Нови прозрения и потенциално терапевтично насочване на CB2 канабиноидните рецептори при нарушения на ЦНС Част 1

Резюме:

Ендоканабиноидната система (ECS) е повсеместна в повечето човешки тъкани и участва в регулирането на психичното здраве. Следователно, неговата дисрегулация е свързана с невропсихиатрични и невродегенеративни разстройства.

Ендоканабиноидната система е система от вещества, присъстващи в човешкото тяло, която е подобна по състав на канабиса, откъдето идва и името ѝ. Тази система има важни функции в нервната система, включително поддържане на баланса на тялото, контролиране на емоциите, облекчаване на болката и др. В същото време изследванията показват, че ендоканабиноидната система също е тясно свързана с работата на паметта.

Ендоканабиноидната система участва в регулирането на метаболизма и регулирането на невротрансмитерите. Ендоканабиноидната система има определено влияние върху начина, скоростта и времето, в което невроните в мозъка предават информация. Основната му функция е да балансира регулацията на различните органи в тялото. С други думи, когато хомеостазата в тялото е нарушена, ендоканабиноидите се намесват, за да помогнат на тялото да се върне в състояние на равновесие. Тази характеристика може да бъде отразена и в човешката памет.

Изследванията показват, че канабиноидите и процесът на регенерация на нервите са тясно свързани. Следователно, при хора с непокътната ендоканабиноидна система, мозъчните клетки ще поправят и реконструират информацията по-бързо и времето за оцеляване на мозъчните клетки също може да бъде удължено. В този случай обработката и запомнянето на различна информация от хората ще се подобри до известна степен.

В същото време ендоканабиноидната система също играе определена роля в координирането на човешкото пространствено-времево възприятие и краткосрочното съхранение на времето. Изследванията показват, че ендоканабиноидите играят важна роля в координирането на непрекъснатите дейности на хората във времето и пространството. Това се отразява в бързината на визуалното, слуховото и тактилното възприятие, възстановяването на краткосрочното съхранение във времето и изграждането на информация.

Накратко, ендоканабиноидната система е тясно свързана с паметта. Въпреки че регулира баланса на телесните функции и координира предаването на информация между нервните клетки, той също играе положителна роля в подпомагането на паметта на хората. Следователно, подходящо количество ендоканабиноиди може да играе определена роля в насърчаването на физическото здраве и паметта на хората. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Заедно ECS и разширеният ендоканабиноидом (eCBome) са съставени от гени, кодиращи CB1 и CB2 канабиноидни рецептори (CB1R, CB2R), ендоканабиноиди (eCBs) и метаболитната ензимна машина за техния синтез и катаболизъм. Активирането на CB1R е свързано с неблагоприятни ефекти върху централната нервна система (ЦНС), което ограничава терапевтичната употреба на лекарства, които свързват този рецептор.

Откриването на функционалния невронален CB2R повдигна нови възможности за потенциално и безопасно насочване на ECS за лечение на нарушения на ЦНС. Предишни проучвания не успяха да открият CB2R иРНК транскрипти в мозъчната тъкан и предполагаха, че CB2R отсъстват в мозъка и се считат за периферни рецептори. Проучванията, направени върху ролята на CB2R като потенциална терапевтична цел за лечение на различни заболявания, разкриват важната предполагаема роля на CB2R в някои нарушения на ЦНС, което изисква допълнително клинично валидиране.
Този преглед разглежда скорошния напредък в ролята на CB2R при невропсихиатрични и невродегенеративни разстройства, включително, но не само, тревожност, депресия, шизофрения, болест на Паркинсон (PD), болест на Алцхаймер (AD), болест на Хънтингтън (HD) и пристрастяване.

Ключови думи: ендоканабиноидом; ендоканабиноидна система; CB2R; невропсихиатрия; болестта на Алцхаймер; шизофрения; безпокойство; болест на Хънтингтън; пристрастяване.

1. Въведение

Със значителния напредък и напредъка в изследванията на канабиса и канабиноидите, има подновен фокус и интерес към насочването на компонентите на ECS към разстройства на ЦНС, дори при деца, и при невродегенеративни разстройства.

