Невродегенеративни заболявания-Caps: Система за ранен скрининг, базирана на капсулна мрежа за класифициране на невродегенеративни заболявания

a b s t r a c t

Дългите некодиращи РНК (lncRNA) са непротеинови или нископротеинови кодиращи транскрипти, които съдържат повече от 200 нуклеотида. Те представляват голям дял от транскрипционния изход на клетката и демонстрират функционални атрибути, т.е. тъканно-специфична експресия, определяне на клетъчната съдба, контролирана експресия, обработка и редактиране на РНК, компенсация на дозата, геномно отпечатване, запазени еволюционни черти и т.н. Тези дълги некодиращи варианти са добре свързани с патогенността на различни заболявания, включително неврологични разстройства като болестта на Алцхаймер, шизофрения, болест на Хънтингтън, болест на Паркинсон и др. Неврологичните разстройства са широко разпространени и там познаването на основните механизми става решаващо. lncRNA участват в патогенезата чрез множество механизми като примамка, скеле, ми-РНК секвестратор, хистонови модификатори и в транскрипционна интерференция. Подробното познаване на ролята на lncRNA може да помогне за по-нататъшното им използване като нови биомаркери за терапевтични аспекти. Тук, в този преглед, ние обсъждаме регулирането и функционалните роли на lncRNA при осем неврологични заболявания и психиатрични разстройства и механизмите, по които те действат. С тях ние се опитваме да установим тяхната роля като потенциални маркери и жизнеспособни диагностични инструменти при тези разстройства.

Ползи от Cistanche tubulosa-Против болестта на Алцхаймер

1. Въведение

Сега е доказано, че почти 90 процента от човешкия геном се транскрибира в РНК молекули [1] и само 1,2 процента от тези транскрипти се транслират в протеинови молекули [2]. По-рано се смяташе, че тези некодиращи транскрипти са разградени продукти на машини за обработка на РНК [3]. Въпреки това консорциумите ENCODE са установили отново, че (предимно некодиращи) транскрипти покриват 62 процента –75 процента от човешкия геном [4,5]. След като проектът за човешкия геном беше завършен, започна изследването на биологията на тези огромни количества некодиращи РНК (ncRNAs) и това доведе до факта, че те служат като важни регулатори на множество физиологични и клетъчни функции. Въз основа на тяхната дължина, ncRNAs се класифицират в малки некодиращи транскрипти като miRNA, snRNA, piwi RNA и дълги некодиращи RNA (lncRNAs) (транскрипти, по-дълги от 200 нуклеотида) [6]. Многобройни проучвания показват участието на малки ncRNAs като microRNAs (miRNAs) в различни сложни заболявания [1]. Едновременно с това значението на lncRNAs като решаващи регулатори в развитието, прогресията и проявата на метаболитни заболявания започна да се разкрива. LncRNA се класифицират в различни категории въз основа на дължина на транскрипта, асоциация с анотираните гени, кодиращи протеини, асоциация с други ДНК елементи с известна функция, прилика на РНК, кодираща протеини, асоциация с повторения, асоциация с биохимичен път или стабилност, последователност и запазване на структурата , експресия в различни биологични състояния, асоцииране с субклетъчни структури, местоположение на генома и контекст, функциониране и механизъм за насочване [7,8]. Някои от забележителните характеристики на lncRNAs включват лошо запазване на последователността в йерархията и последователности с по-малко екзони. LncRNAs могат или не могат да бъдат поли-аденилирани и тези молекули зависят най-вече от тяхната вторична структура за тяхната функция и моделите на експресия на lncRNAs са тъканно-специфични [9]. Подобно на тРНК, lncРНК се транскрибират от РНК полимераза II, затварят се в 5 края, сплайсират се и имат промоторни региони. Повечето от тях също са полиаденилирани в 3-тия край [10].

Ползи от cistanche tubulosa-против болестта на Алцхаймер

Функционалните роли на тези lncRNA могат да бъдат широко категоризирани като примамка, скеле, ми-РНК секвестратор, модификатори на хистони и в транскрипционна интерференция [11,12]. Те могат да бъдат цис- или транс-действащи въз основа на тяхното заглушаване или активиране на генната експресия на същата или различна хромозома [9]. LncRNA са много хетерогенни и проявяват многостранни биологични функции и взаимодействат с различни други протеини [11]. В зависимост от тяхната субклетъчна локализация в ядрото или цитоплазмата, lncRNAs могат да се намесват в много транскрипционни и посттранскрипционни генни регулации чрез набиране или инхибиране на транскрипционни фактори [13,14], алтернативно снаждане 15], както и транслация на иРНК [5,11, 16]. Ядрените транскрипти, например, могат да медиират епигенетични генни модификации [17,18] или транскрипционно активиране и заглушаване, докато цитоплазмените lncRNAs често взаимодействат с miRNAs, за да регулират пост-транскрипционно генната експресия или да действат като молекулярни скелета за РНК-протеинови комплекси [15,19 ,20]. Различни начини на функциониране на lncRNAs са показани на Фиг. 1. През последното десетилетие бяха установени голям брой функционални изследвания и сега е показано, че тези транскрипти имат регулаторни роли при фина настройка на различни биологични процеси. Световното разпространение на невродегенеративните заболявания го прави от изключително значение. Болестта на Алцхаймер (AD) допринася за над 60 процента от общо 50 милиона пациенти с деменция по света [21], докато над десет милиона души живеят с болестта на Паркинсон (PD) [22]. Световната поява на болестта на Хънтингтън (HD) се оценява на 2,71 на 100 000 (95 процента CI: 1,55–4,72) въз основа на мета-анализ на 13 проучвания [23]. Заболяването на моторните неврони като амиотрофичната латерална склероза (ALS) има честота на заболеваемост от 2,2 на 100 000 човеко-години (py) в европейското население, според оценката на консорциума на европейския регистър, наречен EURALS, 0,89 на 100 000 py в Източна Азия и 0,79 на 100 000 py в Южна Азия [24]. Според СЗО едно на 160 деца в света страда от разстройство от аутистичния спектър (ASD) [25], докато над 264 милиона души от всички възрасти страдат от депресия в световен мащаб [26]. LncRNA участват и в неврологични разстройства. Тук ние обобщаваме участието на lncRNAs в осем неврологични разстройства и психиатрични разстройства, а именно AD, шизофрения, HD, PD, ASD, ALS, голямо депресивно разстройство, церебрално увреждане и невроимунологично разстройство.

