Моноклоналните антитела като неврологични терапевтици Част 4

6.6. Имуномедиирани периферни невропатии

Rituximab е изпробван при няколко периферни невропатии, за които се смята, че са медиирани от антитела и не отговарят на прилагането на интравенозни имуноглобулини или изискват много чести инфузии.

Ритуксимаб е лекарство с моноклонални антитела, което може да лекува различни видове рак. С непрекъснатото развитие на медицинската технология през последните години ритуксимаб се използва широко в клиничната практика и се превърна в едно от конвенционалните лекарства за лечение на различни видове рак.

Основната функция на ритуксимаб е да инхибира растежа и разпространението на тумори чрез блокиране на растежен фактор в човешкото тяло. По подобен начин ритуксимаб може да помогне на пациентите да подобрят имунитета си и да подобрят устойчивостта на тялото си, за да устоят по-добре на инвазията и разпространението на рака.

В допълнение към терапевтичния си ефект върху рака, ритуксимаб също така помага за защитата и подобряването на интелигентността и паметта на човешкото тяло. Проучванията са установили, че ритуксимаб може да насърчи растежа и регенерацията на мозъчните клетки, като по този начин подобрява паметта и интелигентността на човешкото тяло до известна степен.

Освен това ритуксимаб може също така да намали възпалителния отговор на мозъка и нервната система и да облекчи натиска и натоварването на нервната система до известна степен, като по този начин защитава и подобрява интелигентността и паметта на човешкото тяло.

В ежедневието трябва да поддържаме добри хранителни навици и здравословен начин на живот. В същото време можем да обмислим и някои спомагателни методи на лечение, като употребата на лекарства като ритуксимаб, за по-добра защита и подобряване на паметта и нивата на интелигентност, правейки живота ни по-добър и по-положителен. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори, които са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche може също така да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно храна и енергия, като по този начин подобрява жизнеността и издръжливостта на мозъка.

Щракнете върху познайте начините да подобрите паметта си

При мултифокална моторна невропатия (ММН), рядка, симетрична, демиелинизираща, чисто моторна невропатия, ритуксимаб има противоречиви резултати: един случай показва годишни инфузии на ритуксимаб, водещи до намаляване на дозата на IVIG от всеки седем дни на всеки 12 дни в продължение на пет години, [100 ], но друг показа, че при двама пациенти с MMN, единият е имал намаление на общата доза IVIG, докато другият е изисквал увеличение, докато не е имало значително клинично подобрение или промяна в резултатите за инвалидност на Rankin [101].

В допълнение, анти-миелин-асоциираната гликопротеинова (анти-MAG) невропатия, хроничната сензоримоторна демиелинизираща полиневропатия е друго образувание, при което е тестван ритуксимаб.

Отворените проучвания показват, че 30–50% от пациентите реагират на ритуксимаб [205] и две двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания потвърждават тези открития [102,103].

В двойно-сляпо, плацебо-контролирано RCT на ритуксимаб при анти-MAG невропатия, четирима от 13 пациенти, лекувани с ритуксимаб, показват подобрение в резултатите за увреждане на краката, докато нито един от 13 пациенти с плацебо не показва подобрение. Освен това има значително намаляване на времето за ходене на 10 метра в групата на ритуксимаб [102].

Гацола и др. ретроспективно установи също, че ритуксимаб е ефективен при 10/33 пациенти и че благоприятният отговор е продължил 42 ± 23 месеца след средно 5-годишно проследяване [104].

С всички налични лечения за хронична възпалителна демиелинизираща полиневропатия (CIDP), един от всеки три случая остава рефрактерен, което показва, че има нужда от ефикасни алтернативи [206].

Ритуксимаб е изпробван в CIDP с някои доклади за случаи, които предполагат благоприятен отговор [85,101]. Muley et al. Малко ретроспективно проучване на 11 пациенти с рефрактерен CIDP описва бърз и в много случаи впечатляващ отговор, което показва, че ритуксимаб може да бъде полезна алтернатива на установените лечения [105].

Проучване за подкожно приложение на ефгартигимод фаза II при възрастни с CIDP (проучване ADHERE) наскоро започна набиране [127].

Интересното е, че екулизумаб е изследван във фаза II, рандомизирано, плацебо-контролирано, маскирано проучване при 34 субекта със синдром на Guillain-Barré, което показва, че екулизумаб е безопасен, но не постига клинична мярка за ефикасност [207].

6.7. Невроонкология

Напредъкът в нашето разбиране за генетичните и клетъчни промени, които стимулират карциногенезата в мозъка, е превърнат в нови цели за лечение. Насочването към клетъчни сигнални пътища с mAbs е обещаваща стратегия в онкологията.

Въпреки това, в случай на мозъчни тумори, BBB е специално безпокойство, тъй като може да предотврати навлизането на терапевтично антитяло в паренхима [208].

Бевацизумаб, хуманизирано рекомбинантно моноклонално антитяло, което е насочено към съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), се понася добре и е ефикасно при забавяне на прогресията на тумора при лечението на рецидивиращ злокачествен глиом и е одобрено от FDA за рецидивиращ глиобластом [14–16,209].

