Наративен преглед на века на респираторни пандемии от испанското фу до COVID-19 и въздействието на нанотехнологиите върху COVID-19 диагностика и подсилване на имунната система

Въведение

Бързото разпространение в съществуващите силнозаразен тежък остър респираторен синдром-2(SARS-2) или така наречения Коронавирус 2019 (COVID-19)болест, ни напомни за други случили се пандемиипрез миналия век (H1N1 испански fu) и продължипрез настоящия век от (SARS, MERS и COVID-19) [1–3]. След поредица от респираторни вирусни пандемиизаболявания, започнали през 1918–1919 г. от мистериозени фатална болест, наречена H1N1 испански грип и някоиизследователите го нарекоха Майката на пандемиите [4], порадитази пандемия е заразила повече от една трета отсветовно население и твърди приблизително 50 милионаживоти, с нетипично екстремни клинични симптомипандемията при млади възрастни, които преди не са боледувалие основна причина за смърт [5]. В тази връзка,SARS-CoV-2 и 1918 грипни вируси A/H1N1 иматнякои общи свойства, като например сходствоосновни възпроизвеждащи числа (R0), вариращи от 2 до 4,и подобни модели на отделяне от инфекциозни пациенти,и следователно е вероятно да има подобни пропуски в поколенията. В тандем, COVID-19 може да има латентен период, подобен натози на грипа [6]. Тогава, през настоящото хилядолетие,светът е свидетел на постоянни вирусни атаки отново вирусно семейство, наречено Коронавируси (CoV) [7]. CoVs, съдържащи подсемейство Orthocoronavirus иподсемейство Torovirinae. Te Orthocoronavirinae subсемейството се състои от четири рода: алфа коронавирус,бета коронавируса, гама коронавируса иделта коронавирус [8]. Бета коронавирус родове encomпреминаване от тежък остър респираторен синдром (SARS),Близкоизточен респираторен синдром (MERS), човекCoV-229E (HCoV-229E), HCoV-OC43 и CoronaВирус-2019 (COVID-19) [3].

През 2002, 2012 и 2019 г. светът беше атакуван от тримавирусни респираторни заболявания SARS, MERS иCOVID-19, съответно. Коронавирусите са обвити,несегментирана, положителна, моноверижна РНКвируси, които показват характерен външен вид под отрелектронна микроскопия с активно оцветяване [9].

Стандартизиран екстракт от Cistanche за подобряване на имунната система

СЗО съобщи, че в южната част на Китайпровинция Гуандун, ноември 2002 г., без актуализациябеше получено от правителството на Китай дов края на март, масивни 792 случая и 31 смъртни случаябяха докладвани. Това съобщи Министерството на здравеопазването на Китайповече от 8,000 случая. Смята се, че е имало1 хил. случая на заболяване и около 774 смъртни случая, даващисмъртност от около 7 процента. Резервоарът домакин наСмята се, че инфекцията е от азиатската циветка (Пагумаларвата). Очакваше се трансът от гостоприемник към човексайтовете на мисията биха били отворени пазари, какъвто е случаят стекущата епидемия от COVID-19. [10]. Глобалният SARSепидемията беше успешно овладяна през юли 2003 г. и неслучаи на SARS са докладвани от 2004 г. [11]. Theпоявата на SARS е последвана от MERS като вторанай-важният коронавирус, причиняващ световна общественостздравна спешност. Първо се появява в Саудитска Арабия (KSA)през 2012 г., когато пациент на 60 години с тежка пневмония[10]. Епидемия от вируса стана очевидна едва през2014 г. с общ брой идентифицирани случаи 662 и един случайиндекс на смъртност от 32,97 процента. От 2014 г. до 2016 г. 1364 деласа наблюдавани в KSA [10]. Общо 27 страни иматса били засегнати от MERS по време на епидемиите в Азия,Европа, Близкия изток и Северна Америка. [12]. Theслучаи, идентифицирани извън Близкия изток, включителноЮжна Корея (SK) епидемия, в която има 186 душие установено, че са заразени в резултат на супер разпространениеing, са включили реципиенти на трансплантация, които вече саса били заразени в Близкия изток. От 2012 г. насам общоДокладвани са 2494 лабораторно потвърдени случая на MERS,с 858 свързани смъртни случая (коефициент на смъртност от 34,4 процента)[10].

По отношение на COVID-19 СЗО повиши рисканивото на кризата с CoV до „много високо“ на 28 февруари 2020 г.На 11 март, като COVID-19 инциденти извън Китайсе е увеличил 13 пъти и броят на заразенитедържави се е увеличил три пъти до над 118, 000 регистриранислучаи в 114 различни страни, с повече от4,000 смъртни случая, СЗО обяви COVID-19 за глобаленпандемия. Правителствата по света работятда се въведат контрамерки за задържане на потенциалновредни ефекти. Здравните организации се координиратпотока от информация и издаването на директиви към най-добротоминимизиране на въздействието на пандемичната заплаха. Междувременно,изследователи от цял ​​свят работят интензивнои информация за механизмите на предаване,клиничния спектър на новата диагноза на заболяването, подходи за превенция и лечение се развиватбързо. Много неизвестни фактори относно вируса-гостоприемникдинамиката и развитието на епидемията остават,включително времето на неговия пик [13].

