Невропротективен потенциал на Chrysin: Механистични прозрения и терапевтичен потенциал за неврологични разстройства

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Цистанче има много добър невропротективен ефект

1 Катедра по фармакология и токсикология, Национален институт за фармацевтично образование и

Изследвания (NIPER)—Гувахати, Чангсари, Камруп 781101, Асам, Индия

2 Катедра по фармакология, Факултет по фармацевтични науки, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Пенджаб, Индия; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Катедра по нуклеарна медицина, Институт за следдипломна квалификация на Санджай Ганди по медицински науки (SGPGIMS),

Лакнау 226014, Утар Прадеш, Индия; pragya.mishra640@gmail.com

4 Катедра по биологична химия, Медицинско училище, Национален и Каподистрийски университет в Атина,

1152 Атина, Гърция; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Изследователска сила на Neuropharmacology, Училище по медицина и здравни науки на Jeffrey Cheah,

Университет Монаш Малайзия, Bandar Sunway 47500, Селангор, Малайзия; yam.paudel@monash.edu Кореспонденция: awanish1985@gmail.com; Тел.: плюс 91-972-155-4158 или плюс 91-829-976-4600

Резюме: Chrysin, билкова биоактивна молекула, упражнява множество фармакологични ефекти, включително антиоксидантни, противовъзпалителни,неврозащитен, и противоракови. Все повече доказателства подчертават нововъзникващата роля на хризина в различниневрологичниразстройства, включително болестта на Алцхаймер и Паркинсон, епилепсия, множествена склероза, исхемичен инсулт, травматично мозъчно увреждане и мозъчни тумори. Въз основа на резултатите от скорошни предклинични проучвания и доказателства от проучвания при хора, този преглед се фокусира върху молекулярните механизми, лежащи в основата наневрозащитенефекти на хризина в различниневрологичнизаболявания. В допълнение, критично се обсъждат потенциалните предизвикателства и възможностите за включване на хризин в невротерапевтичния репертоар.

Ключови думи: хризин; антиоксидант;неврозащитенагенти;неврологичниразстройства; епилепсия; невродегенеративни заболявания

1. Въведение

Проучването на Глобалното бреме на болестта (GBD) и ресурсите на Световната здравна организация (СЗО) съобщават, че цялостните ефекти върху здравето наневрологичниразстройствата са били подценявани. С постоянно нарастване на глобалната възраст на населението, увеличеното глобално бреме наневрологичниразстройства представлява значително предизвикателство за поддържането на системите за здравеопазване в развиващите се и развитите страни. Налична е ограничена информация относно разпространението, заболеваемостта и тежестта на заболяването, свързано сневрологичниразстройства в Индия [1]. През последното десетилетие повишената честота наневрологичниразстройства е повлияло неблагоприятно качеството на живот с тежки социално-икономически последици. Поради повишения принос на свързани с наранявания и незаразниневрологичниразстройства, изследванията са фокусирани върху разработването на подходящи стратегии за управление. Най-честоневрологичниразстройствата включват инсулт, епилепсия, болест на Алцхаймер (AD), болест на Паркинсон (PD), множествена склероза (MS), церебрална парализа, мозъчен тумор и травматично мозъчно увреждане (TBI), които са отговорни за сериозни увреждания в световен мащаб [1-5 . Повечето от наличните в момента фармакотерапевтични подходи осигуряват само симптоматично облекчение. Освен това свързаните с лекарствата нежелани реакции често усложняват лечението и допълнително влошават качеството на живот на тези пациенти. Поради това през последното десетилетие по-голямата част от изследователската работа беше насочена към намирането на подходящи алтернативи с по-добри профили на безопасност. В това отношение функционалните храни от растителен произход с голямо разнообразие от терапевтични и безопасни свойства привличат нарастващо внимание сред изследователите. Общо взето,

вторичните метаболити на растенията, включително алкалоиди, флавоноиди, сапонини, терпени и др., носят терапевтичен потенциал. Флавоноидите са биоактивни молекули, извлечени от различни растителни и животински източници. Съобщава се за хиляди флавоноиди, носещи широк спектър от ползи за здравето [3,4,6].