Канабиноидите са естествено срещащи се съединения, открити в растителния вид канабис. Делта-9-тетрахидроканабинол (∆9-THC) е най-разпространеният психоактивен и най-изследваният канабиноид сред над 500 различни съединения, присъстващи в растението, които произвеждат своя ефект чрез свързване на канабиноидни и неканабиноидни рецептори [1] .

Ендоканабиноидната система (ECS) е съставена от ендогенни лиганди, ендоканабиноиди (eCBs), анандамид (AEA) и 2-арахидоноилглицерол (2-AG), техните синтезиращи и метаболизиращи ензими и канабиноиден рецептор тип 1 (CB1R ), тип 2 (CB2R) и други предполагаеми кандидати за канабиноидни рецептори.

ECS е ендогенна сигнална система, участваща в регулирането и хомеостазата на някои физиологични процеси в тялото, включително невро-имунната комуникация между клетките, апетита и метаболизма, паметта и др. Разширената ECS, която включва различни протеинови и липидни медиатори, участва в патофизиологията на психичните разстройства и насочването към тази система може да бъде от полза при управлението на редица от тези заболявания [2].

Има два канонични канабиноидни рецептора (CBRs), CB1R и CB2R, които са G-протеин-свързани рецептори (GPCRs) [3]. CB1R са най-разпространените GPCR в мозъка и се експресират в ядрата на базалните ганглии, хипокампуса, малкия мозък, неокортекса [4] и други области на мозъка. По-високи нива на CB2Rs се откриват предимно в периферни органи с имунна функция [5–7].

Предишното схващане беше, че CB2R отсъстват в мозъка [7–9]; въпреки това, голям брой доказателства сега демонстрират експресия на CB2R в микроглия и неврони в хипокампуса, стриатума и мозъчния ствол [10,11]. Те също се експресират в допаминови неврони на мозъка на мишка и участват в различни физиологични и патологични състояния [12].

Има много литература за ефектите и ролята на CB1Rs в централната нервна система (ЦНС), докато приносът на CB2Rs в невропсихиатрията не е добре документиран, тъй като преди се смяташе, че тези рецептори се намират само в "периферията" и се смяташе, че липсват в мозъка [13]. Въпреки това, експресията на CB2R в клетки от имунен произход и тяхната регулация нагоре е свързана с нарушения на ЦНС, които са свързани с подлежащо невровъзпаление. В допълнение, признаването и знанието относно канабиноидите, които нямат опияняващи ефекти върху ЦНС, допринасят за нарастващото осъзнаване на предполагаемата роля на CB2R при различни разстройства [2].

Ето защо, в този метод на наративен преглед, ние обобщихме нашия основен изследователски принос към откриването на CB2Rs, с акцент върху предклиничната и клиничната работа на други изследователи, използващи канабис, канабиноиди, CB1R, CB2R и генетика на канабиноидните рецептори при неврологични и психиатрични разстройства за Търсения в PubMed. Статиите, които не са написани на английски и тези извън тази тема, бяха изключени.

Трябва да се отбележи, че експресията на CB2Rs в мозъка привлече значително внимание, дебат и противоречия [14]. Противоречието беше, че CB2Rs са ограничени до периферните тъкани и се намират предимно в клетки с имунен произход. За разлика от CB1R, CB2R първоначално са били считани за "периферни" канабиноидни рецептори (CBR), тъй като Munro et al. 1993 г. и по-късно много изследователи не успяха да открият невронна CB2R експресия в мозъка.

Следователно има непрекъснат дебат и противоречия относно функционалните невронални CB2Rs. Някои съобщават, че CB2R отсъстват от мозъка или че CB2R е канабиноиден рецептор с криза на идентичността, а други описват CB2R като сфинкс, обвит в мистерия. След нашето откритие за присъствието и функционалната експресия на CB2Rs в мозъка [15–18], други проучвания в голяма степен потвърдиха, че функционалните CB2Rs присъстват в невроните.

Независимо от това, този дебат и полемика относно функционалните невронални CB2Rs продължават, въпреки огромното количество клинични и фундаментални изследвания, използващи някои молекулярни, електрофизиологични и ултраструктурни изображения и определяне на кристалните структури на CB1R и CB2R, което показва функционалната невронална експресия на CB2Rs.

