Моноклоналните антитела като неврологични терапевтици Част 5

7.2. Анафилактични реакции

Истинските анафилактични реакции изискват развитието на анти-mAb антитела от IgEизотипа.

Всички знаем, че алергичните реакции могат да причинят неприятни симптоми като главоболие, запушен нос и сърбеж. Но знаете ли, че алергичните реакции също могат да повлияят на паметта ни? Когато тялото е засегнато от алергична реакция, химичните реакции, които предизвиква, засягат мозъка, което може да причини редица негативни ефекти, включително проблеми с паметта.

Има обаче някои стъпки, които можем да предприемем, за да намалим въздействието на алергичните реакции върху нашата памет. Първо, можем да намалим въздействието на алергичните реакции, като възприемем здравословен начин на живот, като редовни упражнения, поддържане на здравословна диета и достатъчно сън. Тези мерки могат да подобрят имунната ни система, като по този начин намалят степента на алергичните реакции и по този начин намалят въздействието им върху нашата памет.

Второ, можем също да потърсим помощ от лекар за облекчаване на симптомите на алергични реакции. Лекарят може да препоръча някои лекарства за облекчаване на симптомите, като антипрутични средства, антихистамини и стероиди. Тези лекарства могат да намалят реакцията на тялото към алергени, като по този начин намалят реакцията на мозъка към химични реакции, като по този начин подобрят нашата памет.

В обобщение, въпреки че алергичните реакции могат да навредят на паметта ни, има някои положителни стъпки, които можем да предприемем, за да намалим ефекта им. Възприемайки здравословен начин на живот и търсейки помощ от лекар, можем да подобрим здравето на тялото и мозъка си, като по този начин подобрим паметта си. Нека оставим настрана тревогите си, да се изправим позитивно пред тях, да поддържаме щастливо настроение и да живеем здравословен и щастлив живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си и Cistanche може значително да подобри паметта ни, тъй като Cistanche е традиционна китайска медицина с много уникални ефекти, един от които е да подобри паметта. Ефектът на Cistanche идва от различните активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по много начини.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Според Joint Task Force on Practice Parameters, анафилаксията се дефинира като „незабавна системна реакция, която възниква, когато преди това сенсибилизиран индивид е повторно изложен на алерген (2010) [232].

Като се има предвид, че за производството на IgE е необходимо първоначално излагане на антиген, не се очакват анафилактични реакции по време на първата инфузия на моноклонални антитела, освен в редките случаи на съществуващи IgE кръстосано реагиращи с инфузираните моноклонални антитела [233].

Анти-mAb IgE обикновено медиират диспнея, стягане в гърдите, хипотония, бронхоспазъм и уртикария. Дори напълно човешки mAbs могат да причинят алергични реакции поради наличието на въглехидратни части в тяхната тежка верига [233].

Анафилактоидните реакции или неалергенната анафилаксия се определят като тези реакции, които наподобяват клиничната картина на анафилаксия, но не са IgE медиирани. Те по-скоро възникват чрез директна неимноимунна медиатаза на медиатори от мастни клетки и/или базофили или са резултат от директно активиране на комплемента [234,235].

Псевдоалергията, свързана с активирането на комплемента (CARPA) е форма на анафилактоидна реакция, в резултат на активиране на системата на комплемента и освобождаване на C3a, C5a и C5b-9 анафилатоксини, които предизвикват дегранулация на мастоцитите и базофилите. Ритуксимаб и инфликсимаб са сред mAbs, които могат да причинят CARPA [236,237].

7.3. Синдром на освобождаване на цитокини (CRS)

Синдромът на освобождаване на цитокини (CRS) е системен възпалителен отговор, свързан с определени инфекции и лекарства. За разлика от имуномедиираните реакции на свръхчувствителност, развитието на синдрома на освобождаване на цитокини (CRS) до голяма степен зависи от клетъчното натоварване и типа на клетката, насочена от mAb, а не от неговите алергенни свойства [238].