В човешката диета флавоноидите представляват най-голямата група полифенолни вещества с растителен произход. Средно диетичната консумация на флавоноиди е около 50-800 mg/ден. Както вече беше обстойно прегледано другаде, флавоноидите упражняват полезна роля върху здравето поради своите антиоксидантни, противовъзпалителни, антивирусни и антиканцерогенни свойства чрез няколко клетъчни сигнални пътища [7]. Храни, богати на флавоноиди, като зелен чай, какао и боровинки, оказват благоприятен ефект чрез взаимодействията на флавоноидите с няколко молекулярни мишени. Например, доказано е, че епигалокатехин галат (EGCG), изолиран в червено вино, шоколад и зелен чай, инхибира A-индуцирана невронална апоптоза и каспазна активност, насърчавайки оцеляването на невроните в хипокампуса [8]. В допълнение, диета с добавки от къпини, която е обогатена с полифеноли, се свързва с подобрена двигателна и когнитивна производителност при възрастни модели на плъхове [9]. Сред членовете на семейството хризинът изглежда като обещаващ естествен флавоноид, проявяващ набор от невропротективни ефекти чрез намаляване на оксидативния стрес, невровъзпалението и апоптозата [3,6,7]. Хризинът, известен също като хризинова киселина, принадлежи към класа на флавоните. Получава се главно от мед, прополис, плодове и зеленчуци, предимно от Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, блатна тюбетейка и Oroxylem indicum. Притежава различни фармакологични свойства, включително противовъзпалителни, противотуморни, антиастматични, антихиперлипидемични, кардиопротективни,неврозащитен,и ренопротективни [3,8].

Въпреки че има няколко прегледа на ролята на флавоноидите в здравето и болестите, тук ние се занимаваме главно сневрозащитенефектите на хризина, по-специално вневрологичниразстройства, въз основа на натрупващите се предклинични доказателства, и обсъждане на неговия нововъзникващ терапевтичен потенциал, както и ограничения, които трябва да бъдат преодолени за ефективната му клинична употреба.

цистанчена хинди вневрозащитен

2. Химия и фармакокинетика на Chrysin

Хризинът се състои от два слети пръстена (А и С), свързани с фенилов пръстен (В) на втората позиция на С пръстена. В допълнение, в позиции 5 и 7 на пръстен А е прикрепена хидроксилна група (Фигура 1) [3]. Полифенолите не се усвояват лесно, особено под формата на естери, гликозиди и полимери. Поради ниската им абсорбция и високата скорост на метаболизъм и елиминиране, те притежават слаба присъща активност. Полифенолите се разграждат до агликони и различни ароматни киселини след хидролизиране от чревни ензими. Агликоните са сърдечни гликозиди, считани за най-мощните гликозиди. Естествено срещащите се флавоноиди се метаболизират чрез фаза I и фаза II реакции (конюгация с метилиране, сулфатиране и глюкурониране) и се елиминират от тялото.

За да се разгледат фармакологичните ползи и бионаличността на хризина, е необходимо да се разбере ролята на ефлуксните транспортери и съдбата на неговите метаболити. Има три основни транспортера за хризинови конюгати: (a) протеин, свързан с резистентност към множество лекарства (MRP2), (b) протеин за резистентност към рак на гърдата (BCRP) и (c) ATP свързваща касета (ABC). MRP2, известен също като ABCC2, е преносител на ефлукс при оттегляне, който доставя аниони, включително лекарствени конюгати и конюгиран билирубин. Експресира се главно в черния дроб, бъбреците и плацентата. Метаболитите на хризин се транспортират в Caco-2 клетки чрез MRP2 [10]. Тези конюгати могат да бъдат хидролизирани от сулфатази и глюкурониди до кризин след изтичането им в тънките черва. Проучвания, използващи клетъчни линии Caco-2, показват, че хризинът притежава благоприятни мембранни транспортни свойства [10]. Въпреки това, голямо количество непроменен хризин в пробите от изпражненията показва неговата лоша чревна абсорбция. BCRP (известен също като ABCG2), важен ефлукс транспортер на ABC фамилията протеини за фаза 2 метаболити (хризинови конюгати), е разположен в апикалната мембрана на ентероцитите и хепатоцитите.

Съобщава се, че анионният инхибитор, MK-571, намалява елиминирането на метаболити на хризин (глюкуронид и сулфатни конюгати) в Caco-2 клетки, което предполага, че MRP2 може да инхибира ефлукса на хризин глюкуронид и сулфатни конюгати до 71 процента [11]. Смъртоносната доза хризин при орален път е 4350 mg/kg [12].