По този начин този преглед обобщава терапевтичната роля на CB2Rs при невропсихиатрични и невродегенеративни разстройства като болестта на Алцхаймер (AD), тревожност, депресия, шизофрения, болест на Паркинсон (PD), пристрастяване, болест на Хънтингтън (HD) и други смущения на ЦНС.

2. Преглед на ECS и нови прозрения за приходите от ендоканабиноидом

ECS се състои от двата канонични рецепторни подтипа CB1R и CB2R, eCBs, и техните синтезиращи и разграждащи ензими [4,19]. eCBs са ендогенни вещества, които произвеждат физиологичен ефект чрез свързване с CBRs.

Най-характеризираните и изследвани eCB са AEA и 2-AG [20]. CB1R и CB2R са добре характеризирани и принадлежат към голямото семейство на GPCR. Те се различават по своите сигнални механизми и тъканно разпределение. Както CB1Rs, така и CB2Rs блокират аденилил циклазата (AC) и стимулират p42/p44mitogen-активирана протеин киназа (MAPK) активност [3,21]. Активирането на CB1R, но не и на CB2R, води до освобождаване на инозитол трифосфат и вътреклетъчен Ca2+.

Активирането на CB1R също така води до регулиране на насочените навътре калиеви токове (Kir) през -субединиците [21]. Има също доклади, показващи свързването на CB1Rs с други G-протеини, включително Gs, макар и с ниска ефикасност, което води до стимулиране на AC [22,23]. CB1Rs са най-разпространените GPCRs в мозъка, експресирани в ядрата на базалните ганглии, хипокампус, малък мозък и неокортекс.

CB1R са локализирани в пресинаптични терминали при много високи нива на GABAergic и намалени нива в глутаматергични неврони [4,24]. Те също така са силно експресирани в допаминов тип-1 рецептори (D1Rs), експресиращи неврони в мозъка [25]. CB1R са отговорни за модулирането на различно емоционално поведение и когнитивни дейности и промяната на тези рецептори може да бъде включена в различни невропсихиатрични разстройства [26–28].

По-рано се смяташе, че CB2Rs са разположени само в периферията [5–7] и се смяташе, че липсват в мозъка [7–9]. Противно на тези предишни схващания, няколко проучвания демонстрират експресия на CB2R върху микроглия и неврони в областта на средния мозък и мозъчния ствол [10,11,29]. CB2Rs, които се намират в допаминовите неврони, играят значителна роля при психози, възнаграждение за лекарства, хранителни разстройства, депресия, пристрастяване, разстройства от аутистичния спектър и синаптична пластичност [12].

С нарастването на нашето разбиране за участието на ECS в различни физиологични и патологични състояния на ЦНС, ECS привлече специално внимание като потенциална терапевтична цел и при проектирането на безопасни и ефективни лекарства за лечение на нарушения на ЦНС [30]. Освен това, разбирането на основните механизми за участието на ECS в различни патологични състояния, включително невропсихиатрични разстройства, е важно за ранната диагностика и лечение на тези разстройства. Нови прозрения за разширен ECS: ендоканабиноидомът (eCBome) се разшири, насочен към сложния eCBome при разстройства на ЦНС на по-високо ниво от предварително оцененото.

Тази система включва N-ацил-етаноламини (NAEs), 2-ацилглицероли (2-AcGs), N-ацил-аминокиселини, N-ацил-допамини и N-ацил-серотонини [2]. Тъй като проучванията разкриват сложността на тази система, интересът към използването на системата eCBome като потенциална терапевтична цел за лечение на невропсихиатрични разстройства нараства [1,2]. В допълнение, предишни проучвания разкриха, че насочването към CB1R е свързано с неблагоприятни ефекти, включително тревожност, депресия и дори мисли за самоубийство [31,32], и следователно търсенето на нови терапевтични цели с минимални неблагоприятни ефекти привлича специално внимание.

Скорошни проучвания показаха, че насочването към CB2R, за разлика от CB1R, е безопасно и ефективно и че CB2R могат да бъдат нови възможности за безопасно насочване на системата eCBome [33]. Появяващ се микробиом и eCBome crosstalk разкриват двупосочна комуникация между червата и мозъка. Нашето откритие на функционални невронални CB2Rs (15-19) и доклади за подобрени CB2Rs по време на възпаление повдигнаха въпроси относно тяхната роля в регулирането на невровъзпалението и поведението.