MAbs, активиращи Т клетки, е най-вероятно да причинят CRS, което се случва, когато големи количества провъзпалителни цитокини се освобождават от активирани бели кръвни клетки, включително В клетки, Т клетки, естествени клетки убийци, макрофаги, дендритни клетки и моноцити [239].

Може да има много разнообразни прояви, вариращи от леки, грипоподобни симптоми до тежък животозастрашаващ свръхвъзпалителен отговор с циркулаторен шок, съдово изтичане, дисеминирана интраваскуларна коагулация, синдром на капилярно изтичане, хемофагоцитно-лимфохистиоцитоза-подобен синдром и недостатъчност на многоорганна система [239]. ].

Тежкият CRS може да бъде свързан с цитопении, повишен креатинин и чернодробни ензими, нарушена коагулация и възпалителни параметри като повишена скорост на утаяване на еритроцитите (SRE) и С-реактивен протеин (CRP) [240].

В много отношения CRS може да се счита за екстремна форма на инфузионна реакция, въпреки че CRS може да се забави с дни или дори седмици след инфузията. Описани са тежки животозастрашаващи CRS за mAbs, използвани за лечение на хематологични злокачествени заболявания като ритуксимаб и алемтузумаб, които също са показани като DMT за множествена склероза [241].

Протоколите за профилактична инфузия, както в случая с ритуксимаб, окрелизумаб и алемтузумаб, включват кортикостероиди, целящи предотвратяване или минимизиране на CRS.

7.4. MAb имуногенност и неутрализиране

Mabs понякога се разпознават като алогенни и срещу тях се образуват анти-лекарствени антитела (ADA). Образуването на ADA може да доведе до неутрализация на mAb, бързо елиминиране и загуба на ефикасност, алергични реакции и увеличени разходи за лечение.

Колкото по-имуногенни са mAbs, толкова по-вероятно е образуването на ADAs, което обяснява защо ADAs е по-вероятно да се образуват срещу химерни отколкото човешки mAbs, включително инфликсимаб и адалимумаб [242].

Въпреки по-голямата прилика на хуманизирани mAbs с хомоложни mAbs, тези протеини запазват потенциална имуногенност, особено когато се използват като монотерапия.

В случая на анти-CD49d mAb натализумаб, ADA са идентифицирани при до 9% от пациентите с МС, от които при 6% наличието на ADA е постоянно [58].

Пациентите с ADA често изпитват внезапни рецидиви, свободният натализумаб вече не се открива и неговият целеви антиген (CD49d) се регулира нагоре [59,60].

Доказателствата сочат, че високите титри на ADA срещу натализумаб са силно показателни за постоянна анти-натализумабиммунизация, докато ниските нива са преходни [37,38,61,62].

От друга страна, в случая на алемтузумаб, 29% от пациентите в CARE-MS I/II са развили антитела срещу алемтузумабсерум след 1 година, без доказателства за загуба на ефикасност [11,12].

По подобен начин, в клиничните изпитвания на еренумаб, човешко анти-CGRP рецепторно моноклонално антитело, 2-8% от пациентите са развили антитела срещу еренумаб, но само малък процент от пациентите се съобщава, че имат неутрализиращи анти-еренумаб антитела и тяхното присъствие не е свързано с намалена ефикасност или повишена честота на нежелани събития [35,37–39].

По същия начин, в клинични изпитвания на antiCGRP пептид mAb галканезумаб ADA са открити при 2,6–12,4% от пациентите и техният титър не е повлиял концентрациите на галканезумаб, свързаните с калцитонин ген пептидни концентрации или ефикасността на галканезумаб [48].

Невролозите трябва да са наясно с възможността за развитие на ADAs, което в някои случаи може да обясни неуспеха на лечението или пробив на заболяването.

7.5. Опортюнистични инфекции

MAbs, засягащи имунната функция чрез изчерпване на клетъчните популации (напр. алемтузумаб, ритуксимаб, окрелизумаб) или чрез блокиране на миграцията на имунните клетки през ендотелните бариери (напр. натализумаб), са свързани с появата на опортюнистични инфекции.