Фигура 1. Химическа структура на хризин и важни фармакофори за противовъзпалителна и антиоксидантна активност.

Основното ограничение на хризина е неговата слаба бионаличност, главно поради високия му метаболизъм. Той се метаболизира екстензивно от червата, черния дроб и няколко целеви клетки чрез конюгация, биотрансформация и производството на глюкурониди и сулфатни производни. Chrysin показва много нисък обем на разпределение и бионаличността му при орално приложение е около {{0}}.003–0.02 процента. Урината и плазмените нива на метаболитите на хризин - сулфонат и глюкуронид - са много ниски, докато жлъчката съдържа най-високи концентрации [13]. Въпреки това, в момента се полагат значителни усилия за преодоляване на това ограничение и те са обсъдени по-долу.

3. Потенциални невропротективни механизми на Chrysin

Съобщава се, че Chrysin упражняваневрозащитенефекти чрез различни механизми, включително антиоксидантни, противовъзпалителни и антиапоптотични функции, инхибиране на MAO и миметични свойства на GABA. Theневрозащитенмеханизмите на хризин са илюстрирани на фигури 2 и 3.

3.1. Хризин като антиоксидантно средство

Хризинът е флавоноид, притежаващ скелетна система от дифенил пропан (C6C3C6). В изследванията на връзката структура-активност е показано, че скелетът на дифенил пропан (C6C3C6) и позицията на хидроксилните (-OH) заместители са много важни за антиоксидантната и противовъзпалителната активност на хризина (Фигура 1). По-нататъшното заместване на тези хидроксилни групи с метокси или етокси групи води до намаляване на антиоксидантната и противовъзпалителната активност на хризина, докато C=C (между позиции 2 и 3) също е важен за тези дейности. Важните фармакофори на хризина и съответните биологични активности са илюстрирани на фигура 1 [14].

Свързаният с ядрения фактор еритроиден 2-фактор 2 (Nrf2), важен транскрипционен фактор за медииране на антиоксидантните ефекти, се регулира нагоре от хризин [15]. При активиране Nrf2 се отделя от Keap1 и мигрира към ядрото, където се свързва с елемента на антиоксидантен отговор (ARE) и активира обработката надолу по веригата на хемоксигеназа-1 (HO-1) и NAD( P)H хинон оксидоредуктаза 1 (NQO-1) (Фигура 3). Сигнализацията надолу по веригата на Nrf2 стимулира производството на антиоксидантни фактори (SOD, GSH и GST) и по този начин предотвратява предизвиканото от оксидативен стрес клетъчно увреждане [15].

Основните медиатори на оксидативния стрес включват различни видове реактивни кислородни видове (ROS) [16]. По време на оксидативен стрес, финият баланс между производството и отстраняването на ROS се нарушава, което води до натрупване на ROS вътре в клетката [16,17]. Повишената експресия на ROS вътре в клетката води до невродегенерация чрез повишена липидна пероксидация, митохондриална дисфункция и активиране на апоптотична клетъчна смърт [18]. Chrysin упражнява своетоневрозащитенефект главно чрез намаляване на нивата на прооксиданти (ROS и липидна пероксидация) и увеличаване на антиоксидантните защитни фактори (Фигура 3) [19–23].

Фигура 2. Ефекти на хризин в сигналните мрежи, свързани с множество невропатологични състояния.

Chrysin може също индиректно да повлияе на оксидативния стрес вътре в клетката чрез индуциране на експресията на различни ключови антиоксидантни ензими (Фигура 2), включително супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT) и глутатион пероксидаза (GPx) [22,24–26] . Сред трите изоформи на SOD, присъстващи в нашето тяло, SOD1 и SOD3 играят най-важната роля в антиоксидантния защитен механизъм [27,28]. SOD, CAT и GPx проявяват антиоксидантни функции, като катализират дисмутацията на силно реактивен супероксид до по-малко реактивен водороден пероксид (H2O2), генерирайки вода и молекула на диоксиген от H2O2, като същевременно инхибират липидната пероксидация [25, 28–30]. Глутатионът (GSH), трипептид, изобилстващ в цитозола и клетъчните органели, се окислява до глутатион дисулфид (GSSG) и бързото взаимно преобразуване на GSH-GSSG-GSH поддържа клетъчния редокс баланс [31]. Доказано е, че хризинът индуцира експресията на GSH, като по този начин намалява оксидативния стрес [32].