Добавка Cistanche близо до мен-Подобряване на паметта

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Improve Memory

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Роля на lncRNA при неврологични разстройства

2.1. Роля на lncRNAs в AD

AD се характеризира предимно с натрупване на амилоид бета (A) плаки в мозъчната тъкан и придава фини приноси към патогенезата на заболяванията, които водят до деменция [27]. Мембранно свързана аспарагинова протеаза b-место АРР разцепващ ензим 1 (BACE1) е отговорен за катализирането на разцепването на амилоиден прекурсорен протеин (АРР) и производството на А плаки. Консерватив антисенс транскрипт на BACE1, b-сайт АРР разцепващ ензим 1 антисенс верига (BACE1- AS) се регулира нагоре в мозъците на пациенти с Алцхаймер [28,29]. BACE1-AS се свързва с BACE1 транскриптите и ги стабилизира, като по този начин повишава синтеза на ензима BACE1 и съответно на А плаките [28]. Съобщава се, че микроРНК miR- 485–5p инхибира експресията на BACE1 чрез конкурентно свързване с BACE1-AS [30]. lncRNA антисенс към мозъчно извлечен невротрофичен фактор (BDNF-AS) е антисенс транскрипт към BDNF и негативно регулира нивата на BDNF както in vivo, така и in vitro [31], което допълнително понижава непосредствено-ранен ген, участващ в синаптогенезата и синаптичната пластичност наречен регулиран от активността протеин, свързан с цитоскелета (ARC) [32]. Третирането с А в PC12 клетки намалява концентрацията на BDNF, но повишава нивото на BDNF-AS. Потискането на BDNF-AS повишава нивата на BDNF, което насърчава жизнеспособността на клетките [33]. Ранният В клетъчен фактор 3 (EBF3) (известен също като olf), ДНК свързващ транскрипционен фактор, се експресира в невроните на обонятелния рецептор и техните прекурсори [34] и участва в неврогенезата, спирането на клетъчния цикъл и апоптозата [35,36] . Установено е, че нивото на EBF3 е повишено в хипокампуса на AD мишки. lncRNA EBF3-AS се транскрибира от противоположната верига на EBF3 и се регулира нагоре в хипокампуса на APP/PS1 мишки. В човешките SH-SY5Y клетки дефицитът на EBF3-AS намалява нивата на EBF3 и инхибира апоптозата, индуцирана от окадаинова киселина (OA) или А, което показва неговото значение като биомаркер и терапевтична цел на AD [37]. Дългата lncRNA нуклеоларна некодираща РНК (LoNA) се свързва с нуклеолина и намалява неговата активност, като по този начин регулира транскрипцията на rRNA. Той също така взаимодейства с фибриларина и регулира метилирането на рРНК. Преводът на протеини, извършващ се в невронната сома, има решаваща роля в синаптичното развитие и пластичност. На ниво транслация, LoNA има регулаторна активност чрез модулиране на рибозомни компоненти и тяхното сглобяване [38–40]. Концентрацията на LoNA е значително повишена в хипокампуса на AD мишки заедно с намалени нива на rDNA. Заглушаването на rDNA е отговорно за свързания с AD рибозомален дефицит и потиска съотношението rRNA 28 S/18 S [41]. Събарянето на LoNA показва възстановяване на нивата на рРНК и подобряване на когнитивните дефицити при AD мишки [42]. Мишата lncRNA lincRNA-Cox2 има разнообразни функции както за индуциране, така и за потискане на имунни гени, тъй като взаимодейства с хетерогенен ядрен рибонуклеопротеин A/B и A2/B1, който е необходим за инхибиране на таргетния ген [43]. Другата миша lncRNA антисенс UchL1 остава частично припокрита с UchL1 mRNA и активира полизоми за своя транслация [44]. Две други миши lncRNA MIAT и Pnky участват в неврогенното ангажиране и регулирането на неврогенезата на ембрионални и постнатални популации от нервни стволови клетки. Дисрегулираният MIAT причинява дефектен сплайсинг на Wnt7b и има плейотропни ефекти върху развитието на мозъка [45], докато Pnky-медиираната регулация на неврогенезата на популациите на ембрионални и постнатални невронни стволови клетки се осъществява чрез взаимодействието му със сплайсинг фактор PTBP1 [46]. lncRNA PVT1 медиира аутофагията и предпазва хипокампалните неврони от нарушена синаптична пластичност [47], докато lncRNA Evf2 контролира експресията на Dlx5, Dlx6 и Gad1 чрез набиране на транскрипционни фактори DLX и MECP2 в Dlx5/6 интергенен регион [48]. Друга lncRNA мозъчна цитоплазмена (BC)-200 РНК (BCYRN1) участва в патогенезата на AD чрез свързване с поли(А)-свързващ протеин 1 (PABP1), регулатор на инициирането на транслацията, след транспортиране като рибонуклеопротеинови частици до дендритния процеси. По този начин, чрез регулиране на процеса на транслация, той модулира генната експресия [49]. Установено е също, че е свързано с анормална локализация на протеини чрез взаимодействие с РНК-свързващи протеини [50]. Синаптична или дендритна дегенерация може да се осъществи чрез свръхекспресия на BC-200, тъй като предполага клъстерна перикариална локализация в механизъм за компенсиране на стреса, медииран от дендритно поникване и ремоделиране [50]. Установено е също, че нивото на BC-200 е по-високо в засегнатата от AD мозъчна област Бродман зона 9 при пациенти с Алцхаймер в сравнение със здрави индивиди [50]. По-нататъшното подробно проучване може да даде представа за ролята на BC-200 в патогенезата на AD [51].