Наноматериалите (НМ) имат специфични характеристики, които сауникални, което ги характеризира като изключителни материалимогат да се прилагат в спектрални устройства, сензори и техникиизползвани при откриване на вируси, лечение и вирусиелиминиране от околната среда [14]. Основна част отприложенията на NM са за прогнозиране и лечение на вируси вгрижа за здравето и околната среда. В този преглед ние смепредставяйки накратко някои от тези употреби.

Произход на пандемичните респираторни вирусни заболявания

Птичият грип се отличава със способността си дазамърсяват различно животинско разнообразие, включително видовекато прилепи, птици и бозайници. Макар и успешномеждувидовото предаване е рядко, то играе ключова роляв генерирането на нови вектори на пандемията [14]. впандемията от 1918–1919 г., март 1918 г. е началотона пролетната вълна. Разпространява се в Европа, САЩ иАзия през следващите шест месеца. Въпреки че нива на заболяванеса били високи, смъртността на повечето места не е билазначително по-висок от обичайното. Втора или есенна вълнаразпространени по света от септември до ноември1918 г. и е много фатален. В много страни трета вълнасе случи в началото на 1919 г. Съвременните наблюдатели заключихаот клиничните прилики, които виждахаедно и също инфекциозно заболяване в последователни вълни [4]. Техарактерни са леките форми на епидемии и в трите вълнина грип, наблюдаван при пандемията от 1889 г. иavian fu епидемия и предишни междупандемични години. вот гледна точка на това, дори бързата прогресия от uncompliпричинена от грипна инфекция до фатална пневмония, характернана есенната и зимната вълна на 1918–1919 г., бешенаблюдавани в няколко тежки случая през пролетната вълна [4, 15].

До 2003 г. само 2 CoV, човешки CoV 229E (HCoV-229E) и HCoV-OC43 е известно, че водят дочовешка болест [16]. Проявява се като леки симптоми катокато обикновена настинка при възрастни и по-сериозно заболяване прибебета, стари хора и хора с отслабен имунитет. вНоември 2002 г. множество изключителни случаи на „нетипичнипневмония“ по необясними причини съобщиха вград Фошан, провинция Гуангдонг, в Китай, къдетомного здравен персонал е бил заразен [17]. Това бешевъведен в Хонконг на 21 февруари 2003 г. от лекаркоито се занимаваха с подобни случаи на SARS при китайцитеконтинент, което доведе до широко разпространение на сериозна пневмонияв Хонконг и означена от СЗО като „тежкаостър респираторен синдром" на 15 март 2003 г. [18, 19]. Минаха месеци и имаше редица случаи на ТОРСса идентифицирани преди идентифицирането на SARS-CoV. Новb-CoV (SARS-CoV) от линия B беше потвърдено катопричина за случаите на SARS пневмония на 22 март 2003 г.Пандемията от SARS-CoV се разпространи в 29 държавии региони. Беше ясно, че световното здраве, медcal, а общностите за научно развитие не бяхадостатъчно подготвени за появата на SARS. [18]. Появиха се вериги на предаване от човек на човекв Канада, Торонто, Китайски Тайпе, Хонконг, Китай,Виетнам, Сингапур и Ханой. Имаше епидемия от SARSкратка история и СЗО обяви навиванетонамаляване на епидемията от SARS през юли 2003 г. [18].

Десет години след последния признак на SARS-CoV, през юни2012, мъж почина в KSA от сериозна пневмония и бъбрецислабост [20]. Новооткрит коронавирус,коронавирусът на респираторния синдром на Близкия изток(MERS-CoV), е идентифициран от неговата храчка [21]. Появиха се група случаи на тежки респираторни заболяванияпрез април 2012 г. в Йордания в болница и са били диагностициранив ретроспекция като MERS12 и група от трима инфектирани с MERSслучаи в Обединеното кралство бяха открити през септември2012 MERS-CoV продължава да нараства и да се разпространява навън"арабския полуостров". В следствие на пътуване отзамърсени лица; често тези нови трансmitted случаи на MERS са довели до придобити в болницапредаване.[22]. През май 2015 г. избухването на MERS вSK беше задействан от един единствен завърнал се от средатаИзток и засегна шестнадесет клиники и 186 случая. Към 26Април 2016 г. са потвърдени 1728 случая на MERS, накоито 624 смъртни случая в 27 различни страни [22]. 

Група от случаи на пневмония, свързани с наскоро открита-коронавирусът се появи в Ухан, Китай, прездекември 2019 г. На 12 януари 2020 г. Световното здравеопазванеОрганизацията (СЗО) определи този коронавирус като нов за 2019 гкоронавирус (2019-nCoV) (СЗО). Интернационният комитет предложи наименуване на новоидентифициранитекоронавирус като SARS-CoV-2, и двата докладвани на 11 февruary 2020. Китайски учени бързо изолираха SARSCoV-2 от пациент на 7 януари 2020 г. Тей излезеза секвениране на генома на SARS-CoV-2. От 1 юлиПрез 2021 г. са потвърдени 91 833 случая на COVID-19континентален Китай, включително 4636 смъртни случая. Те основно възпроизвежданеномер „R0“ на SARS-CoV-2 е оцененспоред проучванията да бъде около 2,2 или повече (диапазон 1,4–6,5), иГрупирането на епидемии от семейна пневмония допълва доказателството запостоянно нарастваща епидемия от COVID-19 от човек на човекпредаване (фиг.1) [23]. Според СЗО (https://covid19.who.int/); в световен мащаб, към 20:36 CEST, 14 април 2022 г., имаима 500 186 525 потвърдени случая на COVID-19, включително6 190 349 смъртни случая, докладвани на СЗО. Към 18 април2022 г. са поставени общо 11 307 908 653 дози ваксиниадминистриран.