Развитието на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) поради JCV инфекция при 3 пациенти с МС във фаза III проучване на натализумаб доведе до изтеглянето му от пазара, за да бъде пуснат отново през юни 2006 г. с предупреждението, че ще се използва като монотерапия при стационарни пациенти с рецидивиращи форми на MS [56,243].

Общият риск от развитие на ПМЛ изглежда се увеличава с наличието на анти-JCV антитела, продължителността на терапията (особено над 2 години) и предишната употреба на имуносупресори и варира от 0.07 на 1000 случая при JCV (-) пациенти до 10 на 1000 при пациенти с JCV (+), изложени на натализумаб за повече от 61 месеца [244].

Удълженият интервал на дозиране на натализумаб до приблизително на всеки 6 седмици, вместо одобрените на всеки 4 седмици, може да бъде стратегия за намаляване на риска, доказана за понижаване на риска от ПМЛ, с доказателства за поддържане на клиничната ефективност [63].

ПМЛ също се съобщава с други моноклонални антитела, включително ритуксимаб и окрелизумаб [70,245]. Лечението с натализумаб също се свързва с криптококов менингит и реактивиране на латентна туберкулоза [64,65].

Случаи на реактивиране на латентна туберкулоза също са докладвани при лечение с алемтузумаб при пациенти с МС и следователно скринингът за туберкулоза се препоръчва преди лечението [48].

В допълнение, инфекции с Pasteurela, инфекции със спирохети, езофагеална кандидоза, церебрална нокардиоза, Listeria менингит, Pneumocystis пневмония и реактивиране на вируса Varicella-zoster (VZV) също са докладвани при пациенти с МС с алемтузумабин [246–250].

Както алемтузумаб, така и окрелизумаб са свързани със статистически значимо повишаване на общия риск от инфекция, предимно с лека или умерена тежест, докато инфекциите не са се увеличили до статистически значима степен в клиничните изпитвания с натализумаб [56,66].

7.6. Злокачествени заболявания

Ключова роля на адаптивния имунен отговор е да се справи с развитието на рак. Независимо от това, ефектът на mAbs с имунокомпрометиращо или имуносупресивно действие върху вероятността от развитие на злокачествени заболявания е по-малко от ясен.

В своето изпитване фаза III при първичнопрогресивна МС окрелизумаб, анти-CD20, изчерпващо В-клетките mAb съобщава за 11 случая на злокачествено заболяване в рамото на активното лечение, четири от които са аденокарциноми на гърдата [69].

Въпреки че цифрите не подкрепят статистически повишена честота на рак на гърдата, обобщението на характеристиките на продукта (SPC) признава, че тази възможност не може да бъде пренебрегната и се препоръчва жените на окрелизумаб да следват стандартен скрининг за рак на гърдата съгласно местните указания [71]. Интересно е, че в наблюдателно отворено проучване на ритуксимаб, други анти-CD20 mAbs при пациенти с ревматоиден артрит, проследени в продължение на 9,5 години, не е имало повишена честота на рак [106].

Въпреки несигурността по отношение на потенциалния риск от канцерогенност, свързан с имунокомпрометиращи mAbs, използвани в неврологията, което изисква допълнителна оценка, общият баланс полза-риск при одобреното показание вероятно не е повлиян значително.

7.7. Вторичен автоимунитет

Mabs, насочени към имунно-свързани епитопи, също са свързани с появата на различни автоимунни разстройства. Secon Вторично имунно заболяване, насочено основно срещу централната нервна система, черния дроб и кожата, доведе до оттеглянето на даклизумаб през 2018 г.

Те са главно под формата на екзематозни кожни лезии, но също и обрив, свързан с еозинофилия и засягане на органи (DRESS синдром), фулминантен хепатит, автоимуневаскулит и енцефалит с анти-NMDA и анти-GFAP автоантитела [24–26].

Изкушение е да се свърже насочването на CD25 рецептора, присъстващ също върху CD4+CD25+FoxP3+ регулаторни Т клетки и последващото им намаляване с появата на горните автоимунни състояния при лечение с даклизумаб [27,251 ].

