Невропротективно и имуномодулаторно действие На ендоканабиноидната система при невроинфламация

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Абстрактни: Ендоканабиноиди (СО)са липидно базирани ретроградни пратеници със сравнително кратък полуживот, които се произвеждат ендогенно и, при свързване с първичните канабиноидни рецептори CB1/2, посредничат множество механизми на междуклетъчна комуникация в рамките на тялото. Ендоканабиноидна сигнализация е замесена в развитието на мозъка, формиране на паметта, учене, настроение, тревожност, депресия, хранене поведение, аналгезия, и наркомания. Сега се признава, че ендоканабиноидната система посредничи не само невроналните комуникации, но също така урежда кръстосания стрък между неврони, glia, и имунни клетки, и по този начин представлява важен играч в рамките на невроимунния интерфейс. Генерирането на първични ендоканабиноиди е придружено от производството на техните конгенери, N-ацилетханоламините(NAEs), които заедно с N-acvlneurotransmitters, липоамино киселини, и първична мастна киселина амиди включват разширени ендоканабиноид/край ванилоидни системи за сигнализация. Повечето от тези съединения не свързват ЦБ,2, но сигнал чрез няколко други пътища, включващи преходния рецепторен потенциален канал за кацване подсемейство V член 1 (TRPV1), пероксизомен пролифератор активиран рецептор(PPAR)-α и не-канабиноидни G-протеин съчетани рецептори(GPRs)да посредничат противовъзпалителни, Имуномодулиращи и невропротективни дейности. In vivo поколение на канабиноидните съединения се предизвиква от физиологични и патологични стимули и, специално в мозъка, посредничи фина регулация на синаптичната сила, невропротекция, и резолюция наневро възпаление. Тук преглеждаме ролята на ендоканабиноидната система в присъщите невропротективни механизми и терапевтичния й потенциал за лечение наневро възпалениеи свързана синаптопатия.

Ключови думи: ендоканабиноиди; N-ацилетханоламини;невро възпаление; глутамат-медиирана ексцитотоксичност; невродегенеративни заболявания; синаптична пластичност

Акценти

•Ретроградната ендоканабиноидна сигнализация осигурява механизъм, чрез който невроните могат да

бързо регулират силата на синаптичните си входове.

•Стимулирането на постсинаптичните невротрансмитерни рецептори и устойчивия приток на Ca2+ е мощен спусък за производството на ендоканабиноиди (еЦБ) и техните конгенери.

•Невроинфлфламацията и промяната в ендоканабиноидната сигнализация се месят в множество неврологични нарушения.

•Зависимият от активността сътрудник на глутамат и еЦБ от синапси контролира микроглиалното привличане, секрецията на провъзпалителни и про-оцеляване фактори, и дефинира синапсовата стабилност при възпаление и ексцитотоксичност.

•Фармакологичното инхибиране на разграждането на ЦББ оказва първичен ефект при пострадалите места, където тези медиатори се произвеждат активно de novo.

•Ендоканабиноидната система посредничи в комуникацията в рамките на тристранния синапс по време на разработването и разрешаването наневро възпаление.

Въвеждането

Невро възпалениешироко се разглежда като възпаление на централната нервна система (ЦНС), включващо мозъка и гръбначния мозък. Възпалителният процес се задвижва от освобождаването на провъзпалителни медиатори като цитокини, простагландини, и реактивни кислородни и азотни видове от активирани ендотелни и глиални клетки с последваща инфилтрация на периферни възпалителни клетки в ЦНС. Вследствие на тованевро възпалениеможе да доведе до оток, увреждане на тъканите, и загуба на невроналните функции, както и да се ускори и да предизвика когнитивни увреждания и невродегенеративни заболявания. Чести задействания на хроничниневро възпалениевключват токсични метаболити, вредни самопротеини по време на автоимунност, стареене, бактериални и вирусни инфекции, както и травматичен мозък, и увреждане на гръбначния мозък. Ендоканабиноидната система (ECS), състояща се от канабиноидните рецептори CB1 и CB2, Техните основни ендогенни лиганди 2-арахидонилглицерол (2-AG) и арахидонойлетаноламид (AEA или анандамид), и техните синтезиращи и унизителни ензими, играе решаваща роля в присъщия отговор наневро възпаление, мозъчно нараняване, и невродегенеративни заболявания [1–3].

Кликнете към cistanche deserticola ma за невропротекция

Тази система сега се разширява с лиганди, които не показват афинитет към CB1/2, но показват канабимиметична активност и могат да модулират действията на истинските ЕЦБ. N-ацилетаноламин's генерирани като AEA конгенери заедно с липоаминокиселини и ацил конюгати на невротрансмитери упражняват своите биологични дейности чрез различни рецептори като пероксизом пролифератор активиран рецептор (PPAR)-α [4], Преходен рецептор потенциал катън канал подсемейство V член 1 (TRPV1) и не-канабиноидни G-протеин съчетани рецептори (GPRs). Тези съединения, както и истински ЕЦБ, техните молекулярни цели, цялостната интерплей, и метаболизма обхваща ендоканабиноидом има дълбока роля в хомеостатичен отговор на тревожни ендогенни и екзогенни стимули. Наличието на множество цели и маршрути за синтез на лиганд и разграждане в рамките на ендоканабиноидомата дава възможност за комплексно сканиране на клетъчни състояния и позволява плътно регулиран отговор на съответните промени. От особен интерес е участието на тази система в присъщи защитни отговори срещу възпалителни и невродегенеративни процеси в мозъка като целенасочена манипулация на тази система има висок терапевтичен потенциал. При този преглед предоставяме преглед на имунно-регулаторния и невропротективния потенциал на ендоканабиноидома по време наневро възпаление.