Ползи от cistanche tubulosa - Подобрява паметта

Хомологът на BC-200 при мишки, наречен BC1, се свързва с протеин на синдром на крехък X (FMRP) и индуцира транслация на АРР [52]. Агрегацията на плака A се инхибира при мишки с Алцхаймер при изчерпване на BC1 или BC1-FMRP комплекс. Той също така подобрява ученето и паметта при мишки [52]. lncRNA-17A причинява излишък на производство на A, когато е свръхекспресиран. Той също така алтернативно свързва GABA рецептор B (GABAB) и произвежда негов изоформен вариант чрез насочване на G-протеин свързан рецептор 51 (GPR51). GABA рецепторната изоформа А не може да се свърже с този вариант на изоформа и не може да произведе функционални хетеродимерни рецептори [53]. Друга lncRNA, SNHG1 (малък нуклеоларен РНК гостоприемен ген 1) медиира miR-137 гъба, която причинява отслабване на медиирания от А ефект чрез селективно насочване към нетранслираната област на вътрешен проапоптотичен трансмембранен рецептор крингъл, съдържащ трансмембранен протеин 1 (KREMEN1) . Лечението индуцира експресия на SNHG1, докато потискането му в третираните с А клетки намалява ефекта на А върху потенциала на митохондриалната мембрана и клетъчната жизнеспособност [54–56]. В SH-SY5Y и човешки първични невронни клетки това се осъществява от SNHG1-медиирана miR-137 гъба, която селективно се насочва към нетранслираната област на трансмембранен рецептор с присъща проапоптотична активност, наречена насочване към KREMEN1 [56]. ]. SNHG1 също взаимодейства със своите протеинови партньори MATR3, Ezh2 [56]. lncRNA NAT-Rad18 се регулира нагоре при болестта на Алцхаймер и регулира пост-транскрипционно протеина Rad-18, участващ в убиквитинирането на пролифериращия клетъчен ядрен антиген (PCNA), възстановяването на ДНК и увреждането на нервите и повишава чувствителността към невронална апоптоза и клетъчна смърт [57]. По подобен начин, lncRNA 51A, произведена от интрон 1 на сортиращия протеин-свързан рецептор 1 (SORL1) ген, помага за натрупването на A 42 чрез промяна на сплайсираната форма на SORL1 иРНК [58]. lncRNA–GDNFOS (антисенс на невротрофичен фактор, получен от глиална клетъчна линия) се припокрива с 5 –UTR на GDNF (невротрофичен фактор, получен от глиална клетъчна линия) и регулира негативно експресията на GDNF и насърчава патогенезата на AD. В зряла темпорална извивка на пациенти с AD, GDNF пептидът се регулира надолу, показвайки спиране на GDNF-медиирания невропротективен ефект [59,60]. lncRNA LRP1-AS намалява експресията на LRP1 както на нивата на протеин, така и на РНК; LRP1-AS намалява транскрипцията на LRP1 транскрипцията чрез намаляване на LRP1 промоторната активност, индуцирана от транскрипционен комплекс, състоящ се от транскрипционен фактор Srebp1, който регулира LRP1 транскрипцията и неговия взаимодействащ партньор Hmgb2 [61]. В мозъчната кора на развиващия се мозък на мишка, Sox2OT се свързва с протеини FUS и YY1 и насърчава неврогенезата и невронната диференциация чрез потискане на Sox2 [62]. Sox2OT също се експресира диференциално в ранните и късните стадии на заболяването в AD модел мишка, което предполага неговата потенциална роля като биомаркер при AD [63]. Маркерът за диференциране на невробластом 29 (NDM29), транскрибиран от РНК полимераза III, води до индуциране на секреция на Ab и синтез на АРР при AD [64]. lncRNA H19 насърчава HDAC1-зависимата M1 микроглиална поляризация и причинява невровъзпаление [65]. Lethe, lncRNA при мишки е доказано, че регулира възпалителната сигнализация. Взаимодействието Lethe-RelA (NF-B субединица RelA) инхибира свързването на RelA с ДНК и следователно възпрепятства експресиите на целевите гени [66]. lncRNA Dali участва в регулирането на невронната диференциация чрез регулиране на ДНК метилиране на CpG остров-асоциирани промотори чрез взаимодействието на DNMT1 ДНК метилтрансфераза в транс [67]. Друг lncRNA RMST е необходим за свързването на промоторни региони на неврогенни транскрипционни фактори към Sox2 и участва в регулирането на съдбата на нервните стволови клетки [68]. lncRNA ядрен параспекъл транскрипт 1 (NEAT1), се свързва с NONO, SFPQ, PSF и Ezh2 и премества SFPQ от IL8 промотора към параспекълите, което води до транскрипционно активиране на антивирусни цитокини като IL8 [69–73]. lncRNA MALAT1 участва както в имунния отговор, така и в регулирането на синаптичната плътност. Той насърчава регулирането на медиираната от глюкоза повишена регулация на възпалителните цитокини IL-6 и TNF-алфа чрез активиране на експресията на SAA3 [74] и регулира синаптичната плътност чрез модулиране на набирането на богато на серин/аргинин (SR) семейство пре-mRNA-сплайсинг фактори (SRSF1, SFPQ) в мястото на транскрипция [75–77]. Полиморфизъм в lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 ген при rs7990916 (T > C) Фиг. 2 – Различни роли на lncRNAs при болестта на Алцхаймер. присъства различно при пациенти с Алцхаймер в сравнение със здрави индивиди [78]. Zhou и др. са открили основно междугенни 84 регулирани надолу и 24 регулирани нагоре lncRNAs при пациенти с AD, една от тези регулирани надолу lncRNAs, n341006 показва връзка с пътя на убиквитиниране на протеини, докато друга регулирана нагоре lncRNA, n336934, е свързана с хомеостазата на холестерола след гена анализ на обогатяване на комплекта (GSEA) [79]. Джан и др. са открили 114 значително регулирани надолу и 97 значително повишени lncRNA транскрипта от модела SAMP8 (склонна към стареене мишка 8) и SAMR1 (устойчива на стареене мишка 1). Тези транскрипти участват в сигналния път на митоген-активираната протеин киназа, термина на нервния растежен фактор и AD пътя [80]. Таблица 1 и Фиг. 2 обобщават различни регулаторни механизми на lncRNAs при AD.

Фиг. 1 – Различни начини на функциониране на lncRNA. I. LncRNAs могат да регулират транскрипционните процеси или като действат като хроматинов ремоделатор, или чрез модифициране на хистонови протеини. Може също да действа като скеле за протеини или хроматини. II. LncRNA могат също да имат посттранскрипционни регулаторни функции. Той може да модулира сплайсинга, да помогне при дегенерация на иРНК или да инхибира транслацията. Някои lncRNA могат също да генерират ендо siRNA. III. На ниво транслация, той може да действа като модулатор на протеиновата активност, скеле, примамка или като miRNA гъба.

Фигура 2 – Различни роли на lncRNA при болестта на Алцхаймер.

2.2. Роля на lncRNAs в HD

HD е наследствено невродегенеративно разстройство, характеризиращо се с психиатрични смущения, прогресивни дискинезии, хорея и деменция и се причинява от анормално разширяване на CAG тринуклеотид в първия екзон на гена на huntingtin. Антисенс транскриптът на Htt гена, наречен lncRNA HttAS_v1, има по-ниско ниво на експресия във фронталния кортекс на пациенти с HD, което води до по-висока експресия на Htt mRNA и патогенеза на HD [95]. Htt функционира като модулатор на ядрена транслокация на транскрипционния репресор RE1, заглушаващ транскрипционния фактор/невронрестриктивен заглушителен фактор (REST/NRSF). Мутация в Htt води до анормален ядрено-цитоплазмен транспорт на REST/NRSF, което води до анормална експресия на REST целеви гени [96,97]. Друг lncRNA антисенс към невротрофичен фактор, получен от мозъка (BDNF-OS), повишава концентрацията на BDNF и има защитна роля върху невроните и по този начин подобрява фенотипа на болестта на Хънтингтън [98]. Установено е, че концентрацията на NEAT1 е по-висока при мишки R6/2 и пациенти с HD [99]. Също така е от съществено значение за производството и поддържането на субнуклеарни тела, открити в клетки на бозайници, наречени параспекли [100].

Таблица 1 – Роля на lncRNA при болестта на Алцхаймер.

Таблица 2 – Роля на lncRNA при болестта на Хънтингтън

lncRNA HAR1F и HAR1R, антисенс към HAR1 (човешки ускорен регион 1) ген, участват в синаптичната пластичност, структурата на паметта и невротрансмисията в зрелия мозък и се регулират надолу в стриатума на човешкия HD мозък, както се съобщава [101]. В стриатума на HD е установено, че прекомерният REST ядрено-цитоплазмен обмен ефективно потиска HAR1 транскрипционно [102]. Друга lncRNA DGCR5 (критична област 5 на DiGeorge) съдържа сайт за свързване на генома за REST и се регулира надолу в HD, като по този начин играе решаваща роля в патофизиологията на HD [103]. Установено е също, че REST инхибира регулирането надолу на lncRNA MEG3 (майчино експресиран ген 3), който иначе е регулиран надолу в HD мозъчната тъкан [104]. В скорошни проучвания беше установено, че нокаутирането на гена lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 при хора) в HD миши модел предизвиква невротоксичност, но свръхекспресията на Abhd11os има невропротективен ефект и неутрализира токсичността на Htt mRNA в миши модели на HD [105]. Друга lncRNA TUG1, която е регулирана нагоре в HD, взаимодейства с PRC2, след като е активирана от p53 и регулира гените надолу по веригата [104,106]. lncRNA TUNA е силно експресирана в таламуса и стриатума. Дерегулацията на hTUNA в опашното ядро ​​може да има участие в патофизиологията на HD [107]. Таблица 2 и Фигура 3 показват ролите на lncRNA при болестта на Huntington.

