конвертазата и по този начин ограничава образуването на крайния комплемент литичен комплекс [29,31]. Той е безопасен и ефикасен за рефрактерни MG.

REGAIN, фаза 3, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на екулизумаб включва 125 рефрактерни на лечение AChR+ пациенти с генерализиран MG с умерена до тежка тежест в 72 центъра в Азия, Европа, Латинска и Северна Америка.

Първичната крайна точка, средната класирана разлика в промяната в ежедневните дейности при миастения гравис (MG-ADL) в резултата между изходното ниво и плацебот седмица 26 не е постигната въпреки значителната промяна в 18 от 21 вторични мерки за ефикасност.

Подобрението на MG-ADL беше отбелязано от първата седмица след инфузията, то беше максимално около 12 седмици и се поддържаше за продължителността на 130-седмичното наблюдение [32].

Независимо от това, това е приложимо само за AchR антитяло + MG, тъй като в повечето случаи на MuSK+ увреждането не е медиирано чрез активиране на пътя на комплемента и ефикасността му при двоен серонегативен MG е ​​неизвестна [91].

Освен това е доказано, че генетичните варианти на C5 компрометират отговора към екулизумаб [33]. Животозастрашаващата менингококова инфекция е най-значимият нежелан ефект на екулизумаб, което налага ваксинация срещу Neisseriameningitidis преди началото на лечението [32].

Ravulizumab, по-ново хуманизирано mAb срещу C5, се тества при генерализирана MG [138], с предимството на по-рядък режим на инфузия (на всеки 8 седмици вместо на всеки 2 седмици в случая на екулизумаб). Друга обещаваща цел за MG е ​​взаимодействието CD40-CD40L. Iscalimab, напълно човешко моноклонално антитяло, което не изчерпва клетките срещу CD40, блокира Т-клетъчно зависимите отговори на антитела както към нео, така и към recall антигени [202].

Въпреки това, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване във фаза II на генерализиран MG не показва статистически значима разлика в QMG резултатите между групата с iscalimab и плацебо [203].

Блокирането на неонаталния FcRn рецептор е още една нова стратегия за лечение на MG. FcRn се свързва с IgG, включително анти-AchR и анти-Musk антитела, като по този начин предотвратява тяхното разграждане и води до повишаване на техните титри. Розаноликсизумаб, нипокалимаб и батоклимаб са всички човешки mAbs, които свързват FcRn, което води до намаляване на титрите на авто-антитела.

Във фаза 2а, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, инфузии на розаноликсизумаб веднъж седмично SC не успяха да демонстрират значителна промяна в QMG от изходното ниво до ден 29, въпреки намаляването на нивата на anti-AchR.

Независимо от това, като се има предвид набор от предварително определени клинични мерки за ефикасност (QMG, MG-ADL и MGC), данните предполагат, че розаноликсизумаб има потенциала да осигури клинична полза при пациенти с умерена до тежка генерализирана MG и се понася добре [140] .

Nipocalimab (M281) също е завършил фаза II проучване на генерализирана MG с положителни резултати и тебатоклимаб (HBM9161) фаза II проучване в момента се набира [119,132,204].

Efgartigimod е изследван фрагмент на антитяло, насочен към неонаталния Fc рецептор (FcRn) с положителни резултати в завършени изпитвания фаза II и III на генерализиран MG [125,126].

В изпитването фаза II всички пациенти, лекувани с ефгартигимод, показват бързо намаляване на нивата на анти-AChRавтоантитела и 9 от 12-те пациенти, лекувани с ефгартигимод, показват бързо и дълготрайно подобрение във всичките 4 показателя за ефикасност (миастения гравис, ежедневни дейности, количествена миастения Gravis и Myasthenia Gravis Композитни резултати за тежест на заболяванията и ревизирана 15-точка скала за качество на живот Myasthenia Gravis) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com