Резервоар и начин на предаване

Известно е, че произхождат от различни видове грипни вирусипри дивите водолюбиви птици. (фиг.2) [24]. Докато човек-свинявече са показани подтипове на предаване иобосновано, директно предаване между птици ихората е по-малко разпространен (както в случая с H9N2и H5N1 подтипове), но в някои случаи е довело досмъртни случаи. [25].

Резервоарът от семейство Coronaviridae, койтосе състои от бета-коронавирус включва три пандемнаскоро (SARS, MERS, COVID-19). Прилепите са огромниестествен резервоар широка гама от CoV, включително подобни на SARS-CoVи MERS-CoV-подобни вируси (фиг.2). Следванебеше изследвана геномната последователност на вируса, COVID-19,геномът за Bat CoV RaTG13 показа 96,2 процентацялостна идентичност на геномната серия, посочваща CoVприлеп Дори човешкият SARS-CoV-2 може да има един и същ родителвъзраст. За разлика от това, прилепите не са достъпни за покупка в товапазарен бизнес с морски дарове. Между другото, синхронизациятана протеинови последователности и по-нататъшно филогенетично изследванеразкри подобни остатъци приемник е открит в няколковидове, които предлагаха повече възможности за редуванемеждинни гостоприемници; Като за начало, костенурки, панголин изакуски [23].

Всички пандемични респираторни вируси са зоонозни по въздухаРНК вируси, които рядко се предават междуместни форми на хора, но биха могли да мутират, за да направят човекпредаването е по-ефективно. Често и одобреноtransmission routes droppings (>5 мм диаметър, летящПредаване'<1  m) make contact with the nose with жизнеспособни вируси, устата, очите или горните дихателни пътища и във въздухапредаване“, където има капчици (диаметър 5 mm).ядки [27]. 2002 и 2003 г. бяха примери за H1N1грипна пандемия при SARS и 2009 г.

Функцията за „директна комуникация на допир“ (безвъзможността за замърсени повърхности) и „индиректноразпространение на допир“ (включително заразени повърхности) наразпространението на такива пандемични потенциални вируси иматбеше спорен. Въпреки това различни доклади иразследванията съобщават за непряка комуникацияпредаването е преобладаващо. Пътят на предаване задруги респираторни вируси, както и грип, под определениусловия [26].

Репликация на вируса SARS‑CoV‑2

Репликацията на грипния вирус се осъществява на клетъчно нивоглавно в епителните клетки на чревния тракт вптици и в епителните клетки на дихателните пътища вхора и други бозайници [27]. При хората рибонуклеопротеините(vRNP) впоследствие се предават вядрото на болните клетки, в което се записват вирусни РНК транскриптии се възпроизвежда чрез ензимната активност навирусният полимеразен комплекс, прикрепен към vRNP [28]. Терепликацията на вирусна РНК се осъществява чрез положителен интермедийяде, комплементарният рибонуклеопротеинов комплекс [29]. Транскрипцията на вирусна РНК произвежда положително-верижнаmRNA, която е cap-свързана и полиаденилирана и след товасе изнасят в цитоплазмата, за да бъдат преведени във вирусни протеини. [30]. Вирусни новосинтезирани полимерази (PA,PB1 и PB2) и вирусен NP се внасят в ядротоза увеличаване на скоростта на синтеза на вирусна РНК, докато вируснатамембранните протеини HA, NA и M2 се транспортират ивключени в плазмената мембрана [31].

MERS-CoV и SARS-CoV имат специфично кодиранемеханизъм, при който около две трети от „вируснияРНК" се транслира в два гигантски полипротеина, докатоостаналият вирусен геном се транскрибира в едно вложеносерия от субгеномни иРНК [22]. И в п.1а и вpp1ab, полипротеините кодират шестнадесет неструктурни протеини. (nsp1–nsp16), което извежда вирусната репликазатранскриптазен комплекс [32]. Полипротеините се разцепватчрез папаиноподобна протеаза (PLpro; съответстваща на nsp3)две протеази и Te протеаза, 3C-подобна протеаза(3CLpro; съответстващ на nsp5). nsps пренаредете memбрани, получени от грапавия ендоплазмен ретикулум(RER) в двумембранни везикули, в коитопротича транскрипция и репликация на вируса. Те екзорибонуклеазната (ExoN) функция на nsp14 е уникална характеристикана коронавируси, който доставя корекциятакапацитет, необходим за поддържане на широкомащабен РНК геномбез натрупване на вредни мутации. MERS-CoVи SARS-CoV транскрибират 9 и 12 субгеномни РНКсъответно. Те кодират четирите структурни протеина,а именно шиповият протеин (S), обвивката (E), нуклеокапсидът(N), мембрана (M) и няколко допълнителни протеини, коитоне участват във вирусната репликация, но пречатвродения имунен отговор на гостоприемника или чиято функция енепознат или неразбран.

Гликопротеинът "S" на обвивката "E" се придържа към неговата клеткарецептор, ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2)за SARS-CoV и дипептидил пептидаза 4 (DPP4) заMERS-CoV. „Вирусният РНК геном“ се доставя вцитоплазмата след сливане на мембраната, емисии къммембраната на клетката гостоприемник или към мембраната на ендозомата.Te РНК е разопакована, за да позволи транслация на дветеполипротеини, транскрипция на субгеномни РНК ирепликация на вирусния геном. Полученият пликгликопротеините се въвеждат в мембраните на RER или Golgi; идват геномната РНК и нуклеокапсидните протеинизаедно, за да образуват нуклеокапсидите. Вирусните частици пъпчатв междинното отделение ER-Golgi (ERGIC). Theвирус-съдържащи везикули след това се сливат с плазмената мембранада достави вируса [22]. 