2.3. Роля на lncRNAs в PD

PD е невродегенеративно разстройство, причинено от изчерпване на допамин-секретиращите неврони, което води до увреждания на двигателните способности. LncRNAs имат решаваща роля и променен профил на експресия в патогенезата на PD [108]. Установено е, че lncRNA антисенс убиквитин карбокси-терминалната хидролаза L1 (AS-UchL1) увеличава експресията на UchL1 протеин, който е тясно свързан с мозъчната функция и невродегенеративните заболявания, на пост-транскрипционно ниво в зависимост от 5r припокриваща се последователност и вградена обърната последователност SINEB2 [67]. Като компонент на Nurr-1-зависимата генна мрежа, регулираният надолу ASUch1 причинява намалена транслация на UchL1 протеин в неврохимични модели на PD. Това води до инхибиране на убиквитин-протеазомната система [109] (фиг. 5). Нарушената двигателна функция или анормалното освобождаване на допамин е свързано с аномалия в експресията на PTEN-индуцирана киназа 1 (PINK1) [110]. Установено е, че специфична за човека некодираща РНК NaPINK1 стабилизира PINK1, като по този начин увеличава неговата експресия [111]. Свързаният с lncRNA метастази белодробен аденокарцином транскрипт 1 (MALAT1) (наричан още NEAT2) е силно експресиран в невроните и повишава производството на синуклеин, когато е свръхекспресиран [75,98]. Насочването към MALAT1 с -азарон намалява неговото ниво и следователно може да служи като потенциална терапевтична цел за PD [112]. Друга общоизвестна 2.2-kb-дълга lncRNA HOTAIR (Hox транскрипт антисенс интергенна РНК) се регулира нагоре в мишки модел на Паркинсон при интраперитонеално инжектиране на MPTP и стабилизира богатата на левцин повторна киназа 2 (LRRK{{43} }) участва в инициирането и развитието на PD [113]. Той допълнително индуцира невронална апоптоза [114]. Малко lncRNAs H19 нагоре по веригата консервирани 1 и 2 (Huc1 и Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 и TncRNA са диференциално експресирани в PD, което предполага тяхното участие в патогенезата на заболяването, което все още предстои да бъде открито [115]. Скорошни проучвания показват, че в невронални SH-SY5Y клетки lncRNAs AL049437 и SNGH1 допринасят за цитотоксичността на MPP [116–118]. lncRNA MAPT-AS1 (свързан с микротубули протеин тау антисенс 1) се регулира надолу в мозъците на пациенти с PD и действа като епигенетичен регулатор на експресията на MAPT, която има патогенна роля при PD [119]. В SH-SY5Y клетки, третирани с MPP, и в substantia nigra на пациенти с PD, NEAT1 е значително повишено. Той насърчава автофагията и има защитна роля срещу оксидативен стрес и невронално увреждане [120–122]. В MPP-индуцираните SH-SY5Y клетки е установено, че LncRNA-p21 регулира невроналното увреждане чрез miR-626-TRMP2 оста [123]. lncRNA BACE1-AS намалява синтазата на азотен оксид и предотвратява оксидативния стрес чрез регулиране на микроРНК-34b-5p в модела на PD плъх [124]. LncRNA HAGLROS се регулира нагоре в SH-SY5Y клетки и PD миши модел и се свързва с инхибиране на апоптоза и аутофагия чрез активиране на PI3K/Akt/mTOR пътя и регулиране на miR-100/ATG10 оста [125]. При модели на PD на мишки е установено, че lncRNA H19, за която по-рано беше докладвано при множество видове рак и сърдечни заболявания, показва защитна роля срещу апоптоза и допаминергична загуба на неврони чрез регулиране на miR- 301b{-3p и miR{ {96}}–3p [126,127]. Отново, при миши модели на PD, е установено, че lncRNA GAS5 насърчава микроглиално възпаление чрез регулиране на пътя на NLRP3 чрез поглъщане на miR- 223–3p [128]. В третираните с MPP PD модел на заболяване SH-SY5Y клетки, NORAD е установено, че се регулира надолу. Той има защитни роли срещу цитотоксичност, предизвикана от MPP [129]. lncRNA UCA1 регулира нагоре SNCA и насърчава развитието на PD [130]. Установено е, че lncRNA LINC-PINT има повишена експресия в substantia nigra на пациенти с PD. RNAi-медиирано изчерпване на тази lncRNA показва увеличена смърт на култивирани N2A и SHSY5Y клетки при оксидативен стрес, като по този начин предполага невропротективна функция на LINC-PINT в патофизиологията на PD [131]. нокдаунът на AK021630 доведе до намалена митохондриална маса, митохондриален трансмембранен потенциал (ψm), клетъчна жизнеспособност и секреция на тирозин хидроксилаза (TyrH) в клетъчна линия SH-SY5Y на човешки невробластом, което предполага защитна роля на AK021630 при PD [109, 133] и lncRNA NR_030777 е показал защитна роля при индуцирана от паракват невротоксичност чрез регулиране на Zfp326 и Cpne5 [133]. В substantia nigra на паракват и MPTP-индуциран модел на мишка Nrf2-свързани lncRNAs участват в оксидативния стрес [134]. При анти-NGF AD11 трансгенни мишки, lncRNA Sox2OT участва в регулирането на експресията на ко-транскрибиран Sox2 ген за понижаване на неврогенезата [135]. lncRNAs UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, се съобщава при пациенти с PD в унгарската популация. Те участват в намесата в афинитета на свързване на транскрипционни фактори като HNF4A, което потенциално води до анормална експресия на целеви гени, като BCYRN1 [136]. Регулаторните механизми на lncRNA, участващи в PD, са изброени в Таблица 3 и Фиг. 4.

Фиг. 3 – Регулаторни механизми на lncRNAs в HD

Фигура 4 – Мрежов изглед на lncRNAs в PD и тяхното участие в различни биологични функции като автофагия, апоптоза, оксидативен стрес, невровъзпаление и убиквитиниране на протеини.

2.4. Роля на lncRNA при шизофрения

Таблица 3 – Роля на lncRNA при болестта на Паркинсон.