Невровъзпалението обхваща широк набор от клетъчни процеси, включително активиране на микроглия и астроцити, повишени провъзпалителни цитокини, хемокини, ейкозаноиди, активиране на комплемента и протеини в острата фаза. Предполага се също, че тези процеси са в основата на патофизиологията на няколко невропсихиатрични разстройства, включително AD, PD, HD и други нарушения на ЦНС.
Невровъзпалението се очертава като ключов компонент в ефектите на CB2Rs, експресирани в макрофаги, микроглия, астроцити и неврони, които са важни регулатори на имунния отговор. Следователно, повече проучвания несъмнено ще идентифицират ролята на CB2Rs като възможни цели при нарушения на ЦНС, свързани с невровъзпаление за невропротекция, модулираща двупосочната ос eCBome-чревна микробиома.

3. Неочаквана CNS CB2R експресия и функция

CB2R се намира на човешка хромозома 1p36 [5,34–36] и миша хромозома 4. По-ранни проучвания, когато е клониран за първи път през 1993 г., не могат да открият CB2R в мозъчната тъкан и предполагат, че CB2R отсъстват в мозъка и те са считани за "периферни" CBR [5,6,37,38]. Въпреки това, скорошни проучвания идентифицираха наличието на CB2Rs в цялата ЦНС, използвайки различни методи, включително in situ хибридизация (ISH), имунооцветяване и генна експресия [19,39–42].

За разлика от добре охарактеризираната функционална експресия на CB1Rs на CNS, невронната експресия на CB2Rs в CNS е много по-малко добре установена и характеризирана [43]. Въпреки това, някои предишни проучвания съобщават за откритието и функционалното характеризиране на CB2Rs в неврални прогениторни клетки, неврони и глиални и ендотелни клетки [10,17,18,44,45].

В сравнение с CB1Rs, CB2Rs са по-малко експресирани в мозъка и следователно тяхната физиологична роля в мозъка не е толкова добре проучена, както тази на CB1Rs. CB2Rs са по-малко експресирани в мозъка, което предполага, че те не участват в нежеланите ефекти, които се наблюдават след активирането на CB1Rs [46]. Активирането на CB2Rs инхибира AC активността и инициира MAPK и фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)-Akt пътища (Фигура 1), с последващо активиране на Jun N-терминална протеин киназа (JNK), извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (ERK) 1/2 и р38 [47,48].

В допълнение, CB2Ragonists водят до повишен синтез на керамид, сфинголипиден пратеник, особено в туморни клетъчни линии, което индуцира апоптотична клетъчна смърт [49]. CB2Rs се експресират главно постсинаптично и тяхното активиране инхибира постсинаптичната невронална функция чрез хиперполяризация на мембранния потенциал [50].

Докато голяма част от доказателствата документират как се регулира генът CNR1, има ограничена характеристика на гена CNR2, с ограничена характеристика на структурата, регулирането и вариациите на гена CNR2. По същия начин, физиологичната и патологичната роля на CB2Rs в мозъка, както и в периферията, не е добре проучена и характеризирана в сравнение с CB1Rs.

Въпреки това, поради скорошния напредък и нашето нарастващо разбиране на сигналните механизми на CB2Rs, функционалната роля на тези рецептори постепенно се появява [43]. CB2R участват в модулирането на различни поведенчески ефекти в ЦНС. Съобщава се, че CB2Rs модулират приема на храна, телесното тегло [51,52], депресията и тревожността [12,53], пристрастяването към наркотици [54,55] и шизофреничното поведение [56].

Мозъчните CB2R се експресират на ниски нива при физиологични условия; обаче, при патологични състояния, като невропатична болка [57], инсулт [58], травматично мозъчно увреждане [59], невродегенеративни заболявания [54,60,61] или пристрастяване към наркотици [ 62,63], тяхната експресия се засилва и регулира нагоре. Индуцируемата природа на CB2Rs по време на събития с подлежащо възпаление може да ги направи потенциална терапевтична цел и лиганди, които активират или инхибират активността на CB2Rs, могат да се използват за лечение на различни разстройства, без да причиняват дълбоки неблагоприятни лекарствени и интоксикиращи ефекти [46].

