Невропротективно и имуномодулиращо действие на ендоканабиноидната система при невровъзпаление, част 2

N-ацилните невротрансмитери и липо аминокиселините представляват отделен клъстер в рамките на ендоканабиноидома, който носи потенциала за идентифициране на нови рецепторни цели в тази система.

Ацилните невротрансмитери са вид невротрансмитер, синтезиран от глутамат и ацетил коензим А. Те са широко разпространени в мозъка и участват в различни физиологични и патологични процеси, като когнитивна функция, внимание, инхибиране и др. През последните години повече и повече проучвания показват, че ацилните невротрансмитери са тясно свързани с паметта.

Първо, ацилните невротрансмитери играят важна роля в процеса на паметта. Той участва в синаптичното предаване между невроните и регулира възбудимостта и инхибирането на невроните, като играе важна роля във формирането, съхранението и извличането на паметта. Проучванията са установили, че нивото на ацилните невротрансмитери е положително свързано с паметта и когато нивото му се повиши, паметта също се подобрява.

Второ, ацилните невротрансмитери са тясно свързани с когнитивната функция. При когнитивни задачи ацилните невротрансмитери регулират възбудимостта и инхибирането на невроните чрез регулиране на калциевите йонни канали в пресинаптичната мембрана и предаването на калциевите йони в постсинаптичната мембрана, като по този начин влияят на изпълнението на когнитивната функция. Проучванията показват, че когато нивото на ацилните невротрансмитери намалява, когнитивната функция също намалява.

В допълнение, ацилните невротрансмитери също са свързани с емоционалната регулация. Проучванията показват, че ацилните невротрансмитери могат да повлияят на емоционалните състояния и емоционалната регулация чрез регулиране на нивата на невротрансмитери като допамин, серотонин и норепинефрин. Когато нивото на ацилните невротрансмитери се повиши, емоционалната стабилност също ще се увеличи.

Накратко, ацилните невротрансмитери са тясно свързани с паметта, когнитивната функция и емоционалната регулация. Можем да повишим нивото на ацилните невротрансмитери чрез подходяща диета, упражнения и почивка, като по този начин насърчаваме подобряването на паметта и когнитивните функции и поддържаме емоционална стабилност и щастливо състояние на ума. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареещи ефекти, които могат да помогнат за намаляване на оксидативните и възпалителни реакции в мозъка, като по този начин предпазват здравето на нервна система. В допълнение, Cistanche може също така да насърчи растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, способността за учене и скоростта на мислене, а също така могат да предотвратят появата на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Кликнете сега, подобрявайки мозъчната функция

Сред тези съединения N-ацилдопамините са CB1 и TRPV1 агонисти, докато N-ацилсеротонините са TRPV1 антагонисти и N-арахидоноил- -аминобутирова киселина (NAGABA) активира GPR92 рецептора. Освобождаването на свободни невротрансмитери след разграждането на N-ацилните невротрансмитери прави тяхното действие по-сложно.

3.3. Участие на ендоканабиноидната система в отговор на невропатология

Ендоканабиноидите и свързаните с тях NAE се произвеждат при поискване и играят решаваща регулаторна роля в метаболитните процеси, поведението и имунитета. При здравословни условия тези липидни медиатори са най-изобилни в мозъка и почти не се откриват в кръвообращението и периферните тъкани [55].

По време на различни патологични състояния на ЦНС, профилите на eCB и техните конгенери претърпяват значителни промени, които са свързани с модулиращата възпалението, аналгетична и невропротективна активност на тези съединения (обобщени в таблица 2).

Фигура 3. Сигнален път и противовъзпалителни действия на NAE. Арахидоноилетаноламидът (AEA) сигнализира чрез канабиноидните рецептори CB1/2, неканабиноидния G протеин-свързан рецептор (GPR)55, преходния рецепторен потенциален катионен канал подсемейство V член 1 (TRPV1) и пероксизомния пролифератор-активиран рецептор (PPAR)- и .