Фигура 3. Модулиране на пътя на NRF-2 и NF-KB от хризин. ROS/RNS медиират промяната на NRF-2 сигнализирането и се свързват с NF-KB сигналния път. NRF-2 сигнализирането активира експресията на антиоксидантни протеини, а именно хемоксигеназа-1 (HO-1), NAD(P)H хинон оксидоредуктаза 1 (NQO-1) и глутамат -цистеин лигаза каталитична субединица (GCLC, ограничаващ скоростта ензим за синтеза на глутатион). Разграждането на хема произвежда въглероден оксид (CO), който потиска редокс-чувствителното NF-KB активиране. Илюстрирани са правдоподобните места на действие на хризина.

3.2. Chrysin като противовъзпалително средство

Възпалението е естествената реакция на тялото към нараняване, инфекция или травма. При индукция, това води до каскада от реакции, които в крайна сметка премахват нахлуващите патогени и започват процеса на заздравяване на рани заедно с ангиогенезата [33]. Първата ключова стъпка в невроинфламацията е активирането на микроглиални клетки [34]. Активирането на микроглията се осъществява главно чрез активиране на c-Jun N-терминалната киназа (JNK) и нуклеарния фактор kappa лека верига-енхансер на активирани В клетки (NF-KB) сигнален път [35]. NF-KB сигнализирането може да бъде влошено от молекулите на свързания с патогена молекулен модел (PAMP)/свързан с увреждане молекулен модел (DAMP) чрез Toll-подобни рецептори (TLR) и рецептора за напреднали гликирани крайни продукти (RAGE) [36]. Ефекторните пътища надолу по веригата на NF-KB включват iNOS, циклооксигеназа-2 (COX-2) и различни провъзпалителни цитокини [37,38]. Доказано е, че повишените нива на провъзпалителни цитокини (IL-1, TNF- и простагландини) увреждат кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​и индуцират апоптоза в невронните клетки [39,40]. Откриването на DAMPs и PAMPs чрез рецептори за разпознаване на образи (PRRs) като NLRP индуцира образуването на протеинови агрегати, което накрая води до образуването на инфламозоми (Фигура 2) [41]. Инфламозомите допълнително индуцират секрецията на провъзпалителни цитокини, като IL-1, IL-18 и пироптоза, което води до тежък възпалителен клетъчен отговор [42,43].

Доказано е, че противовъзпалителната активност на хризина служиневрозащитенслед церебрална исхемия чрез модулиране на естрогенните рецептори [44]. Съобщава се също, че Chrysin модулира експресията на JNK и NF-KB и по този начин ограничава прогресията на невровъзпалението [35,45–47]. Доказано е, че модулира експресията на NF-KB чрез пътищата PI3K/AKT/mTOR и NLRP3 и премахва невровъзпалението [45,48–50]. Chrysin може също така да инхибира невровъзпалението чрез смекчаване на образуването на инфламозома чрез отслабване на NLRP3 сигналния път [48,49]. От друга страна, хризинът директно смекчава провъзпалителните цитокини (IL-1, TNF- и простагландини) и упражняваневрозащитенефекти [46,47,51].

3.3. Хризин като антиапоптотичен агент

Апоптозата е естествен процес на клетъчна смърт, медииран от два механизма, т.е. външни и вътрешни пътища (Elmore, 2007). Външният път започва след свързването на лиганди, като Fas и TNF-, към рецепторите на смъртта FasR и TNFR, съответно (Фигура 2) [52]. Това индуцира сигнали за смърт вътре в клетката, което води до активиране на каспаза-8, което допълнително индуцира активирането на каспаза-3. На свой ред, каспаза -3 започва набор от реакции, известни като път на изпълнение, което в крайна сметка води до апоптоза [52–55]. От друга страна, вътрешният път започва с действието на различни външни стимули, включително радиация, токсини, хипоксия и оксидативен стрес върху клетката. Те повишават пропускливостта на митохондриалната мембрана и освобождаването на проапоптотични протеини в цитозола [56,57]. Тези събития допълнително водят до активиране на каспаза-9, което в крайна сметка активира каспаза-3, като по този начин активира пътя на изпълнение [52,58]. Доказано е, че лечението с хризин намалява невродегенерацията чрез инхибиране на външните, вътрешните и изпълнителните пътища на апоптозата и отслабване на експресията на TNF-, каспаза-3/8 и оксидативния стрес (Фигура 2) [47,59–61] .