Въпреки това сред mAbs, използвани в неврологията, вторичният автоимунитет се среща най-често при алемтузумаб. По време на проследяване до 10 години почти половината пациенти с МС, лекувани с офалемтузумаб, са развили някакво автоимунно състояние [252,253].

Най-често засегнатият орган е щитовидната жлеза, като до 29% от пациентите развиват тиреоидит [254], следван от идиопатична тромбопенична пурпура (ITP) [255] и синдром на Goodpasture с автоантитела срещу гломерулната базална мембрана [256].

Много други автоимунни състояния са докладвани с алемтузумаб, включително, но не само, имунно-медиирана неутропения и автоимунна хемолитична анемия [257], захарен диабет тип 1 [258], болест на Still [259], миозит [260] и алопеция ареатауниверсална [261].

Въпреки че повечето автоимунни състояния, свързани с алемтузумаб, са медиирани от автоантитела, някои други като свързаното с алемтузумаб витилиго са медиирани от Т-клетки [262]. Как алемтузумаб предизвиква автоимунни заболявания остава неясно.

След първоначалното изчерпване, CD52+ Т и В лимфоцитите с различна клонова специфика постепенно възстановяват адаптивната имунна система, като В лимфоцитите показват по-бързо възстановяване и превишаващ отговор, което може да обясни медиирания от авто-антитела автоимунитет.

Освен това има доказателства за ролята на интерлевкин IL-21 в стимулирането на пролиферацията на хронично активирани, олигоклонални, ефекторни Т-клетки на паметта при автоимунитет след бевацизумаб [263].

Освен това беше установено, че инфликсимаб влошава множествената склероза във фаза II проучване, водещо до спиране на клиничното му развитие за МС [182], а демиелинизиращото заболяване на ЦНС е признато потенциално усложнение при употребата на анти-TNF средства за лечение на ревматични и възпалителни заболявания на червата [264,265].

7.8. Резюме на безопасността

Свързаните с MAb нежелани реакции могат да бъдат предсказуеми до известна степен чрез тяхната целева специфичност и механизъм на действие, но в много случаи нежеланите реакции, свързани с mAb, остават непредвидими (напр. натализумаб, свързан с хепатотоксичност) [67].

Появата на неблагоприятни събития, временно и/или механично свързани с прилагането на лечението, и тяхното развитие след преустановяване на лечението трябва да предизвика подозрение за възможна нежелана лекарствена реакция.

Програмата за клинично развитие и постмаркетинговият мониторинг на фармакологичната бдителност са единствените гаранти за безопасност. Опитът на невролозите за лечение в използването и прилагането на стратегии за намаляване на риска от mAbs и бдителността са оправдани.

8. Заключителни коментари

Употребата на моноклонални антитела в неврологичната терапия се разширява бързо. Много повече mAbs са в различни етапи на развитие, което предполага, че тяхната употреба вероятно ще се разпространи още повече през следващите години. Напредъкът в дешифрирането на молекулярните механизми на неврологичните заболявания води до идентифицирането на нови правдоподобни терапевтични цели.

MAbs се характеризират с изключителна целева специфичност заедно с множество възможности за различни механизми на действие, осигурени от съвременните технологии за молекулярно инженерство.

Тези характеристики правят mAbs прецизни инструменти с неограничен потенциал за действие върху идентифицирани ключови патогенетични цели. Неврологичните показания на mAbs вече не са ограничени до имунологични цели.

MAbs сега имат основна роля в профилактичното лечение на мигрена и се разработват като модифициращи заболяването лечения за невродегенеративни състояния като болестта на Алцхаймер и Паркинсон.

Става наложително невролозите да придобият задълбочени познания за своите показания, потенциални странични ефекти и стратегии за минимизиране на рисковете, свързани с Ab.

Авторски принос: Всички автори са допринесли за концепцията и дизайна на ръкописа.

PG: Търсене на литература и подготовка на оригинален проект. MP: търсене на литература, подготовка на фигури и таблици, ревизия на ръкописи и редактиране. VS: търсене на литература, ревизия на ръкописи и редактиране. DDM: ревизия и редактиране на ръкопис.