Шизофренията е психично заболяване, характеризиращо се с неврокогнитивни увреждания. Патофизиологията на шизофренията се причинява както от генетични фактори, така и от фактори на околната среда, включително lncRNA [137–139]. Няколко lncRNA са променили експресията както в периферията, така и в ЦНС на пациенти с шизофрения [138,140–142]. Проучванията показват, че lncRNA MIAT (намираща се на хромозома 22q12.1, близо до региона кандидат за шизофрения, хромозома 22q11.2), се регулира надолу при пациенти с шизофрения [143]. Полиморфизмът G към T в MIAT SNP rs18944720 също е свързан с податливостта към параноидна шизофрения [144]. MIAT регулира алтернативния сплайсинг при шизофрения чрез свързване към факторите на сплайсинг, SF1, QKI, SRSF1 и CELF [143,145,146] и се експресира в невронни популации в ЦНС, където зрелите транскрипти са локализирани в ядрото [147,148]. При невронално активиране lncRNA MIAT, (наричана още Gomafu [143] или RNCR2), се регулира надолу при шизофрения [149] и действа като конкурентна ендогенна РНК (ceRNA) за miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p или miR-150, като по този начин индуцира клетъчна пролиферация, апоптоза, MIAT може също да се свърже с хомолога на треперещия регулатор на сплайсинга (QKI) и SF1 и може да промени генните експресии в неврона ( Фиг. 6). DISC1 (разрушен при шизофрения 1), ERBB4 (v-erb-a еритробластна левкемия вирусен онкогенен хомолог 4) и алтернативно сплайсирани варианти от тях са регулирани надолу поради повишената регулация на MIAT в постморталната хипокампусна област на мозъка на пациент с шизофрения [150– 152], тъй като действа като скеле, за да повлияе на алтернативното снаждане на тези гени, свързани с шизофренията, както е описано по-рано [153,154,149]. Нова lncRNA, EU358092 на хромозома 1p21.3, експресирана в ЦНС, се свързва с шизофрения чрез биоинформатичен анализ и GWAS [155]. EU358092 също показва променена експресия в SHSY5Y човешки невронални клетки в отговор на психоактивните лекарства [155], като по този начин показва потенциални връзки с патологията на шизофренията.

Фиг. 5 – Регулаторна роля на HOTAIR и As-UchL1 в PD.

Фиг. 6 – Регулаторна роля на MIAT при шизофрения.

2.5. Роля на lncRNAs в ASD

Група от хетерогенни разстройства на неврологичното развитие, характеризиращи се с нарушени реципрочни социални взаимодействия, комуникация и повтарящи се стереотипни поведения, се определя като ASD [156]. Общо 222 диференциално експресирани lncRNAs са идентифицирани в ASD. Доказано е, че редица диференциално експресирани lncRNAs са по-високи при контролните индивиди в сравнение с проби от аутисти [157]. Много от диференциално експресираните lncRNA са свързани с неврологични и психиатрични заболявания. Например, UBE3A (убиквитин протеин лигаза E3A) участва в синдрома на Angelman, който споделя общи характеристики с ASD. 3,9 kb lncRNA MSNP1AS, кодирана от антисенс веригата на моезин псевдоген 1 (MSNP1), е идентифицирана в проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS) на ASD. Той регулира нивото на протеина моезин и участва в невронната архитектура и имунните реакции. В следсмъртния темпорален кортекс с ASD, MSNP1AS е значително повишено [158,159].

2.6. Роля на lncRNAs в ALS

Невродегенеративното заболяване ALS се характеризира с прогресивна парализа на крайниците и мускулите и дегенерация на спонтанни моторни неврони, което причинява затруднения в преглъщането на речта и дишането. Първата идентифицирана причинна мутация при ALS и фронтална темпорална деменция беше повтарящата се амплификация на шестнуклеотиден мотив (GGGGCC) в протеин-кодиращия ген C9ORF72 (хромозома 9 ORF 72) [160,161]. Двупосочната транскрипция в локуса C9ORF72, която произвежда както сенс, така и антисенс РНК, [162] са локализирани в ядрото [163] и двете са повишени при пациенти с ALS и антисенс lncRNA може да инхибира експресията на C9ORF72 mRNA. Въпреки че е установено, че коригираният свързан със заболяването ген във фибробласта не може да излекува заболяването [163]. Два локализирани в ядрото РНК-свързващи протеини, а именно TDP43 (TAR ДНК-свързващ домен протеин 43) и FUS/TLS (слят в саркома/преведен в липосаркома) се натрупват необичайно в цитозола и водят до неправилно нагъване на wtSOD1 (див тип Cu/Zn супероксид дисмутаза) при SALS (спорадична ALS) и не-SOD1 FALS (фамилна ALS), като по този начин допринася за патофизиологията на ALS [164]. Установено е, че LncRNA набират FUS/TLS към геномния локус на циклин D1 за потискане на транскрипцията на циклин D1 [165,166]. (фиг. 7)

2.7. Роля на lncRNA при психиатрични разстройства

Често срещано психиатрично разстройство, голямото депресивно разстройство (MDD) е свързано със значително по-високи нива на заболеваемост, инвалидност и смъртност [167]. Три lncRNA на позиции chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 и chr3:47,048,304–47,048,512 са идентифицирани като взаимодействащи с кодиращите транскрипти и участват в голямо депресивно разстройство [168]. Cui et al. са показали шест lncRNA (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 и NONHSAT142707) като понижени при пациенти с MDD [193]. Тези lncRNA също показват понижена експресия при генерализирано тревожно разстройство (GAD) [194]. В друго изследване, Li et al. показа 9 lncRNA (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707 (P <0,05) са значително понижени в PBMC на Пациенти с MDD [195]. Използвайки анализ на експресия в целия геном на микрочипове и мрежов анализ на ко-експресия на lncRNA-mRNA, Liu et al. са показали, че lncRNAs, разположени на chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 и chr3:47,048,304– 47,048,512 може да бъде от решаващо значение за регулиране на експресията на тРНК в MDD [196].

2.8. Роля на lncRNAs при церебрално увреждане

Инсултът е втората най-честа причина за смърт в света и се причинява от хеморагично увреждане или церебрална исхемия в мозъка [169,170]. Специфични времеви и пространствени модели на експресия на lncRNAs са открити при церебрална исхемична травма, както и при увреждане на мозъка, причинено от хипоксична исхемия [171–175]. Постисхемичната патофизиология може да бъде модулирана от активностите на lncRNAs на хроматин-модифициращи протеини (CMPs). След фокална исхемия беше установено, че lncRNAs са нерегулирани при плъхове чрез оклузия на средната церебрална артерия [171]. Тези lncRNAs са хомоложни на протеин-кодиращи гени [171]. По-нататък беше показано, че след мозъчна исхемия, 177 от 2497 lncRNAs, експресирани в мозъчната кора на плъх, показват силно свързване или към сдвоен протеин на амфипатична спирала Sin3A (Sin3A), или към корепресори на RE-1 заглушаващ транскрипционния фактор (правилно) [172 ]. Наскоро беше установено, че в in-vitro модел на исхемично-реперфузионно увреждане, miR- 377 заедно с lncRNA може да модулира Ncam1 и Negr1 mRNA, за да поддържа невронната структура и функция по време на невронното развитие [173]. В хипоксично-исхемични мозъци на плъхове е установено, че общо 322 lncRNA, които включват lncRNA BC088414 (свързани с гени, участващи в апоптозата), са диференциално експресирани [175]. Освен тези, след исхемичен инсулт е установено, че ендотелиално-селективните lncRNAs функционират като клас нови главни регулатори в цереброваскуларни ендотелни патологии [174].