Семейството протеини BCL2 играе критична роля в контрола и регулирането на апоптотичния процес. По време на апоптоза, експресията на антиапоптотични протеини (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) е намалена и експресията на проапоптотични протеини (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik и Blk) се увеличава [52]. Беше наблюдавано, че приложението на хризин е придружено от повишена експресия на антиапоптотични протеини и намалена експресия на проапоптотични протеини [59–63]. Доказано е, че хризинът, действащ върху нерегулирания стадий на протеини, свързани с апоптоза, инхибира невронната смърт на церебеларните гранулирани неврони при мишки [61].

3.4. Хризин като МАО инхибитор

Допаминът (DA) е един от най-важните невротрансмитери, присъстващи в мозъка. Намалени нива на DA се наблюдават в мозъчните области на стриатума и хипокампуса на пациенти с PD. Биосинтезата на допамин започва с хидроксилиране на тирозин от тирозин хидроксилаза и чрез няколко реакции той се синтезира и съхранява в синаптичните везикули на допаминергичните неврони [64]. Показано е, че Chrysin намалява изчерпването на допамина и предпазва от невродегенерация на допаминергичните неврони на мозъка [61,65]. Наблюдава се също, че лечението с хризин може значително да индуцира възстановяване на нивото на допамин в хипокампуса и префронталната кортексна област на мозъка [66].

След секреция от невроните, допаминът се метаболизира от ензимите MAO и COMT (в DOPAC и HVA) и до известна степен от алкохол/алдехид дехидрогеназа [64]. Chrysin инхибира активността на MAO-A и MAO-B [61,67] и поддържа нивата на допамин в мозъка. Освен това, приложението му предпазва от промени в нивата на допамин, DOPAC и HVA в мозъка на животни, индуцирани от PD [65,68], поддържайки терапевтичния потенциал на хризина при PD.

3.5. Невропротективна роля на Chrysin чрез GABA миметично действие

GABA е най-важният инхибиторен невротрансмитер в мозъка. Той показва aневрозащитенефект чрез инхибиране на мозъчно увреждане, увреждане на невроните, автофагия (чрез регулиране на съотношението Bcl-2/Bax и активиране на AKT, GSK-3 и ERK сигнални молекули), както и смърт на невронни клетки [69]. По този начин GABA демонстрира терапевтичен потенциал при различниневрологичнинарушения [69,70]. Повечето флавоноиди, включително хризин, упражняват GABA миметичен ефект [71]. Доказано е, че хризинът модулира GABAA рецептора и по този начин отменя поведението, подобно на тревожност и депресия [72–74]. Следователно може да действаневрозащитенчрез модулацията на GABAergic инервация.

4. Роля на Chrysin при различни неврологични разстройства

Theневрозащитенпотенциалът на хризина е широко изследван в няколконеврологичниразстройства. Изчерпателен списък от изследвания, подкрепящи ролята на хризина в различниневрологичниразстройства е представено в таблица 1.

Таблица 1. Експериментални доказателства подкрепятневрозащитенролята на хризина в различниневрологичниразстройства.

4.1. Chrysin в AD

AD е едно от най-честите прогресивни невродегенеративни разстройства, характеризиращо се с деменция, докато олигомеризацията на амилоид-бета (A ) и хиперфосфорилирането на тау протеин се считат за важни патологични отличителни белези. Тези анормални протеинови агрегати инициират различни клетъчни реакции (невровъзпаление, митохондриална дисфункция, епигенетични промени и промени в BBB) и в крайна сметка водят до невронална смърт [108].