Доказано е, че палмитоилетаноламидът (PEA) инхибира хидролазата на амид на мастни киселини (FAAH) и сигнализира чрез GPR55, TRPV1 и PPAR-, докато свързването на CB1/2 все още е спорно.

Олеоилетаноламидът (OEA) активира TRPV1 и PPAR-, докато стеароилетаноламидът (SEA) инхибира FAAH и активира PPAR-. Доказано е, че линолейлетаноламид (LEA) активира TRPV1, GPR119 и инхибира FAAH, докато сигнализирането на докозахексаеноилетаноламид (DHEA) включва активирането на GPR110.

4. Медиирана от глутаматния рецептор невротоксичност

4.1. Глутаматът като основен възбуждащ невротрансмитер при бозайници и потенциален невротоксин

Активирането на постсинаптичните невротрансмитерни рецептори и притокът на Ca2+ в постсинаптичния терминал индуцира синтеза на eCBs и сродни съединения. Това зависимо от активността производство на eCB е от съществено значение за фината регулация на невротрансмисията.

В мозъка на бозайниците глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер, участващ в ученето и формирането на паметта. Глутаматергичната невротрансмисия медиира синаптичната пластичност, при което йонотропните и метаботропните (mGluRs) глутаматни рецептори играят основна роля.

Между квантовите освобождавания на невротрансмитери, нивото на глутамат в синаптичната цепнатина се оценява на<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

Зависимостта на тази транспортна система от градиентите на Na+ и K+ през плазмената мембрана я прави силно уязвима към изчерпване на АТФ с последващо инхибиране на усвояването на глутамат или обръщане на транспортерите [67].

Друг фактор, влияещ върху ефективността на отстраняване на глутамат от синаптичната цепнатина, е транслационният контрол на EAATs или пост-транслационната модификация на молекулите на транспортера, която засяга нивото на активните транспортери. Глутаматът се натрупва допълнително в синаптичните везикули чрез везикуларни транспортери на глутамат VGLUTs, използвайки градиента ∆µH+.

Като се има предвид високо енергийно зависимата компартментализация на глутамата и неговия градиент в синаптичния бутон, т.е. от синаптичните везикули (~200 mM [68]) до синаптичната цепнатина (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

Патофизиологичните състояния, лежащи в основата на дългосрочното повишаване на глутамата в синаптичната цепнатина и екстрасинаптичното разливане на глутамат, са травматично мозъчно увреждане, исхемия и други причини за хипоксия, инсулт и оксидативен стрес, водят до прехода на значителни части от EAATs в обратен режим, когато глутаматът е освобождава се от цитозола в извънклетъчното пространство. Медиираната от глутамат невротоксичност произтича от свръхстимулация на йонотропни глутаматни рецептори, предимно N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептори, и масивен Са2+ поток към постсинаптичния терминал.

Високите екстрацелуларни концентрации на глутамат водят до продължително съвместно активиране на синаптичните и екстрасинаптичните (локализирани в несинаптични места) NMDA рецептори, невротоксичност, медиирана от глутамат [70], и участват в патогенезата на болестта на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза (ALS) , и болестта на Хънтингтън. Поради пропускливостта на Ca2+ и високия афинитет към глутамат, NMDA рецепторите са сред основните молекулярни мишени, замесени в патогенезата на ексцитотоксичността.

При потенциал на мембраната в покой, токът през каналите на NMDA рецепторите е почти напълно блокиран от Mg2+, предотвратявайки проводимостта между стимулите. По време на квантовото освобождаване на невротрансмитери са изпълнени две условия за приток на Ca2+ през NMDA рецепторите:* концентрациите на глутамат се повишават бързо и ** деполяризацията на синаптичните мембрани премахва Mg2+ блока от NMDA рецепторните канали.