Относно COVID-19 (фиг.3), се използва геномна РНКкато скеле за директен превод на полипротеин 1a/1ab(pp1a/pp1ab), който кодира неструктурни протеини(nsps), за да направи комплекса репликация-транскрипция(RTC) в двумембранни везикули (DMV). В крайна сметка,синтезира се вложен набор от субгеномни РНК (sgRNAs).от RTC в прекъснат режим на транскрипция. Тези субгеномни информационни РНК (sgRNAs)имат общо 5′-водач и 3′-терминални последователности. иПоследващо придобиване и прекратяване на транскрипциятана лидерна РНК възниква при транскрипционна регулацияпоследователности, разположени между отворени рамки за четене (ORF).Тези минус-верижни gRNA действат като шаблон за субгеномнипроизводство на иРНК.

Типичният CoV геном и субгеноми включват atминимум шест ORF. Първите „ORFs (ORF1a/b), коитопредставляват около две трети от общата дължина на генома,код за 16 дрямки (nsp1-16), с изключение на GamMacorona вирус, който няма nsp1. Има−1 кадъризместване между ORF1a и ORF1b, което води до производствотоот два полипептида: pp1a и pp1ab. Тези полyпептидите се третират в 16 дрямки от вирусно кодиранияхимотрипсин-подобна протеаза (3CLpro) или главна протеаза(Mpro) и една или две папаиноподобни протеази. другиORF на една трета от генома близо до 3′кодиране на върхапоне четири основни структурни" протеина: (S), (M), (E) и(N) [33]. Различни CoVs кодират специфични структурни идопълнителни протеини, като HE протеин, 3a/b протеин,и 4a/b протеин, в допълнение към тези четири основниструктурни протеини. CoV sgRNA се използват за превод на всичкиструктурни и спомагателни протеини [34].

Необходима е вирусна адаптация за смяна на хостаи детерминанти на патогенността

Вирусът на грип А ще превърне гостоприемниците и ще създаде новоразработенпотекло [35]. Тази инфекция, известна като зоонозапредлага шанс за адаптиране на вируса към следващия гостоприемник ипроизтичащите от това пандемии. Когато навлезе вирусът на грип Атялото, молекулата на grippe HA (хемаглутинин).приема сиалова киселина (N-ацетилневраминова) около върхана клетката гостоприемник [36]. HA е трансмембранен тип glyкопротеин като хомотример, въведен във вирусния лист.Всеки мономер е съставен от две субединици, НА2 иHA1. В областта с ниско pH на ендозома, разцепената НА с aфузогенното сливане на HA2 стеблови домейни медиира ендозомалнотомембрана с вирусната мембрана, което правивирусно навлизане на силен рибонуклеопротеин (vRNP) в клетката гостоприемник[37]. 

„Комплексът vRNP се състои от 8 едноверижни,vRNA на негативен нуклеопротеин (NP) и РНК заинфлуенца-А полимераза" (PA, PB1 и PB2 съединение)[28]. С последващо сливане vRNP комплексът можесе освобождава в цитоплазмата на клетката, след което навлизаядрото чрез успешно пренасяне [37]. Те ядротое мястото, където протича синтезът на РНК на всички грипни вирусимясто. Започнете процеса на транскрипция; РНК полимеразавирусът се свързва с силно задържани и почти комплементарни13 в края на 5' ядрена енергия и 12 в края на3' нуклеотидът" осем сегмента. Независимо от това, полимеразатагрипният вирус няма присъща затваряща активност. Тообобщава РНК използват 5 'host cap pre-mRNAs вирусни massager Специален механизъм за посредничество за "отвличане на капачки".PB1 и PB2, получени от протеин на клетъчна транскрипция[28]. Неструктурният NS1 протеин засяга вирусния морфогенesis по-късно в частиците от цикъла на вирусна репликация. Въпреки това,те не са вирусни структурни частици [38].

Идентифицирането на рецептора представлява началния етап навирусна инфекция на гостоприемни клетки и е една от най-същественитефактори за вирусна инфекция и патогенеза [39]. Докато много други фактори, свързани с гостоприемници и вируси, могатсъщо влияят върху ефективността на инфекцията и репликациятана вируса в определен гостоприемник, само тези факторивлизат в действие, след като вирусът е свързан с клетъчна мембранаприемник [40]. Коронавирусите (CoV) иматобвит, едноверижен РНК геном, който кодирачетири мембранни протеина, а именно шип, мембрана,обвивка и нуклеокапсидни протеини, както е показано на фиг.3 [2, 41]. S протеините са важни за навлизането на вирусаопределяне на патогенността [42]. На SARS-CoV enveнаклон "E", тримерен S медиира проникването навирус в клетките гостоприемници. Първо се свързва към своя хост приемник,ангиотензин 2 конвертиращия ензим (ACE2) ислед това слива мембраните на гостоприемника и вируса [43]. Даден рецептор-свързващ домейн (RBD) на "S"SARS-CoV е достатъчен за свързване с висок афинитетACE2 [44]. Важен елемент в патогенезатана SARS-CoV и междувидови инфекцииидентифициран като афинитет на свързване на RBD/ACE2 [45]. Theекспериментална кръстосана реактивност на анти-SARS-CoV антителас 2019-nCoV пикови протеини, които може да иматзначителни последици за бързото производствона антитела и ваксини за борба с 2019-nCoV,следователно е спешно необходимо [46].