Проучванията показват, че хризинът може да има благоприятни ефекти при модели на заболяване на AD. Третирането на животни с магнитни ПЕГилирани силициеви наносфери, заредени с хризин, отслабва А-индуцираното увреждане на паметта, вероятно чрез намаляване на нивата на хипокампална липидна пероксидация и повишаване на антиоксидантните молекули (GSH, GPX, каталаза, SOD, GSH), позволявайки невропротекция [ 22, 83, 109]. В друго проучване е доказано, че свободният кризин, както и CN-SLN, обръщат увреждането на ученето, заедно с намаляването на невровъзпалението, индуцирано от A, чрез понижаване на експресията на IL-1, IL{{8} } и TNF- в мозъка [82]. При MTZ-индуциран хипотиреоид и свързаната с него деменция, лечението с хризин е доказано, че обръща загубата на памет чрез преобръщане на пониженото ниво на глутамат и активността на Na плюс /K плюс -ATPase [110].

4.2. Chrysin в PD

PD е второто най-често срещано невродегенеративно разстройство, характеризиращо се с двигателни (брадикинезия, ригидност, тремор) и немоторни прояви (болка, нарушения на пикочния мехур и червата, депресия). Хроничното състояние често инвалидизира пациента с тътреща се походка, неправилен баланс и когнитивно увреждане [5,81].

Показано е, че Chrysin проявява благоприятни ефекти в различни експериментални модели на PD. В 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрахидропиридин (MPTP)-индуциран експериментален модел на PD, лечението с кризин намалява загубата на допаминергични неврони, вероятно чрез смекчаване на апоптозата чрез модулиране на AKT/GSK3 пътя и чрез възстановяване на дисбаланса в протеините от семейството на BCL2 [61]. Лечението с хризин също е причинило намаляване на 6-хидроксидопамин (6-OHDA)-индуцирана загуба на допаминергични неврони в substantia nigra pars compacta допаминергични неврони, чрез смекчаване на оксидативния стрес чрез активиране на NRF2/HO{{14 }} път и невровъзпаление [65,78]. Chrysin възстановява стриаталната допаминергична невронална загуба и подобрява оборота на допамин в стриатума [77], поддържайки защитния ефект на chrysin върху двигателните функции [76].

4.3. Chrysin при епилепсия

Епилепсията е опустошителнаневрологичниразстройство, характеризиращо се с непровокирани повтарящи се гърчове, които могат да бъдат приписани на аберантна невронна активност. Патомеханизмът на епилепсията все още не е напълно изяснен. Въпреки това, дисбалансът в възбудителната и инхибиторната невротрансмисия в мозъка вероятно допринася за генерирането и разпространението на гърчове. В допълнение, промените в експресията на йонните канали в мозъка се считат за правдоподобна основна причина [111–113].

Хидроетаноловият екстракт от Passiflora incarnata L., неговата водна форма (PIAE), както и хидроетаноловият (PIHE) екстракт от Passiflora incarnata съдържат кризин като активна съставка. Доказано е, че тяхното приложение намалява времето за начало на припадъка, предизвикано от пентилентетразол (PTZ), заедно с тежестта и периода на неподвижност [86,87]. Прилагането на етанолов екстракт от плодовете на Pyrus pashia (съдържащи хризин като активна съставка) показва антиконвулсивни ефекти при PTZ-индуцирани конвулсии, заедно с антиоксидантни ефекти [85].

какво е ацистанчезаПаркинсон

4.4. Chrysin в MS

МС е сравнително често срещано заболяване на централната нервна система, характеризиращо се с възпалителна демиелинизация. Миелиновата обвивка е от съществено значение за защитата на невронните аксони в мозъка и гръбначния мозък, а МС се счита за автоимунно заболяване. Животинският модел, използван за имитиране на патогенезата на МС и изследване на терапевтичните интервенции, е моделът на експерименталния автоимунен енцефаломиелит (EAE). Показано е, че прилагането на кризин в модели на животински болести на MS подобрява клиничните резултати. Освен това, инхибиторите на хистон деацетилаза (HDACi) са предложени като потенциални ефективни агенти при невровъзпалителни заболявания, включително MS, поради технитеневрозащитени имуносупресивни ефекти. Chrysin може да блокира експресията на HDAC и да намали невровъзпалението в EAE модел [114]. Той също така причинява загуба на тегло, понижавайки цитотоксичността при животни, което предполага, че инхибирането на HDAC от хризин може да бъде от полза при ЕАЕ модела на гризачи [93].