Rilotumumab, напълно човешки IgG2 анти-хепатоцитен растежен фактор (HGF) mAb, предотвратяващ активирането на c-Metreceptor и растежа на туморни клетки, не е свързан със значителна антитуморна активност при пациенти с рецидивиращ глиобластом във фаза II проучване [138].

По-скорошно проучване във фаза II на rilotumumab, комбинирано с бевацизумаб, не успя да подобри значително обективния отговор в сравнение с бевацизумаб самостоятелно [17].

Докладвани са предклинични данни за безопасност на напълно човешко CD3-свързващо биспецифично антитяло (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) за имунотерапия на злокачествен глиом [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb включва два едноверижни фрагмента на антитяло (bi-scFvs), които свързват вариант III на рецептора на мутантен епидермален растежен фактор (EGFRvIII), мутация, често наблюдавана при злокачествен глиом, и човешки CD3ε върху Т клетки и има за цел да промотира Tcell -медиирана деструкция на глиомни клетки [211].

6.8. Болест на Алцхаймер (AD)

През последните три десетилетия усилията ни да открием невропротективни модифициращи заболяването лечения за болестта на Алцхаймер (AD) бяха доминирани от амилоидната хипотеза [212].

Сред другите лечения, целящи да намалят натоварването на А в мозъчния паренхим, са били използвани мамАб за насочване и насърчаване на изчистването на А. Понезумаб, хуманизирано mAb срещу А, не успя да покаже клинични ползи във фаза II изпитване и неговото развитие беше прекратено [213].

Три анти-А mAbs не успяха да покажат полза във фаза III проучвания и бяха прекратени рано; бапинеузумаб и соланезумаб при лека до умерена AD [214,215] и кренезумаб при продромална и лека AD [216].

Интересното е, че в проучванията с бапинеузумаб са наблюдавани спектър от промени в изображенията при ЯМР, наречени: аномалии в изобразяването, свързани с амилоид (ARIA). Те включват аномалии на сигнала FLAIR, за които се смята, че представляват паренхимен вазогенен оток и сулкални изливи (ARIA-E), и сигнални промени на GRE/T2* последователности, за които се смята, че представляват микрохеморагии и хемосидероза (ARIA-H).

ARIA обикновено са асимптоматични и доказателствата сочат, че са свързани с преходно повишаване на съдовия пермеабилитет и амилоидния клирънс. По-голямата честота на ARIA при бапинеузумаб в сравнение със соланезумаб или кренезумаб вероятно се дължи на това, че той се свързва както с разтворими, така и с неразтворими форми на А [217].

Понастоящем Gantenerumab се тества в две проучвания фаза III на продромална и лека AD в дози, по-високи от използваните в предишно проучване фаза III, което беше прекратено рано поради безполезност [128,129].

Aducanumab, човешко моноклонално антитяло, насочено към агрегирани форми на А, имаше някои първоначални обещаващи резултати, показващи значително намаляване на А и потенциално забавяне на когнитивния спад в изпитвания фаза I [112], но две изпитвания фаза III при продромална до лека AD бяха прекратени рано поради безполезност през март 2019 г. [113].

Въпреки това, подгруповият анализ на данните от пациенти, лекувани с висока доза адуканумаб в едно от двете изпитвания фаза III (изпитване EMERGE), показа 23% намаление на когнитивния спад по скалата за оценка на клиничната деменция – сбор от кутии (CDR-SB), заедно с 27% намаление на AD Assessment Scale–Cognitive Subscale 13 Items (ADAS-Cog-13) и 40% намаление на AD Cooperative Study–Activities of Daily LivingInventory за леко когнитивно увреждане (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], поддържайки адуканумаб, който се разглежда за одобрение от FDA, в правилния план [116].

Донанемаб (LY3002813), хуманизирано анти-А, в момента е във фаза 2 клинично изпитване за оценка на безопасността, поносимостта и ефикасността на донанемаб при лека AD. Въпреки че при първоначалния си дизайн това изпитване включва рамо, лекувано с донанемаб в комбинация с aBACE 1 инхибитор (LY3202626), за инхибиране на производството на бета-амилоид, това лечебно рамо е отпаднало поради лоши резултати от BACE инхибитора в други проучвания. Завършването на това проучване се очаква през ноември 2021 г.

Доказано е, че BAN2401 е безопасен и вероятно ефикасен при A натоварване и забавяне на когнитивното влошаване във фаза I и II проучване [122,123]. От март 2019 г. BAN2401 е в набирането на фаза III проучване, включващо пациенти с продромална до лека AD [124].

Липсата на ясно доказателство за ефикасността на терапиите, насочени към А, досега повдигна скептицизъм по отношение на валидността на амилоидната хипотеза, карайки изследователите да изследват тау патологията като правдоподобна терапевтична цел, особено тъй като когнитивният спад при AD проявява по-добра корелация с натрупването на тау от с A отлагане [218–221].