Вирулентни фактори на пандемичните вируси

Вирулентните фактори се считат за един от жизненоважните елементикойто играе важна роля в адаптирането на вируса къмгостоприемна клетка [47]. Относно пандемичен грип, хемаглутинин(HA) е част от повърхностния гликопротеин навирус. с две главни роли в най-ранната фаза навирусна репликация: мембранно сливане и рецепторно свързване[48]. HA на високи патогени на вируса на птичия грип установяватважен принос към вирулентността. Обикновено иматспецифична последователност (т.е. последователност от основни аминокиселинина мястото на разцепване, което спомага за разпространението на патогенността). [49]. Този модел, въпреки че не е отразенв последователността на HA от 1918 г. Въпреки това беше такапоказа, че повторно потвърждаващ вирус с генетична история1918 HA се повтаря при значително повишен титър вбелите дробове, и с голям приток на белите дробове от неутрофилии алвеолните макрофаги причиняват тежко белодробно увреждане. Истинският вирус от 1918 г. със значителна заболеваемост ипоследвалата смърт показва подобни резултати. Тези резултатипоказват важна роля в заболяването на вируса от 1918 гза HA гена [50]. Областта(ите) с висока вирулентност на НАвсе още не е открит. Другият централен фактор вогнището от 1918 г. е вирулентност. Една необичайна характеристикана пандемията от 1918 г. беше, че много хора иматпочинал от вирусна пневмония; вирусен грип вируси вбелодробната система на заразените хора обикновено се репликиратлошо и често водят до животозастрашаваща вирусна пневмония [51]. В белодробната система на заразени нишкии нечовекоподобни примати, записваме ефективенрепликация на вируса от 1918 г., което допринесе за вирусенпневмония.

За сравнение, белите дробове на заразените животни не го направихаимат съвременен човешки H1N1 вирус, въпреки чевъзпроизвеждат се в носните кухини. Следователно, ние заключавамече способността на вируса от 1918 г. да се разширява в белите дробове есвързано с неговата висока човешка вирулентност [51]. Също така се отбелязваче високите вирусни титри се основават на NP гените иполимераза в белите дробове на заразени порове през 1918 г. [52]. Полимеразните гени също имат значение за патогенносттаи предаване на мишката при порове [53]. Тезирезултатите силно включват вирусен РНК полимеразен комплексуспешното предаване на вируса на ниските дихателни пътищатракт и показват, че в съчетание с определенHA, може да е достатъчно да предизвика фатална пневмонияпо време на пандемията от 1918-1919 г.54]. Патогенностможе да се свърже и с други вирусни фактори катослучай на пандемия NA, NS1, PB1-F2 и други през 1918 г.Проапоптотичният вирусен протеин PB1-F2 се нуждае само отизместване на една аминокиселина на 66-та позиция за подобряваневирулентността на вируса през 1918 г. [51]. 1918 PB1-F2експресията насърчава белодробната патология в първичнатавирусни и вторични бактериални инфекции [51].

Спазване на бета коронавирусите (SARS, MERS иCOVID-19), те съдържат Е протеин, състоящ се от няколкоактивни мотиви между 76 и 109 CoV-зависим аминокиселини предвид ограничения си размер [55]. Модификация или потисканена Е протеин в различни CoVs доведе до вирусис различни фенотипове и необичайни взаимовръзкимежду вируса и гостоприемника, включително индукция на стреси протеинови реакции или промени в концентрациите склетъчен йон поради активността на йонния канал на Е протеин [55, 56]. Всички тези практики имат важен ефект върхупатогенезата на CoV. Освен това при COVID-19 „S“ еосновното определяне на клетъчния тропизъм и следователно interspeпредаване на CoVs, тъй като свързва вируса с клеткатарецептор и след това катализира навлизането в мембранното сливанеот вируса [57]. Електронномикроскопската 3D структурана 2019-nCoV вирусния S показа сходството си сS на другите COV [57]. Допълнителните характеристики надруги CoV могат да бъдат приспаднати. Viral S е трансмембранентип I трансмембранен протеин с n-терминалразцепваем сигнален пептид, голям и силно n-гликозилиранe, трансмембрана и цитоплазмена опашка, вградена вS-съпоставен остатъчен клъстер [57]. Ектодоменът имае разделен на силно променлив S1 домейн междуродовете и домейна S2, който е по-консервативен икатализира сливането на мембраната. Операта, обвързваща получателяция причинява патогенност [58].