Фиг. 7 – Регулаторна роля на lncRNA при ALS

Таблица 4 – Роля на lncRNA при шизофрения, разстройство от аутистичния спектър, психиатрични разстройства и други невроимунологични разстройства.

2.9. Роля на lncRNAs при невроимунологични разстройства

LncRNA се свързват и с невроимунологични разстройства [176,177]. lncRNA, получена от миши T ранен (TEA) промотор, е открита в регулирането на употребата на промотор надолу по веригата [178]. Голям брой lncRNAs трябва да бъдат динамично експресирани в процеса на диференциация, които са вложени в интроните на IL2RA гена, lncRNA M21981 е значително повишена по време на Т-клетъчно активиране, което предполага отчасти нейната регулаторна роля в патогенезата на невроимунологичните разстройства . LncRNAs са показали значителна регулаторна връзка при множествена склероза, сложно автоимунно заболяване. В мононуклеарните клетки на периферната кръв на пациенти с множествена склероза са идентифицирани общо 2353 регулирани нагоре lncRNAs и 389 регулирани надолу lncRNAs [179]. Установено е, че три lncRNA, а именно 7SK малка ядрена (RN7SK RNA), регулирана нагоре с таурин 1 (TUG1) и NEAT1, са с повишена регулация при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза в сравнение със здрави контроли [180]. lncRNA linc-MAF-4, която регулира диференциацията на Th1/Th2, е открита в патогенезата на множествената склероза чрез процес на насочване към MAF [181]. Таблица 4 обобщава ролята на lncRNA при четири неврологични заболявания, а именно шизофрения, ASD, психиатрични разстройства и невроимунологични разстройства.

Фигура 8 – Регулаторна роля на различни lncRNA срещу неврологични и психиатрични разстройства.

3. Потенциални клинични и терапевтични аспекти

LncRNA се появяват като нови мишени за диагностициране и лечение на редица човешки заболявания през последните дни [197–200], особено срещу набор от неврологични разстройства (фиг. 8). Нивата на lncRNA транскрипти и техните посттранскрипционни модификации могат да бъдат определени с помощта на PCR, РНК секвениране, микрочипове и техники за анализ на единични клетки, като scRNA секвениране. Вътреклетъчният трафик на lncRNA може да бъде измерен чрез съдържанието на микровезикули в кръвта и цереброспиналната течност [201]. Олигонуклеотидни молекулярни маяци и наночастици с квантови точки, които служат като нови сонди за молекулярно изобразяване, се използват при визуализиране на lncRNAs с потенциал да бъдат използвани допълнително в реално време in vivo изображения. Това може да се използва в клиничния подход чрез използване на lncRNAs като молекулни маркери. Както например Kam et al. съобщават за FIT-PTA молекулярни маяци за откриване на lncRNA CCAT1 както в живи клетки, така и в тъканни проби от човешки аденокарцином на дебелото черво [202]. Като терапевтична стратегия, рекомбинантната нуклеаза с цинков пръст (ZFN) със свойството да въвежда дестабилизиращи РНК елементи показа обещаващи резултати при заглушаване на lncRNA NEAT2 [203]. Първоначалните in vitro стратегии като използване на базирани на ZFN терапии за неврологични разстройства, които включват Т-клетъчно ориентирана стратегия за глиобластом (NCT01082926), показват път към по-нататъшни обещаващи терапевтични потенциали. Насочването към епигенетични ензими, тъй като тези ензими имат регулаторни роли в контекста на заболяването, показа ясни доказателства за променена експресия на lncRNA [204]. В обобщение имаше доказателства за използване на lncRNAs като потенциални терапевтични цели, които трябва да бъдат допълнително изследвани в бъдеще.

Добавка Cistanche близо до мен-Подобряване на паметта

4. Заключение

Метаболитните аномалии са разнообразно сложни и се определят от сложни мрежи и кръстосани разговори между няколко единици на клетъчно и тъканно ниво. LncRNA играят роля във фината настройка на клетъчния метаболизъм. Тяхното откритие даде нова промяна на парадигмата в разбирането на фината настройка на клетъчните процеси. Лесната наличност и появата на методологии за идентифициране на lncRNA с много нисък брой копия даде нови възможности за установяването им като маркери. lncRNA също имат многостранни вътреклетъчни регулаторни функции и способности да променят междуклетъчната комуникация и взаимодействия [182]. Времето на полуразпад на тези РНК молекули е относително по-кратко от транскриптите, кодиращи протеини. Но тяхното свързване с РНК-свързващи протеини и сгъване във вторична структура им осигурява повишена стабилност и устойчивост срещу разграждане от РНКази. По силата на своята вторична структура и поли-А опашка, lncRNA могат да оцелеят в телесни течности [183]. Доказано е, че lncRNAs могат да бъдат открити в широк диапазон от извънклетъчни телесни течности като цяла кръв, плазма, серум, урина, слюнка, стомашен сок и показват динамична промяна при заболявания [11,184–186]. LncRNA могат също да навлязат в кръвния поток, капсулирани в екзозоми [187] и извънклетъчни везикули или могат да бъдат освободени от апоптотичните тела [188]. Следователно, с тези свойства, lncRNAs са транскрипти от особен интерес, за да служат като нов клас неинвазивен прогностичен и диагностичен маркер/биомаркер [184,189,190] и те са добре установени при различни неврологични разстройства [191,192]. Тук се опитахме да разгледаме различни аспекти на lncRNAs и техните роли в регулациите на различни неврологични заболявания, включително невродегенеративни разстройства. Тук в този преглед се опитахме да разгледаме потенциала на различни lncRNA за използване като терапевтични цели и диагностични маркери в широк спектър от различни неврологични и невродегенеративни заболявания.

препратки

[1] Pertea M. Човешкият транскриптом: незавършена история. Гени 2012; 3 (3): 344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. История, откритие и класификация на lncRNA. AdvExp Med Biol 2017; 1008: 1– 46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Ролята на дългата некодираща РНК при големи човешки заболявания. BioorgChem 2019; 92: 103214.

[4] Barr AJ. Биохимичните основи на заболяването. Есета Biochem 2018; 62 (5): 619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Много човешки големи интергенни некодиращи РНК се свързват с хроматин-модифициращи комплекси и влияят на генната експресия. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. За класификацията на дълги некодиращи РНК. RNA Biol 2013; 10 (6): 925–33.

[7] Джебали С, Дейвис Калифорния, Меркел А, Добин А, Ласман Т, Мортазави А и др. Пейзаж на транскрипция в човешки клетки. Nature 2012; 489 (7414): 101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long noncoding RNA classification. Тенденции Genet 2015; 31 (5): 239–51.