4. Роля на CB2Rs при нарушения на CNs

Напредъкът в предклиничните изследвания при животински модели, използващи различни молекулярни техники като Western Blotting, имунохистохимия, генна експресия и набор от поведенчески тестове, идентифицира участието на елементи на ECS, особено CB2R (Фигура 2), в модели на функция и дисфункция на ЦНС , Предишни проучвания съобщават доказателства за участието на CB2Rsin невропсихиатрия 16-18,42,45,64,65.

Тъй като клиничните и функционални последици от невроналните CB2R в мозъка постепенно стават все по-ясни, повече изследвания разкриват техния принос към невропсихиатрията и глобалната наркомания |38] в тази ера на COVID-19, което се дължи не само на блокирането и изолация, но също така и до повишено поведение при пиене и предозиране с опиоиди и смъртни случаи, особено с увеличената опиоидна епидемия [66, (понастоящем няма ефективна терапия или лек за повечето невропсихиатрични разстройства.

Освен това наличните конвенционални терапии са свързани с широк спектър от нежелани лекарствени реакции. Следователно има нужда от нови терапевтични цели за разработването на безопасни и ефективни лекарства за предотвратяване или забавяне на болестния процес при невропсихиатрични разстройства 67.

Проучванията, разгледани в предишните раздели, демонстрират ролята на C'B2Rs в регулирането на физиологичните функции и следователно те могат да бъдат използвани като потенциална цел при невровъзпалителни и невродегенеративни разстройства [68,69], изискващи допълнителни клинични изпитвания. По-долу правим кратък преглед на доказателствата, подкрепящи предполагаемата роля на B2R при различни невропсихиатрични и невродегенеративни състояния. Ролята на CB2R при тези разстройства е обобщена в таблици 1 и 2.

Напредъкът в предклиничните изследвания при животински модели, използващи различни молекулярни техники - като Western Blotting, имунохистохимия, генна експресия и набор от поведенчески тестове - са идентифицирали участието на елементи от ECS, особено CB2Rs (Фигура 2), в модели на функция и дисфункция на ЦНС.

Предишни проучвания докладваха доказателства за участието на CB2Rsin невропсихиатрия [16–18,42,45,64,65]. Тъй като клиничните и функционални последици от невроналните CB2Rs в мозъка постепенно стават по-ясни, повече изследвания разкриват техния принос към невропсихиатрията и глобалната наркомания [38] в тази ера на COVID, дължащо се не само на блокирането и изолацията, но и на повишеното поведение при пиене и предозиране с опиоиди и смъртни случаи, особено с повишената опиоидна епидемия [66].

Понастоящем няма ефективна терапия или лек за повечето невропсихиатрични разстройства. Освен това наличните конвенционални терапии са свързани с широк спектър от нежелани странични ефекти на лекарствата. Следователно има нужда от нови терапевтични цели за разработването на безопасни и ефективни лекарства за предотвратяване или забавяне на болестния процес при невропсихиатрични разстройства [67].

Проучванията, разгледани в предишните раздели, демонстрират ролята на CB2Rs в регулирането на физиологичните функции и следователно могат да бъдат използвани като потенциална цел при невровъзпалителни и невродегенеративни разстройства [68,69], но изискват допълнителни клинични изпитвания. По-долу правим накратко преглед на доказателствата, подкрепящи предполагаемата роля на CB2Rs при различни невропсихиатрични и невродегенеративни състояния. Ролята на CB2R при тези разстройства е обобщена в таблици 1 и 2.

4.1. Роля на CB2R при психични разстройства

4.1.1. Разстройства, свързани с тревожност

Тревожността е разстройство на ЦНС, засягащо всички възрастови групи и свързано с възможни заплахи, които осигуряват механизъм за справяне за намаляване на контакта и избягване на стресиращи срещи [70]. ECS играе ключова роля в регулирането на разстройствата на настроението [71] и CB2Rs се експресират в амигдала, хипокампус, префронтален кортекс и хипоталамус.