Симптоми и клинични прояви

Пандемичният грипен вирус H1N1 през 1918–1919 гвариации в признаците и симптомите според мнозинафактори като тежестта на случаите, възрастта на индивида,и сезон [59]. Преобладава лекото, неясно заболяванев пролетните вестителни вълни, включени симптоми нагорните дихателни пътища, като възпалено гърло, назофарингит, и кашлица, както и системни проявина треска, миалгия и прострация (фиг.4) [60]. Епистаксисе проведено както при леки, така и при тежки случаи [61]. Лекарят съобщава за три хиляди случая в лагераFremont отбеляза, че епистаксисът е обща характеристикаот цялата пандемия [60]. Това беше обмисленохарактеристика на болестта, тъй като винаги се излива кръвот носа и устата на пациента. Продължителносттана умерено заболяване като цяло е ограничено до 72 часа. Типично, кашлицата не беше продуктивна. Треската беше преобладаващадо 104 градуса F. Понякога внезапна и екстремна прострация[62]. Едно определение за пациента като „бързо или почтинеочаквано обзет от чувство на прострация, което бешенапълно неспособен да направи това, което може. Имашезначителен респираторен дистрес при пациенти с тежко заболяване [62]. Техните симптоми са изключително интензивницианоза, глад във въздуха, намалено съзнание и дифузнобълбукащи хрипове на силно прогресиращ белодробен оток(фиг.4). Цианоза на хелиотропна цианоза, открита внякои пациенти преди смъртта след цветята на хелиотропанаситен син или лилав цвят. Лекарите също първо отбелязват товаустните и ушите са интензивно сини, преди да се фокусиратеостаналата част от лицето [31]. В писмо до лекар на колега, някои описаха цвета като лилаво-черен и единТова отбеляза шотландски лекар, който работи в лагер Девен"не е лесно да се разграничат мъжете с бял цвят." ванормален пигмент, лекар установи, че цианозасе дължи на обширни ексудации в алвеолите, предотвратяващиподходяща оксигенация при повторен спектрографски контролот кръвта на пациента не е открита [60]. Две психиатричнисъстояния, свързани с остри респираторни смущения.Синдром на бърза смъртност (ARDS) и фатални случаиидентифицирана бронхопневмония. Вторична бактериалнаинфекция, водеща до бронхопневмония, причинилаповечето смъртни случаи с пневмония, с изключение на убититепрез 1918 г. след епидемията от H1N1 [60]. Първоначално левкопения е последвана от бронхопневмония левкоцитоза [63]. Бръндаж и Шанкс [64], записана медианапериод от 7–10 нощи от началото на заболяването и няколко deaths>15 дни след началото, във връзка свторична бактериална пневмония, за най-засегнатитенаселение.

В случай на ТОРС, треска, втрисане, втрисане, миалгия, сухотатоксини, диспнея, неразположение и главоболие са основните отличителни чертиклинични характеристики на SRAS [65]. По популяренса болки в гърлото, диария, ринорея, гадене, повръщане,и подуване [65]. При 40-70 процента от пациентите със SARS, воднистиимаше диария. Обикновено се случваше около 7 днислед началото на заболяването [18]. Двама пациенти комплис епилептичен статус са открити в серума игръбначно-мозъчна течност. Пациенти в напреднала възраст, заразени със SARS-CoVможе да развие нисък апетит, намаляване на общото благосъстояние, счупване при падане и несигурност, но може да не е в състояниеза предизвикване на фебрилни реакции при някои възрастни хора [66]. За сравнение инфекцията със SARS-CoV обикновено е лекапри деца под 12-годишна възраст. За разлика от това, инфекцията при възрастнидеца беше близо до това при възрастните [67]. SARS-CoV-acНеобходимата инфекция е свързана със смъртност от 25 процента.по време на бременност, висока честота на спонтанен аборт, преждевременно раждане и забавено развитие навътрематочно дете без перинатална SARS-CoV инфекция[18].

Възрастни, които се заразят с MERS-CoV, могатразвиват редица заболявания и тежест на заболяването, отбезсимптомно до леко, умерено или тежко (фиг.4) [68]. Времето на инкубация е от 2 до 14 дни. Ниска оценкатемпература, хрема, болки в гърлото, суха кашлица и миалгияможе да възникне при пациенти с леки инфекции. Пациенти съссериозни инфекции имат синдром на остра пневмония нареспираторна болка, многостранна схема на органна недостатъчност изаболяване. Освен това колегите измерват пневмоnia прогресия чрез оценяване на броя на белодробните рентгенови снимки на гръдния кошзони при пациенти с тежка инфекция, показващи рязкопрогресия след приблизително седем дни и тежестпневмония. Симптомите достигнаха своя връх след околочетиринадесет дни. MERS-CoV е по-голям в долните дихателни пътищапроби от тракта, отколкото в горните дихателни пътищамостри. Също така, извънбелодробните характеристики са чести, включително миалгия. Обратно към половината от всички MERS-CoVпациенти, една трета от критично болни хора, включително коремниизпитват болки, гадене, повръщане и диарияостра бъбречна травма. Една трета са стомашно-чревни иMERS-CoV в изпражненията може да се открие [68].

По отношение на COVID-19 умората и кашлицата са миалгияили умора [69], най-често съобщаваните симптоми.Отхрачване, главоболие, хемоптиза и диария бяхапо-редки симптоми [70, 71] и в над половината отпациенти се развива диспнея (фиг.4). Резултатите откръвните изследвания показаха, че белите кръвни клетки и лимфопениятаса били нормални или намалени [72]. Типичният прием на интензивно отделениеCT изображенията на гръдния кош са двустранни, множествени лобуларни изони за консолидация на подсегмент [73]. Пациенти, които не са в интензивно отделениедемонстрирана двустранна непрозрачност на матово стъкло и субсегментнаобласти на консолидация чрез представителна КТ на гръдния кошзаключения [74]. Лабораторните изследвания установиха, че найчести симптоми са кашлица (67,7 процента) и треска (87,9 процента)докато диарията е необичайна.. 82,1 процента от приетите в интензивно отделениепациенти съобщават за лимфопения [75].