Терапевтичните концентрации (1–10 µM) на NMDA рецепторния антагонист мемантин, използван за лечение на болестта на Алцхаймер, преференциално блокират екстрасинаптичните, а не синаптичните токове през NMDA рецепторите в същия неврон [71].

Начинът на действие на мемантин позволява ефективно предотвратяване на прекомерна екстрасинаптична NMDA рецепторна стимулация, с много по-малък ефект върху медиираната от NMDA рецептор синаптична активност, когато глутаматът е повишен само за милисекунди [72].

При значителното покачване на вътреклетъчните нива на Ca2+, везикуларното освобождаване на глутамат е друг фактор, допринасящ за повишена извънклетъчна концентрация на глутамат и ексцитотоксично увреждане.

При плъхове и мишки, исхемични състояния, последвани от освобождаване на аксонален везикуларен глутамат в периаксоналното пространство под миелиновата обвивка, предизвикват активиране на myelinicGluN2C/D-съдържащи NMDA рецептори [73], които обикновено са екстрасинаптични [74].

4.2. Екситотоксичност като предпоставка и последица от невровъзпаление и невродегенерация

Поради способността на Ca2+ да активира набор от ензими, медиираната от глутаматния рецептор декситотоксичност провокира некротична и апоптотична невронална смърт. Масивният приток на Ca 2+ претоварва вътреклетъчните буферни системи за този йон, провокира митохондриална дисфункция и активиране на набор от протеази, включително каспази и калпаин, което води до последващо разграждане на компонентите на невронния цитоскелет и освобождаване на апоптоза фактори. Един пример за активното участие на ECS в посредничеството на клетъчната комуникация е функционалното свързване на микроглия и синапси по време на нормална синаптична активност, както и ексцитотоксично увреждане.

Както беше предложено по-рано, микроглията е решаващ източник на de novo произведени AEA и 2-AG при основни условия и по време на невровъзпаление [75–77]; въпреки това, високото приложение на глутамат предизвиква значително свръхпроизводство на 2-AG в невроните [76,78].

При тези условия, невронното производство на AEA се увеличава само леко, докато производството на два предполагаеми ендоканабиноида, хомогама-линоленилетаноламид и докозатетраенилетаноламид остава непроменено [76].

Индуцираното от LPS системно възпаление при мишки е придружено от повишаване на базалните нива на глутамат в префронталния кортекс [47]. Повишеният глутамат може да произхожда както от свързаното с възпалението намаление на усвояването, така и от невронно и неневронно (от астроцити и микроглия) освобождаване на глутамат. Потокът на глутамат благоприятства пространственото сътрудничество между дендритни шипове и разклонени микроглиални клетки и индуцира разширяване на микроглиалния процес към неврони (Фигура 4).

2-AG индуцира хемокинеза (произволно движение, увеличено от химичен стимул) и хемотаксис (насочена клетъчна миграция по химичен градиент) в микроглиални клетки [76,79].

В съответствие с това, активираната микроглия експресира CB2 рецептори в предния ръб на техните подвижни издатини [76]. Индуцираната от арахидонилциклопропиламид (ACPA) миграция на BV-2 микроглия може да бъде блокирана от високо селективния CB2 антагонист SR145528 [80]. По подобен начин, миграционните реакции към 2-AG и синтетичния канабиноид CP 55,940 бяха инхибирани от антагонизма на CB2 рецептора [76,79].

Ние предполагаме, че eCBs, освободени в местата на синаптична активност (или нараняване), могат да действат като хемоатрактанти за набиране на микроглия по CB2-зависим начин, към местата на невровъзпалителни лезии. Освен това, в органотипни култури от срезове на хипокампа, 2-AG медиира неврозащита срещу индуцирана от NMDA екситотоксичност чрез експлицитно действие върху анормален канабидиол (ABN-CBD)-чувствителен рецептор, предполагаем GPR18, върху микроглиални клетки [81].