Тези области на мозъка участват в регулирането на подобно на тревожност поведение и това предполага потенциалната роля на CB2Rs в регулирането на емоционалните реакции [10,18,40,72]. Докладвахме за полиморфизми както в CB1R, така и в CB2R при невропсихиатрични смущения и използвайки животински модели на разстройства на ЦНС. Използвайки черно-бяла камера с две отделения и тест с повишен плюслабиринт за оценка на поведенчески реакции, подобни на тревожност, ние докладвахме за ефекта на CB2R лигандите върху предизвиканото от стрес поведение, свързано с тревожност при мишки.

Нашият резултат показа, че острото прилагане на JWH-015 (1–20 mg/kg), което има по-голям афинитет за свързване към CB2Rs, отколкото към CB1Rs, индуцира в зависимост от дозата анксиогенен отговор в черно-бялата кутия, но отслабва предизвиканото от стреса специфично за пола отвращение към отворените ръце на повдигнатия плюс лабиринт [18,42]. Използвайки модели на гризачи на остри и хронични поведенчески реакции, подобни на тревожност, Valenzano et al. [73] показаха, че прилагането на GW405833 (100 mg/kg), агонист на CB2R, предизвиква подобни на анксиолитик ефекти при теста за заравяне на мрамор, които не са обърнати от прилагането на антагонист на CB2R.

Въпреки това, в модел на стрес при мишка, хроничният лек стрес (CMS) повишава подобни на тревожност поведенчески реакции в парадигмата на теста Zeromaze, а лечението с JWH-015 (20 mg/kg) намалява подобните на тревожност поведенчески ефекти, подобни на ефекти на антидепресанта флувоксамин [74]. Участието на CB2Rs в разстройства, подобни на тревожност, е описано чрез проучвания, използващи селективни CB2R антагонисти.

Острото прилагане на AM630 (1, 2 или 3 mg/kg) при мишки предизвиква поведенчески ефекти, подобни на анксиогенни, докато при хронично приложение се съобщават подобни на анксиолитични ефекти, като се използва полето светло-тъмно и тестът с повдигнат плюс лабиринт [53]. Лечение с AM630 (3 mg/kg) влошава подобните на безпокойство поведенчески реакции, предизвикани от CMS, противно на ефектите, наблюдавани при лечението с JWH-015, както е описано по-горе [74].

Интересно е, че проучванията, използващи трансгенни мишки, свръхекспресиращи CB2R в ЦНС (CB2xP мишки), не показват ефекти срещу подобни на анксиогенни стимули в светло-тъмната кутия и поведенческите тестове с повишен плюс лабиринт [53]. В съгласие с това, друго проучване, използващо мишки без CB2R ген (Cnr2−/− мишки), разкри, че нокаутираните CB2R ген мишки развиват по-високи нива на подобни на тревожност поведенчески реакции и в двата теста [56].

Изследвахме участието на CB2Rs в тест за емоционалност, използвайки специфични за допаминов неврон клетъчен тип CB2R мишки с условен нокаут (DAT-Cnr2 cKO). Проучването използва набор от поведенчески тестове [12] и резултатите показват, че мишките DAT-Cnr2 cKO изпитват значително подобно на тревожност поведение в сравнение с мишките от див тип. Клиничните проучвания за ролята на подобно на тревожност поведение на CB2Rson са много оскъдни.

Въпреки това, едно проучване, проведено върху деца с първично тревожно разстройство, изследва дали генетичните вариации в ECS обясняват индивидуалните различия в отговора на когнитивно-поведенческата терапия [75]. Проучването разкри, че има връзка между полиморфизма rs2070956 на гена CNR2 и намаления резултат от лечението при деца с тревожни разстройства.

Докато полиморфизмите rs2070956 и rs2500413 са функционално неизвестни, rs2500413 се намира в главния екзон на гена CNR2. Резултатите, получени от проучвания върху животни и клинични проучвания, показват ролята на CB2Rs в модулирането на подобно на тревожност поведение, но са необходими допълнителни проучвания за определяне на терапевтичния потенциал на CB2R при тревожни разстройства.

For more information:1950477648nn@gmail.com