Епидемиология

Точната степен на пандемична заболеваемост и смъртност от1918 г. не е известна, защото грипът не се различава отдруги респираторни заболявания без лабораторно потвърждение [76]. Анализираните проби от аутопсията са предимно белодробнитъкан на загиналите през есента на1918 [77]. Липсват и епидемиологични подробности.Te fu не е подлежащо на докладване заболяване или наблюдавано заболяванепреди пандемията във всяка провинциална или федерална общественостздравна организация. След пандемията смърт станаочевидно през есента на 1918 г. Освен това общноститезапочнаха да имат физически сили за регистриране на случаи нагрип [78]. Въпреки това многобройни случаи избегнаха надеждно докладванеи/или своевременно докладване. В американската публикаЗдравен вестник от януари 1919 г., пише редакторътв няколко случая данните са били непълни и измамнизащото „търсенето за намеса беше толкова силно, чемного малко бяха готови да се съсредоточат върху изследванията в бъдеще[60]. Съобщено от средата на осемнадесети век,значителни пандемии са възникнали между 10 и40 години. От тях пандемията на "испанското фу" през 1918гбеше най-лошият в света, убивайки 20-40 милиона или повечехора (фиг.5) [79].

През 2002 г. епидемия от SARS с произход от Гуангдонг презКитай предизвика инфекциозно заболяване номер едно по големинана двадесет и първи век, с 916 смъртни случая сред над8098 пациенти в 29 страни. Десет години по-късно 2254 лабораторно докладванислучаи на MERS-CoV бяха обявени отСЗО, с 800 смъртни случая в 27 страни, от 2012 до 16септември 2018 [80] (фиг.5). Показателно, над осемдесетпроцент от последните проучвания по вирусология и генетика за товаинфекция са показали, че както MERS-CoV, така иПрилепите от SARS могат да бъдат потенциални естествени резервоари. от потвърденослучаи на SARS, 22 процента са били здравни работници вКитай и повече от 40 процента са здравни работници вКанада [81]. По същия начин нозокомиалното предаване на MERSбеше в Близкия изток и в Корея. Съобщените случаив Близкия изток и Северна Африка всички са допринесликъм огнищата в други страни и тяхното предаванепоради международни пътувания. Както SARS, така и MERSдопринесе за масивно обществено здраве и икономика

огнища [80].

Фактори на гостоприемника, свързани с пандемичната заболеваемости вариации на смъртността

Имунен отговор и имунопатология

Дендритните клетки (DC) значително допринасят за вроденитеимунитет и може да инициира големи количества хемокинии цитокини [82]. Тези клетки могат да се преместят в лимфоидитетъкан от периферна тъкан за активиране на популации на Т-клетките [83]. От другата страна, ключът къмИмунитетът срещу вирусни инфекции е адаптивните Т клетки[84]; CD4плюсТ клетките улесняват вирус-специфичното антитялопроизводство чрез Т-зависимо активиране на В клетки [85]. „CD8плюсТ-клетките" са цитотоксични, убиващи вируси[86]. 

Вродените имунни реакции по време на грип могатда се дефинира като взаимодействие между мукозните секретии вириони, инфекции на епителните клетки и активиранетона други видове жители на епитела или суб-ептелиални слоеве [87]. Които включват лимфоидни "вродени" клетки,резидентни макрофаги и дендритни клетки (включителноалвеоларни макрофаги) [87]. След кръвта се набиракъм местата на инфекция, други клетъчни типологии като поли-морфонядрените левкоцити и моноцитите действат [88]. Всеки тип клетка показва различен набор от оферти, те могатсенсибилизират присъствието на вируса и активират специална защитафункции.

Освен това рецепторите са разположени стратегически вняколко субклетъчни компонента като клетъчни мембрани,ендозоми, цитозол и митохондрии [89]. Това позволявадомакинът да монтира защита, съобразена с нахлуванетопатоген и вземете неговия тропизъм, вътреклетъчен начин на живот,и стратегия за възпроизвеждане [90]. за фуи други инфекции, следователно, вродени реакции могатда бъдат удобно разделени на модули, всеки от коитовключва специфични видове клетки, рецептори, молекули надефекторите и вътреклетъчните компартменти. Theкомпонентите на грипния модул включват (1) солваble извънклетъчни протеини, съдържащи телесни течности; (2)интерфероновата система; (3) различни видове цитокинии хемокини, способни да организират вроден отговор;(4) фагоцитоза на макрофаги и неутрофили; (5) дендритнипредставяне на клетъчен антиген [91].

В случай на инфекция с ТОРС, като вродена ипридобитите имунни отговори помагат за контрола на вируситеи леки заболявания, дисрегулация на цитокини, вирусна цитопатични симптоми, понижаване на ACE 2 в белите дробове, неправилноимунен отговор и автоимунни процесиводят до по-сериозно заболяване и евентуална смъртпрогресирането на SARS може да бъде свързано с клетъчно медиираноимунитет от Т-хелпер (Т1) и възпалителнисвръхвроден отговор [92]. 

Значително подобрение на "Т1 и възпалителницитокини (интерферон-g [IFN-g], интерлевкин-1 [IL-1],IL-6 и IL-12), заедно със значително увеличение нахемокини като Т1 хемокин, IFN-g, IL-10 индуцируем,(IP-10) неутрофилен хемокин и моноцитен протеин-1хемокинови атракции са наблюдавани в продължение на две седмицислед началото на заболяването при проведено изследванепри 20 възрастни, заразени със SARS-CoV [18].