[9] Корниенко AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Генна регулация чрез акта на дълга некодираща РНК транскрипция. BMC Biol 2013; 11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Ролята на дългите некодиращи РНК в регулирането на генната експресия. В: Vlachakis D, редактор. Профилиране на генната експресия при рак. Лондон, Великобритания: Intech Open; 2019. стр. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. МикроРНК при сърдечно-съдови заболявания: от патогенезата до превенцията и лечението. J Clin Invest 2013; 123 (1): 11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Многоизмерните механизми на функцията на дълга некодираща РНК. Genome Biol 2017; 18 (1): 206.

[13] Буренина О.Ю., Орецкая Т.С., Кубарева Е.А. Некодиращи РНК като транскрипционни регулатори в еукариоти. Acta Nat 2017; 9 (4): 13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Как lncRNAs регулират транскрипцията? SciAdv 2017; 3 (9): eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Посттранскрипционна генна регулация чрез дълга некодираща РНК. J Mol Biol 2013; 425 (19): 3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE и др. Глобална идентификация на човешки транскрибирани последователности с масиви за подреждане на генома. Наука 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Хроматинови бримки и причинно-следствени връзки: влиянието на РНК върху пространствената ядрена архитектура. Хромозома 2017; 126 (5): 541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J и др. LncRNA структурни характеристики в епигенетичната регулация. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Функционални взаимодействия между микроРНК и дълги некодиращи РНК. Семин. Cell Dev Biol 2014; 34: 9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Дълги некодиращи РНК в цитоплазмата. Genom Proteom Bioinform 2016; 14 (2): 73–80.

[21] Достъпно от https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Достъпно от: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: текст=Повече процент 20 от процента 2010 г. процент 20 милиона процента 20 души, имат процент 20 процента болест на Паркинсон 20 процента 20 от процента 20 жени . 2021 г

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Честотата и разпространението на болестта на Хънтингтън: систематичен преглед и мета-анализ. MovDisord 2012; 27 (9): 1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Описателна епидемиология на амиотрофичната латерална склероза: произходът на географските различия. Невроепидемиология 2019; 52 (1–2): 93–103.

[25] Достъпно от: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Епидемиология, цифри проценти 20, че проценти 20 са проценти 20 по същество процента с 20 по-високи. 2021 г

[26] Достъпно от: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021 г.

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Амилоидната хипотеза за болестта на Алцхаймер: напредък и проблеми по пътя към терапията. Наука 2002; 297: 353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. Експресията на некодираща РНК е повишена при болестта на Алцхаймер и води до бързо регулиране на бета-секретазата. Nat Med 2008; 14: 723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Нокдаунът на BACE1-AS некодиращия протеин транскрипт модулира свързаната с бета-амилоид хипокампална неврогенеза. Int J Алцхаймер Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Доказателство за инхибиране на микроРНК, медиирано от естествен антисенс транскрипт. Genome Biol 2010; 11 (5): R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Инхибирането на естествени антисенс транскрипти in vivo води до ген-специфична транскрипционна регулация. Nat Biotechnol 2012; 30 (5): 453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. lncRNA BDNF-AS е епигенетичен регулатор в човешката амигдала при ранни нарушения на употребата на алкохол. Трансл психиатрия 2019; 9 (1): 34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Заглушаването на LncRNA BDNF-AS отслабва A 25-35-индуцираната невротоксичност в PC12 клетки чрез потискане на клетъчната апоптоза и оксидативния стрес. Neurol Res 2018; 40 (9): 795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Молекулярно клониране на обонятелния невронален транскрипционен фактор Olf-1 чрез генетична селекция в дрожди. Nature 1993; 364 (6433): 121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ и др. Синдромно разстройство на неврологичното развитие, причинено от варианти на De Novo в EBF3. Am J Hum Genet 2017; 100 (1): 128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. EBF3-медиирана транскрипционна програма, която индуцира спиране на клетъчния цикъл и апоптоза. Cancer Res 2006; 66 (19): 9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y и др. Дългата некодираща РНК EBF3-AS насърчава невронната апоптоза при болестта на Алцхаймер. DNA Cell Biol 2018; 37 (3): 220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Да направим синаптичната пластичност и паметта трайни: механизми на транслационна регулация. Gene Dev 2009; 23 (1): 1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Скоростите на синтез на протеини и заетостта на рибозомите разкриват детерминанти на скоростите на удължаване на транслацията. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. Локализация на иРНК: генна експресия в пространственото измерение. Cell 2009; 136 (4): 719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Епигенетично заглушаване на нуклеоларни rRNA гени при болестта на Алцхаймер. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. LoNA, зависим от активността, регулира транслацията чрез координиране на транскрипцията и метилирането на rRNA. Nat Commun 2018; 9 (1): 1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Дългата некодираща РНК Malat1 насърчава невритния растеж чрез активиране на ERK/MAPK сигнален път в N2a клетки. J Cell Mol Med 2016; 20 (11): 2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Променени микроРНК профили в екзозома на цереброспиналната течност при болест на Паркинсон и болест на Алцхаймер. Oncotarget 2015; 6 (35): 37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Секвенирането на транскриптоми по време на развитието на мозъка на мишката идентифицира дълги некодиращи РНК, функционално включени в неврогенния ангажимент. EMBO J 2013; 32 (24): 3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Болест на Алцхаймер и хипокампална неврогенеза при възрастни; Проучване на споделени механизми. Front Neurosci 2016; 10: 178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Възрастна неврогенеза: от прекурсори до мрежа и физиология. Physiol Rev 2005; 85 (2): 523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. Комбинирана неврогенеза при възрастни и BDNF имитиращи упражнения ефекти върху познавателните способности в модел на мишка на Алцхаймер. Наука 2018; 361 (6406): 1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Поли(А)-свързващият протеин е свързан с невронални BC1 и BC200 рибонуклеопротеинови частици. J MolBiol 2002; 321 (3): 433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA при стареене и при болест на Алцхаймер. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Разширяващият се транскриптом на РНК полимераза III. Тенденции Genet 2007; 23 (12): 614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X и др. Експресията на BC1 уврежда пространственото обучение и паметта при болестта на Алцхаймер чрез превод на APP. Mol Neurobiol 2018; 55 (7): 6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17А, нова некодираща РНК, регулира GABA B алтернативен сплайсинг и сигнализиране в отговор на възпалителни стимули и при болестта на Алцхаймер. Neurobiol Dis 2011; 41 (2): 308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC и др. РНК-свързващата протеомика разкрива MATR3, взаимодействащ с lncRNA SNHG1 за подобряване на прогресията на невробластома. J Proteome Res 2019; 18 (1): 406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B и др. Дългата некодираща РНК SNHG1 регулира растежа на колоректалните ракови клетки чрез взаимодействия с EZH2 и miR-154-5p. Mol Cancer 2018; 17 (1): 141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Нокдаунът на lncRNA SNHG1 атенюира A 25-35-индуцирано невронално увреждане чрез регулиране на KREMEN1, като действа като ceRNA на miR-137 в невронни клетки. Biochem Biophys Res Commun 2019; 518 (3): 438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Естествен антисенс транскрипт срещу Rad18, специфично експресиран в неврони и регулиран нагоре по време на индуцирана от бета-амилоид апоптоза. Eur J Neurosci 2007; 26: 2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Централната роля на некодиращата РНК в мозъка. Int Rev Neurobiol 2014; 116: 153–94.