DP: търсене на литература, писане на ръкописи, ревизия и редактиране. Allauthors коментираха предишни версии на ръкописа. Всички автори са прочели и са се съгласили с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Това изследване не получи външно финансиране. Никой източник на финансиране не е участвал в избора на тема, подготовката, писането или публикуването на тази статия.

Конфликти на интереси: Авторите потвърждават, че съдържанието на тази статия няма конфликт на интереси. PG и MP докладват, че няма разкрития. VS е служител на Sanofi, Франция.

Работата обаче беше извършена по време на предишната ми работа като независим консултант.

Всяко изразено мнение не представлява SanofSanofi'sion. DM е получавал такси за консултации, говорене и грантове за пътуване от Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar и Тева.

DP получи хонорари за консултации, изказвания и грантове за пътуване от Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar и Teva.

Референции

1. Кьолер, Г.; Milstein, C. Непрекъснати култури от слети клетки, секретиращи антитяло с предварително определена специфичност. Nature 1975, 256, 495–497 [CrossRef] [PubMed]

2. Кунг, П.; Голдщайн, Г.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Моноклонални антитела, определящи отличителни повърхностни антигени на човешки Т клетки. Science 1979, 206, 347–349. [CrossRef]

3. Морисън, SL; Джонсън, MJ; Херценберг, Луизиана; Oi, VT Химерни човешки антитяло молекули: Миши антиген-свързващи домени с човешки постоянни домени на региона. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 1984, 81, 6851–6855. [CrossRef] [PubMed]

4. Грило-Лопес, AJ; Уайт, Калифорния; Dallaire, BK; Varns, CL; Шен, CD; Wei, A.; Леонард, JE; McClure, A.; Уивър, Р.; Cairelli, S.; et al. Ритуксимаб: Първото моноклонално антитяло, одобрено за лечение на лимфом. Curr. Pharm. Биотехнология. 2000, 1, 1–9 [CrossRef] [PubMed]

5. Джоунс, PT; Уважаеми, PH; Фут, Дж.; Neuberger, MS; Winter, G. Замяна на регионите, определящи комплементарността, в човешко антитяло с тези от мишка. Nature 1986, 321, 522–525. [CrossRef]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Лий, CC; Цай, HZ; Li, HJ; Wu, HC Разработване на терапевтични антитела за лечение на заболявания. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 1. [CrossRef]

7. Warner, JL; Arnason, JE Използване на алемтузумаб при рецидивираща и рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия: история и дискусия за бъдеща рационална употреба. Там. адв. Hematol. 2012, 3, 375–389. [CrossRef]

8. Карлин, Л.; Coiffier, B. Ofatumumab при лечението на неходжкинови лимфоми. Експертно мнение. Biol. Там. 2015, 15, 1085–1091 [CrossRef]9. Kaneko, A. Tocilizumab при ревматоиден артрит: ефикасност, безопасност и мястото му в терапията. Там. адв. Хронична дис. 2013, 4, 15–21 [Кръстосана препратка]

10. Коулс, AJ; Компстън, DAS; Selmaj, KW; Лейк, SL; Moran, S.; Марголин, Д.Х.; Лейк, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, MS; et al. Alemtuzumab срещу интерферон бета-1a при ранна множествена склероза. Н. англ. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [CrossRef]

11. Коен, JA; Коулс, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Фокс, EJ; Hartung, H.-P.; Хаврдова, Е.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Фишър, Е.; et al. Алемтузумаб срещу интерферон бета 1а като лечение от първа линия за пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза: рандомизирано контролирано проучване фаза 3. Lancet 2012, 380, 1819–1828. [CrossRef]

12. Коулс, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Коен, JA; Confavreux, C.; Фокс, EJ; Hartung, HP; Хаврдова, Е.; Selmaj, KW; Weiner, HL; et al. Алемтузумаб за пациенти с рецидивираща множествена склероза след модифицираща заболяването терапия: рандомизирано контролирано проучване фаза 3. Lancet 2012, 380, 1829–1839. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com