Механизмите на имунния отговор, причинени от MERSCoV инфекцията и стратегиите за избягване на имунитета иматвсе още не е напълно проучен. От особен интерес,MERS-CoV разви стратегии за контрол на вродения имунитети предотвратява или блокира пътищата за производство на IFN [93]. Това умение може по същество да бъде отговорно запо-специално високите нива на смъртност при пациенти с MERS-CoVтези с компрометиран имунитет. Веднъж вирусъте разпознат като Toll-подобни рецептори (TLRs), единот двете различни адапторни молекули се набира илиMyD88 (миелоидна разлика първичен отговор 88) илиСъдържащ Toll / Interleukin-1 рецептор-(TIR-) домейнАдаптор-индуциращ интерферон- (TRIF). Молекулитесъщо активират MAPK и NF-ŚB пътищата, които насърчаватразвитието на провъзпалителни ретардантии IFN"[93].

По време на COVID{0}} инфекция както вродена, така и адаптивнаимунните клетки са синергично включени в антивируснатаотговор. Скоростта на лимфоцитите и подгрупите на Tклетки, които играят значителна роля в регулирането на имунната системаотговорът се различава в зависимост от потенциалните вирусни патологични механизмив зависимост от вида на вируса. Значително покачванев неутрофилите, левкоцитите и неутрофилите-лимфоцититесъотношение (NLR) е наблюдавано при тежки случаи на COVID-19в сравнение с леките случаи [96]. Изразена лимфопения,което показва увреждане на имунната система,се среща при повечето пациенти с COVID-19, особено притежки [97]. Следователно се оказва, че левкоцититеи неутрофилите могат да засилят цитокиновата буря (CS)различни от лимфоцитите на COVID-19.Миналата работа е намалила общия брой лимфоцитии Т клетки при пациенти със SARS-CoV инфекция [94]. Инфекцията от SARS-CoV-2 може да доведе доимунни нарушения дисрегулация чрез засягане на Т-клеткитеподмножества [95–97]. Наблюдава се значително облекчаване на Т-клеткитепри COVID-19 и е по-изразен при тежки случаи.При пациенти с COVID-19 нивата на клетките (CD3плюс, CD8плюс), цитотоксични супресорни и хелперни Т клетки (CD4плюс, CD3плюс), и регулаторните Т клетки са по-ниски от нормалните нива. вконтраст, хелперните Т клетки и регулаторните Т клетки са забележителнипо-ниска при тежки пациенти, отколкото при не-тежки пациентикакто е показано на фиг.6 [98]. Известно е, че регулаторните Т клетки саотговорен за поддържането на имунната хомеостаза чрез потисканеактивирането, разпространението и про-заклинаниетофункция на повечето лимфоцити, включително NK клетки, Tклетки CDплюс4, Т клетки CDплюс8 и В клетки (фиг.6) [99]. Също,процентът на наивните хелперни Т клетки се увеличава.

За разлика от това, процентът на помощните Т клетки на паметтаи CD28плюсцитотоксичните супресорни Т-клетки намаляваттежки COVID{0}} клетки [100]. Те балансират междунаивните Т-клетки и Т-клетките на паметта са основни заефективния имунен отговор. Освен Т клетки, намалениена NK клетки и В клетки се наблюдава при COVID-19 [101]. Като цяло тези резултати показват, че SARS-CoV-2 indiуверете се, че SARS-CoV-2 е отговорен за имунната недостатъчнострегулиране с индуциране на анормален цитокин ихемокинови отговори [102], и промяна на лимфатацитокинова подгрупа, всички от които могат да доведат до цитокинови бурии допълнително увреждане на тъканите [103]. Прекомерно възпалениереакция с характеристика на причината за цитокинови бурисериозно заболяване и влошава прогнозата за COVID{0}}[104].

Възраст

Възрастта на засегнатия индивид играе основна роля при идентифициранетотехният риск от починали по време на грипа от 1918 гпандемия. Като цяло, когато сезонен грип смъртпроцентите са начертани като функция на възрастта на населението,се получава "U" образувана крива, с най-високо ниво насмъртност, наблюдавана сред младите и възрастните хора [6]. Обратно, пандемичните епидемии (в различна степен) сахарактеризиращ се с изместване на смъртността към по-млада възрастгрупи. Това е особено подчертано през 1918 гпандемия, когато обикновено са имали млади възрастни (15–30 години).висок процент на смъртност, че е генерирана крива на смъртност "W". [6]. За SARS бяха заразени хора от всички възрасти исредната възраст е била под четиридесет и пет години. Здравеопазванеработници представляват 22 процента от всички случаи в Хонконг и22,8 процента в Гуангдонг. В Канада и Сингапур процентътна засегнатите здравни работници е по-висок - 43 процентаи съответно 41 процента. Разпределението по възраст и пол наSARS в Хонконг е както следва: 61,7% от пациентите сапод 45 години, 21,2 процента са между 45 и 64 годинина възраст, а останалите са над 64 години. Единадесет(8,14 процента) от 135-те ранни случая в общността без неговияслучаите на контакт с пациенти с SARS са зоонозни.Смъртността в Хонконг нараства с възрастта, както и в другисветовни региони: 14,7 процента сред хората под 44 години, 21,4 процентамежду 45 и 64 г. и 63,9 на сто над 64 г. Опит отХонконг и други области предполагат, че смъртните случаи сасвързани със съпътстващи заболявания в най-старата възрастова група(>64 години) [105].

Питай за още:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950