Моноклонални антитела, насочени към анормални форми на тау протеин и особено разтворими олигомери, които изглеждат като най-невротоксичната форма на p-tau [222], се изследват за ефикасност при AD.

Към днешна дата, госуранемаб, заготенемаб, тилавонемаб и семоринемаб се показват във фаза II проучвания на продромална до лека AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 и BIIB076 са други анти-тау моноклонални антитела във фаза I клинични изпитвания, като RG7345 вече е преустановен [223].

Gosuranemab също е тестван във фаза II изпитване при прогресивна супрануклеарна парализа (PSP), друга тауопатия, проявяваща се с вертикална парализа на погледа, стабилност на походката, други екстрапирамидни признаци и деменция, но не успя да достигне основната си крайна точка за ефикасност, което доведе до преустановяването му (PASSPORT изпитание) [131].

6.9. Болест на Паркинсон (PD)

Няма одобрени терапии, които могат да променят прогресивния ход на болестта на Паркинсон (PD). -Синуклеинът е основен компонент на телцата на Lewy и невритите, сине ква непатологична характеристика на PD. Мутациите на a-синуклеин са причина за някои случаи на фамилна PD и други линии на доказателства подкрепят ключова роля на α-синуклеин в патогенезата на PD [224].

Натрупване и агрегация на -синуклеинов протеин се наблюдава в цялата нервна система при PD. Последните експериментални данни предполагат, че прогресията на PD може да възникне поради разпространението на патологични форми на екстрацелуларен -синуклеин в мозъка чрез ацелуларен механизъм за освобождаване, поемане и засяване.

Cinpanemab, рекомбинантно хуманизирано антисинуклеиново IgG1 mAb, насочено към агрегиран -синуклеин, понастоящем е във фаза 2 изпитване (BIIB054) [120], което следва еднократно нарастваща доза фаза 1 проучване [121].

Друго mAb с висок афинитет -синуклеин (MEDI1341), което свързва както мономерни, така и агрегирани форми, е доказано, че изолира извънклетъчния β-синуклеин и отслабва неговото разпространение in vivo.

След интравенозно инжектиране на плъхове и маймуни cynomolgus, MEDI1341 бързо навлиза в централната нервна система и понижава нивата на свободния извънклетъчен синуклеин в отделенията на интерстициалната течност (ISF) и CSF.

В базиран на лентивирус in vivo миши модел на разпространение на -синуклеин в мозъка, лечението с MEDI1341 значително намалява натрупването на -синуклеин [225].

MEDI1341 сега е във фаза 1 клинично изпитване, за да го разработи като модифициращо прогресията лечение за PD и вероятно също за други синуклеопатии.

6.10. Мускулна дистрофия на Дюшен (DMD)

Доказано е, че медиираната от моноклонални антитела блокада на миостатин, член на семейството лиганди на трансформиращия растежен фактор (TGF-), увеличава мускулната маса и обема при мишки от див тип и нечовекоподобни примати и увеличава мускулната маса и подобрява функцията при мишки модели на DMD [226]. Въпреки това, фаза 2 рандомизирано плацебо-контролирано изпитване на домагрозумаб, хуманизирано анти-миостатиново mAb при деца на възраст от 6 до 16- години с ДМД не показва значителен лечебен ефект в своята първична мярка за ефикасност (време до изкачване на 4 стълба ) [227].

7. Съображения за безопасност на mAbs

Въпреки че mAbs са променили пейзажа на лечение при много неврологични заболявания, тяхната непрекъснато нарастваща употреба е свързана с няколко имуномедиирани и други нежелани реакции [228].

Разработването на изцяло човешки моноклонални антитела е намалило значително техния имуногенен потенциал и е подобрило тяхната поносимост в сравнение с по-ранните химерични или хуманизирани моноклонални антитела [229].

Независимо от това, дори човешките mAbs поддържат потенциала за нежелани реакции, като анафилактични реакции и реакции, свързани с инфузията (IRRs) [230]. Като се има предвид значителното припокриване в проявите на имунологично медиирани реакции, често е трудно да се разграничат на клинични основания [231] .

7.1. Реакции, свързани с инфузията (IRR)

Реакциите на инфузията са сред най-честите нежелани събития при прилагане на mAb. IRR се дефинират като „всякакви признаци или симптоми, изпитани от пациентите по време на инфузията на фармакологични или биологични агенти или всяко събитие, настъпило в първия ден от приложението на лекарството [231].

Проявите обикновено са свързани във времето с приложението на лекарството и могат да варират от пирексия, пруритус и обрив до диспнея, генерализиран оток и сърдечен арест [230].

Леките IRR се считат за често срещани и повечето протоколи за инфузия включват стратегии за предотвратяване или минимизиране на тежестта на IRR чрез профилактично приложение на антипиретици, антихистамини и кортикостероиди.

IRRs се проявяват в рамките на 24 часа, но се появяват най-често от 10 минути до 4 часа от началото на приложението [229]. Когато тези реакции се появят и в зависимост от техния интензитет и тежест, може да се наложи инфузията да се забави или спре и проявите да се овладеят специално.

For more information:1950477648nn@gmail.com