канабиноидите, произведени в глутаматергичния синапс при екситотоксични условия, привличат микроглиалните клетки в близост до шиповете. Чрез приемане на провъзпалителен или про-оцелителен фенотип микроглията до голяма степен определя съдбата на увредените клетки и шипове. eCB сигнализирането намалява освобождаването на пресинаптичен невротрансмитер, поддържа глутамат-глутамин цикъл и балансира глутамат/GABAergic трансмисия.

AMPA, -амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина рецептор; BDNF, мозъчен невротрофичен фактор; CB, канабиноиден рецептор; EAATs, преносители на възбуждащи аминокиселини; eCB, ендоканабиноиди; ER, ендоплазмен ретикулум; GDNF, невротрофичен фактор, получен от глиална клетъчна линия; Gln, глутамин; Glu, глутаминова киселина; IFN, интерферон-гама; IL, интерлевкин; mGluRs, метаботропни глутаматни рецептори; NGF, нервен растежен фактор; NMDA, N-метил-D-аспартат рецептор; NO, азотен оксид; PGD2, простагландин D2; QUIN, хинолинова киселина; Фигура 4.

Развитието на синаптична дисфункция и участието на ECS в невропротективни реакции. Ендоканабиноидите, произведени в глутаматергичния синапс при екситотоксични условия, привличат микроглиалните клетки в близост до шиповете.

Чрез приемане на провъзпалителен или про-оцелителен фенотип микроглията до голяма степен определя съдбата на увредените клетки и шипове. eCB сигнализирането намалява освобождаването на пресинаптичен невротрансмитер, поддържа глутамат-глутамин цикъла и балансира глутамат/GABAergic предаване.

AMPA, -амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина рецептор; BDNF, мозъчен невротрофичен фактор; CB, канабиноиден рецептор; EAATs, транспортери на възбуждащи аминокиселини; eCBs, ендоканабиноиди; ER, ендоплазмен ретикулум; GDNF, невротрофичен фактор, получен от глиална клетъчна линия; Gln, глутамин; Glu, глутаминова киселина; IFN, интерферон-гама; IL, интерлевкин; mGluRs, метаботропни глутаматни рецептори; NGF, фактор на нервния растеж; NMDA, N-метил-D-аспартат рецептор; NO, азотен оксид; PGD2, простагландин D2; QUIN, хинолинова киселина; ROS, реактивни кислородни видове; TGF, трансформиращ растежен фактор-бета; TNF, фактор на туморна некроза алфа; VGCC, волтаж-зависими калциеви канали.

Съществува зависима от активността модификация на контактите микроглия-синапс in vivo. Исхемичният мозък се характеризира с подчертано удълженото време на контакт между микроглиалните процеси и синаптичните структури и обвиването на микроглиалните процеси около синапса, последвано от изчезването на пресинаптичните бутони [82].

Един от механизмите, чрез които микроглията елиминира пресинаптичните бутони и аксоните, е истрогоцитоза [83], процес, описан в имунната система като неапоптотичен механизъм за улавяне на мембранни компоненти, който се различава от фагоцитозата и включва поглъщането и изчистването на клетъчни структури, по-големи от 1 µm [84].

В миши модел на кортикална множествена склероза in vivo изобразяването демонстрира, че кортикалното възпаление нарушава активността на веригата, което съвпада с широко разпространена, но обратима загуба на дендритни шипове. При тези обстоятелства шиповете, показващи локални калциеви натрупвания, се елиминират чрез нахлуване в макрофаги или активирана от резидент микроглия [85].

Острото активиране на микроглията е придружено от освобождаване на глутамат, хинолинова киселина, провъзпалителни цитокини (IL-1, TNF-, IL-2, IL-6), хемокини-макрофагиален възпалителен протеин-1 (MIP-1 ) и моноцитен хемоатрактантен протеин -1 (MCP-1) ​​и свободна арахидонова киселина.