Chrysin може също така да има значителни ефекти върху човешки DCs (дендритни клетки). Той може допълнително да елиминира моноцитите в периферните кръвни мононуклеарни клетки (PBMCs) in vitro и да инхибира производството на възпалителни цитокини, заедно с метаболитната активност на PBMCs, стимулирана от липополизахарид (LPS). Освен това е показано, че хризинът индуцира фенотипни и функционални промени в DC [94]. Взети заедно, тези констатации предполагат, че третираните с хризин m-DC могат да имат потенциала да намалят костимулаторните молекули на HLA-DR и да индуцират пролиферация на Т клетки. Поради това се предполага, че инхибиторните ефекти на хризина върху представянето на антигена могат да играят жизненоважна роля в патогенезата на ЕАЕ и МС [109]. Освен това се съобщава, че хризинът инхибира експресията на адхезионна молекула на васкуларни клетки- 1 чрез инхибиране на NF-KB/MAPK сигнализиране, което също е значително замесено в патогенезата на MS [46].

4.5. Chrysin при травматично и исхемично мозъчно увреждане

TBI се счита за една от честите етиологии наневрологичниразстройства. Има различни клинични характеристики на TBI, включително намалена бдителност, внимание, загуба на паметта, увреждане на зрението, мускулна слабост и др. Показано е, че лечението с chrysin намалява индуцираната от TBI окуломоторна дисфункция и увреждане на паметта чрез инхибиране на невровъзпалението и апоптозата чрез повишаване на регулацията на Семейство Bcl-2 и регулирането надолу на протеина Bax [62,89]. В друго проучване, chrysin подкрепи облекчаването на тревожността, свързана с TBI, и подобно на депресия поведение. Освен това е доказано, че лечението с кризин (10 и 20 mg/kg) намалява мозъчния оток след исхемичен инсулт [89]. Chrysin допълнително намалява пост-исхемичното увреждане чрез облекчаване на експресията на провъзпалителни цитокини (TNF- и IL-10), както и намаляване на проапоптотичната (Bax) и увеличаване на антиапоптотичната (Bcl2) експресия на протеин, като по този начин упражняваненеврозащитенефекти [45,89].

4.6. Хризин в Глиомас

Глиомите са най-често срещаните мозъчни тумори, причинени от аберантна пролиферация на глиални клетки, възникващи както в мозъка, така и в гръбначния мозък. Глиални клетки, включително астроцити, олигодендроцити и микроглия, поддържат невронната функция. Доказано е, че съединения, открити в прополиса, като CAPE и хризин, могат да инхибират NF-KB сигналния път, ключова сигнална ос в развитието и прогресията на глиома [115]. Освен това е наблюдавано, че етаноловият екстракт от прополис взаимодейства с TMZ комплекса и може да инхибира прогресията на глиобластома [115].

Лечението с хризин спира клетъчния цикъл на глиома във фазата G1 чрез увеличаване на протеина P21(waf1/cip1) и активиране на P38-MAPK [100]. Хризин, комбиниран с екстракти от борови иглички, може да регулира потискането на O-6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT) и AKT сигнализирането, които играят ключова роля в глиомагенезата [99]. Хризинът показва по-голяма антиглиобластомна активност в сравнение с други съединения (PWE, пиноцембрин, тилирозид) в GBM8901 клетки. Това се свързва с намален растеж в диапазона от 25 до 100uM по зависим от времето начин в GBM8901 клетки [99]. Въпреки това, за разлика от други съединения, хризинът не причинява увреждане на други глиални клетъчни линии (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 и смесени глиални клетки на плъхове), което предполага, че той може потенциално да проявява специфични антиглиобластомни свойства, без да засяга нормалните клетки [ 99]. Разцепването на каспаза-3 и поли (ADP-рибоза) полимераза (PARP) беше допълнително открито при лечение с хризин и беше показано, че намалява пролиферацията и индуцира апоптоза при високи концентрации [98].

4.7. Възможни ограничения на Chrysin и стратегии за смекчаване

Предклиничните доказателства подкрепятневрозащитенроля на хризин; въпреки това клиничните проучвания са ограничени поради слабата бионаличност на съединението [116,117]. Ниската бионаличност (по-малко от 1 процент) се дължи главно на слабата му водна разтворимост, както и на екстензивния му предсистемен и метаболизъм при първо преминаване [118,119]. По-голямата част от приложения хризин остава неабсорбиран и се екскретира в изпражненията, което е доказателство за неговата слаба бионаличност [118,120–122]. Следователно трябва да се даде приоритет на различни подходи за подобряване на бионаличността на хризин. Химически основното скеле на хризина може да бъде променено, за да се постигне по-добра бионаличност и метаболитна стабилност, като се запази неговатаневрозащитенмеханизми. Базираните на формулировка подходи за подобряване на мозъчната бионаличност изглеждат подходящи, като същевременно запазват своите невропротективни механизми.