[59] Airavaara M, Плетникова O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Идентифициране на нови GDNF изоформи и цис-антисенс GDNFOS ген и тяхното регулиране в човешката средна темпорална извивка на болестта на Алцхаймер. J Biol Chem 2011; 286: 45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Ролята на дългите некодиращи РНК при невродегенеративни заболявания. MolNeurobiol 2017; 54: 2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Антисенс РНК контролира експресията на сетивния транскрипт на LRP1 чрез взаимодействие с протеин, свързан с хроматин, HMGB2. Cell Rep 2015; 11 (6): 967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. Дългата некодираща РНК Sox2ot и транскрипционният фактор YY1 ко-регулират диференциацията на кортикалните невронни предшественици чрез потискане на Sox2. Клетъчна смърт Dis 2018; 9 (8): 799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Биомаркери за генна експресия в мозъка на миши модел за болестта на Алцхаймер: извличане на данни от микрочипове чрез логическа класификация и избор на характеристики. J Алцхаймер Dis 2011; 24 (4): 721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, зависима от РНК полимераза III некодираща РНК, насърчава амилоидогенната обработка на АРР и секрецията на амилоид b. Biochim Biophys Acta 2012; 1823 (7): 1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z и др. Дългата некодираща РНК H19 насърчава невровъзпалението при исхемичен инсулт чрез задвижване на хистон деацетилаза 1-зависима M1 микроглиална поляризация. Ход 2017; 48: 2211-21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Дълги некодиращи РНК в развитието и заболяването на централната нервна система. Тенденции Genet 2013; 29: 461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Дългата некодираща антисенс РНК контролира транслацията на UchL1 чрез вградено SINEB2 повторение. Nature 2012; 491: 454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Неврогенни региони на възрастни гризачи: вентрикуларната субепендима съдържа нервни стволови клетки, но зъбчатият гирус съдържа ограничени предшественици. J Neurosci 2002; 22 (5): 1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Дългата некодираща РНК RMST взаимодейства със SOX2, за да регулира неврогенезата. Mol Cell 2013; 51: 349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Функционалните домейни на NEAT1 архитектурната lncRNA индуцират сглобяване на параспекли чрез разделяне на фазите. Mol Cell 2018; 70 (6): 1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B и др. NEAT1 скелета РНК-свързващи протеини и микропроцесора за глобално подобряване на обработката на pri-miRNA. Nat StructMolBiol 2017; 24 (10): 816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y и др. Дългата некодираща РНК Neat1 модулира миогенезата чрез набиране на Ezh2. Клетъчна смърт Dis 2019; 10 (7): 505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Ролята на Rho GTPases в развитието на невроните. Genes Dev 2005; 19 (1): 1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Дълга задържана в ядрото некодираща РНК регулира синаптогенезата чрез модулиране на генната експресия. EMBO J 2010; 29: 3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et al. Дългата некодираща РНК MALAT1 инхибира невронната апоптоза и невровъзпалението, като същевременно стимулира невритния растеж и нейната корелация с MiR-125b медиира PTGS2, CDK5 и FOXQ1 при болестта на Алцхаймер. Curr Alzheimer Res 2019; 16 (7): 596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. Ядрено задържаната некодираща РНК MALAT1 регулира алтернативния сплайсинг чрез модулиране на фосфорилирането на SR сплайсинг фактор. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q и др. Геномен анализ на човешки SNP при дълги интергенни некодиращи РНК. Hum Mutat 2013; 34 (2): 338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Идентифициране на дълги некодиращи РНК, свързани с болестта на Алцхаймер. Neurobiol Aging 2015; 36 (11): 2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Систематичен анализ на дълги некодиращи РНК в мозъка на мишка с ускорено стареене, използвайки секвениране на РНК. MolTher Nucl Acids 2016; 5: e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Краят на централната догма на невробиологията: стволови клетки и неврогенеза при възрастни CNS. NeurolSci 2006; 27 (4): 266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) стимулира неврогенезата in vitro и in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. Зависеща от intronicncRNA регулация на експресията на SORL1, засягаща образуването на Abeta, се регулира нагоре в мозъчни проби след смъртта на болестта на Алцхаймер. Dis Model Mech 2013; 6 (2): 424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. Интегрирането на подходи за целия геном идентифицира lncRNAs на възрастни неврални стволови клетки и тяхното потомство in vivo. Клетъчни стволови клетки 2013; 12 (5): 616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Нови тръбопроводи за генна експресия изливат lncRNAs. Genome Biol 2013; 14 (5): 117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Абета обработка. Cell Rep 2014; 7 (5): 1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Инхибиторен ефект на гола неврална BC1 РНК или BC200 РНК върху еукариотни in vitro транслационни системи се обръща чрез поли(А)-свързване протеин (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Идентифициране на биологичното влияние на дълга некодираща РНК BC200 при болестта на Алцхаймер. Neuroreport 2018; 29 (13): 1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Нововъзникващи роли на некодиращи РНК в еволюцията, развитието, пластичността и болестите на мозъка. Nat Rev Neurosci 2012; 13 (8): 528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Пептидите A 42 и A 40 на Алцхаймер образуват преплетени амилоидни фибрили. J Neurochem 2013; 126 (3): 305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, зависима от РНК полимераза III некодираща РНК, насърчава амилоидогенната обработка на АРР и секрецията на амилоид бета. Bba-Mol Cell Res 2012; 1823 (7): 1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Възникваща роля на дълга некодираща РНК SOX2OT в регулацията на SOX2 при рак на гърдата. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X и др. PABPC1-индуцираната стабилизация на BDNF-AS инхибира злокачествената прогресия на глиобластомните клетки чрез STAU1-медиирано разпадане. Клетъчна смърт Dis 2020; 11 (2): 1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Прозрения за lncRNAs в механизмите на болестта на Алцхаймер. RNA Biol 2020; 18 (1): 47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Естествен антисенс транскрипт при повтарящия се локус на болестта на Хънтингтън регулира HTT експресията. тананикам Mol Genet 2011; 20 (17): 3467–77.

[95] Шимоджо М. Хънтингтин регулира ядрен трафик на RE1-заглушаващ транскрипционен фактор/невронрестриктивен заглушителен фактор (REST/NRSF) индиректно чрез комплекс с REST/NRSF-взаимодействащ LIM домейн протеин (RILP) и динактин p150 Glued. J Biol Chem 2008; 283 (50): 34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin взаимодейства с REST/NRSF, за да модулира транскрипцията на NRSE-контролирани невронални гени. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Зависещи от дейността регулаторни мрежи за кодиране/некодиране на човешкия мозък. Генетика 2012; 192 (3): 1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Променена експресия на дългата некодираща РНК NEAT1 при болестта на Хънтингтън. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Архитектурна роля за ядрена некодираща РНК: NEAT1 РНК е от съществено значение за структурата на параспеклите. Mol Cell 2009;33(6):717–26.