Хинолиновата киселина, произведена изключително в активирана микроглия и макрофаги, е NMDA рецепторен агонист и медиира ексцитотоксичността по време на имунния отговор.

Като допринася за дестабилизирането на цитоскелета в астроцитите и ендотелните клетки, хинолиновата киселина намалява целостта на невроваскуларната единица и увеличава притока на BBB непропусклива хинолинова киселина от периферията [86].

Произведените екситотоксични молекули и провъзпалителни цитокини засилват генерирането на свободни радикали и липидната пероксидация, което провокира митохондриална дисфункция и допълнително изостря ексцитотоксичността.

Микроглията до голяма степен определя съдбата на увредените синаптични контакти и клетки и насърчава разрешаването на невровъзпалението и регенерацията чрез освобождаване на мозъчен невротрофичен фактор (BDNF) и цитокини с двоен (про- и противовъзпалителен) потенциал, като TGF- и IL{{4 }}.

5. Ролята на ретроградното ендоканабиноидно сигнализиране в настройката на синаптичната сила

5.1. Синаптична пластичност в глутаматергичните синапси

Когато нивата на глутамат достигнат определена концентрация в синаптичната цепнатина, той се свързва с АМРА рецепторите и индуцира приток на Na+, който се регистрира като възбудителен постсинаптичен потенциал (EPSP) с определени амплитуди.

Поради наличието на субединицата GluR2, по-голямата част от АМРА рецепторите в ЦНС са непроницаеми за Са2+ [87] и постсинаптичният приток на Са2+, предизвикан от глутамат, се медиира главно от NMDA рецептори. Притокът на Ca2+ през NMDA рецепторните канали активира набор от кинази, предимно Ca2+/калмодулин-зависима протеин киназа II (CaMKII) [88,89], която от своя страна активира Rho GTPases, Cdc42, и RhoA [90].

Това реорганизира постсинаптичната плътност чрез * ремоделиране на актиновия цитоскелет и преходно (~5 минути) уголемяване на гръбначния стълб (Фигура 5);** засилен трафик на АМРА рецептори към постсинаптичните места в резултат на тяхното преразпределение от рециклиращ ендозомен към плазмената мембрана [91,92] и *** повишена едноканална проводимост на АМРА рецепторите в резултат на директно фосфорилиране [93].

Предполага се също, че синаптичното набиране на Са2+-пропускливи АМРА рецептори чрез CaMKI допринася за сигналните пътища, които стимулират разширяването на гръбначния стълб чрез полимеризация на актин [94].

По този начин, след повтарящи се цикли на активиране, амплитудата на предизвикания EPSC се увеличава, т.е. се потенцира (дългосрочно потенциране, LTP). Този ефект е типичен за възбуждащата невротрансмисия и продължава в синапсите в зависимост от начина на стимулация. Обратно, дългосрочната депресия (LTD) е дълготраен спад в ефективността на синаптичното предаване в резултат на намаляване на плътността на постсинаптичните рецептори и/или пресинаптичните освобождаване на невротрансмитери. Докато за развитието на LTP, активирането на някои протеин кинази е от съществено значение, индукцията на LTD зависи от протеиновата фосфатна активност и целевото дефосфорилиране.

Продължителната 1 Hz стимулация води до повишаване на Ca 2+ и калмодулин-зависимо активиране на калциневрин (протеин фосфатаза 2B, PP2B) [95], което чрез серин/треонин протеин фосфатази PP1 или PP2A води до дефосфорилиране на AMPA рецептори [96] , намаляване на проводимостта на канала им и спиране на тяхното рециклиране [97].

Предполага се, че дефосфорилирането на транскрипционния фактор cAMP отговор елемент свързващ протеин (CREB) в хипокампалната област CA1 in vivo е един от механизмите, чрез които тези протеинови фосфатази допринасят за продължителното поддържане на LTD [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com