През последните години проучванията са фокусирани върху разработването на няколко формулировки за подобряване на ефикасността на хризина чрез преодоляване на проблема с ниската бионаличност. Подходите за наноформулиране са подобрили мозъчната бионаличност. Показано е, че наноемулсиите на базата на натриев олеат, заредени с хризин, инхибират глюкуронидната конюгация при първо преминаване на хризин и водят до 4-кратно увеличение на пиковата плазмена концентрация [119]. Съставът на наночастици PLGA-PEG, зареден с хризин, повишава клетъчното усвояване на хризин в клетъчни линии T47D и MCF7 [123]. Освен това, съкристали на хризин бяха разработени с цитозин и тиамин хидрохлорид, за да се повиши скоростта на разтваряне и разтворимост с 3-4-кратно и по този начин беше установено, че абсорбцията на хризин е повишена in vivo и in vitro проучвания [124]. Разработването на заредени с хризин твърди липидни наночастици доведе до подобрена орална бионаличност и подобниневрозащитенефекти при по-ниски дози [125]. Наскоро разработването на заредени с хризин биотин-конюгирани наноструктурирани липидни носители (NLCs) успешно повиши пиковата плазмена концентрация на хризин с 5–8-кратно [126]. Като цяло подходът на наноформулиране е подобрил бионаличността и метаболитната стабилност, като същевременно запазва невропротективния ефект. Освен това, пригодността на този подход за подобряване на бионаличността на хризин все още предстои да бъде установена в клинична среда.

растение цистанче

4.8. Изводи и бъдещи перспективи

Появяващите се предклинични доказателства предполагат, че флавоноидите представляват обещаваща основа за бъдещо разработване на лекарства, свързани с управлението наневрологичнизаболявания. Хризинът се очертава като ефективен флавоноид и привлича голямо внимание от изследванията. TheневрозащитенЕфектът на хризина е демонстриран чрез неговия антиоксидантен, противовъзпалително, антиапоптотичен и МАО инхибиторен потенциал. Въпреки няколкото предклинични проучвания, подчертаващи правдоподобната роля на хризина в различниневрологичнинарушения, понастоящем липсват клинични доказателства, главно поради неговата слаба бионаличност и метаболитна стабилност. Разработването на синтетични аналози на хризин и наноформулации може да бъде обещаваща стратегия за преодоляване на фармакокинетичните предизвикателства, свързани с хризин. По-нататъшното развитие на специфични мозъчно-насочени наноформулации и интраназалното доставяне на кризин може да има допълнителни предимства при подобряване на мозъчната бионаличност, заобикаляйки ефекта на първото преминаване и изграждане на основите за бъдещи клинични изследвания.

Авторски принос: Концептуализация, AM и EA; методика, РБ, ПСМ, АМ; формален анализ, AM, NK; разследване, РБ, АМ; ресурси, РБ, ПСМ; обработка на данни, AM, RB; писане—изготвяне на оригинална чернова, АМ, РБ, ПСМ; писане—преглед и редактиране, CP, YNP, EA; визуализация, АМ; надзор, AM, EA, CP Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране: Тази работа не получи външно финансиране.

Изявление на институционалния съвет за преглед: Не е приложимо.

Изявление за информирано съгласие: Не е приложимо.

Изявление за наличност на данни: В това проучване не са създадени или анализирани нови данни. Споделянето на данни не е приложимо за тази статия.

Благодарности: Авторът (AM) би искал да благодари на Министерството на фармацевтичните продукти, Министерството на химикалите и торовете, Govt. на Индия и Националния институт за фармацевтично образование и изследвания (NIPER), Гувахати, за необходимата инфраструктура и съоръжения. Изображенията са „Създадени с BioRender.com“.

Конфликт на интереси: Авторите декларират, че няма конфликт на интереси, свързан с тази работа.