Заключения

Невро възпалениее причинена и/или придружена от инфилтрация на имунни клетки чрез ВВБ и секреция на гама от провъзпалителни цитокини и други молекули с невротоксичен потенциал. Тези промени заедно с глутамат рецептор-медиирана невротоксичност и невродегенеративни процеси са в основата на патогенезата на няколко невропатологии, сред тях, саБолестта на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза, инсулт, множествена склероза, и болестта на Паркинсон. Бактериална и вирусна инфекция, травматично нараняване, и автоимунно заболяване компрометират целостта на BBB и благоприятстват прехода на системно възпаление къмневро възпаление. Поддържането или възстановяването на селективната пропускливост на кръвно- мозъчната бариера е една от терапевтичните стратегии при системно възпаление, за да се предотврати разпространението на системно възпаление в ЦНС.

Взаимодействието на истинските ЕЦБ и лигандите, които сега принадлежат към разширена ECS, позволява да се вземат предвид всички съответни молекулни цели за терапия наневро възпаление-свързани невропатологии. Намесата на PCB конгенери с ензимно разграждане или ендоканабиноидна сигнализация предполага тяхната роля в тунинг на активността на първичните ЕЦБ. "Антуражният ефект" на произвежданите не-канабиноидни 2-ацилглицероли, NAES, и N-ацилнеуротрансмитери може да служи като допълнителен фин регулатор на канабиноидната дейност. Резидентни микроглия и астроцити са плътно съчетани с функции на активни синаптични контакти и са силно участващи в възпалителна прогресия, про-оцеляване промени, и резолюция на невровъзпаление. Тези клетки насърчават невроналната преживяемост, синаптогенеза, индукция на гръбначния стълб, и осветяване и защита на невроните от токсични метаболити.

Контри-Инт. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 от 35 бутона на eCB сигнализация във функционалното съединяване на неврони, астроцити, и микроглия, предполага, че в съответствие със зачеването на тристранни синапси, микроглиални клетки са равни участници в такава комуникация. Като се активират по време на имунния отговор, микроглиални клетки допринасят за разрешаването наневро възпаление; въпреки това, хронично активиране на микроглия е в ущърб на невроните и допринася за развитието на синаптопатия при различни невродегенеративни заболявания. Компоненти на ECS играят активна роля в реактивността на тези клетки по време на възпаление, атенюират производството на провъзпалителни цитокини, и посредничи невропротекция срещу глутамат-рецептор медиирана ексцитотоксичност, исхемия, и оксидативен стрес. Нормалната синаптична активност, както и патологичната свръхстимулация на постсинаптичните невротрансмитерни рецептори е мощен спусък за производството на еЦБ и не канабиноидни NAEs. Глутамат индуцирана ендоканабиноиди [78] колега от активните синнапси и ранени сайтове може да привлече резидентни микроглиални клетки [76,79].

Тясното структурно и функционално сътрудничество на синаптичните контакти, астроцитите и микроглиите дава възможност за силно динамичен отговор на синаптичните събития. Ретроградната ендоканабиноидна сигнализация се замесва в няколко форми на краткотрайна и дългосрочна синаптична пластичност. Тези липидни медиатори достигат до презинаптичните места на същите или други синаптични контакти и чрез свързване с CB1/2 инхибират синтеза на синаптичните везикли и освобождаването на невротрансмитер. Така синаптичните контакти динамично настройте силата им и могат да потенцира/депресират отговора в зависимост от настоящите входове. Освободените ЦББ имат ограничена област на действие поради краткия полуживот и разликите в ЦБ рецепторния израз върху клетките в непосредствена близост.

Така на мястото на синтеза им се образува концентрационният градиент на ЕЦК. Това прави фармакологичното инхибиране на разграждането на ЕЦБ предимно ефективно в пострадалите места, където те се произвеждат активно. Романът, силно селективни инхибитори на FAAH и MAGL с добър профил на безопасност може да стане проспективни агенти с анти-nociceptive, анксиолитичен, и противовъзпалителна активност и целенасочено действие. Цялостното взаимовръзка и метаболизъм на ендогенните лиганди на CB1/2, TRPV1, GPR55, и GPR18 сега е интегриран в "ендоканабиноидома", който участва активно в присъщия отговор на възпаление и невровъзпаления. Полимодалността на тази система осигурява широко поле за развитие на високоефективни невропротективни средства за терапия на свързана с възпаление синаптопатия.