Съобщава се за търсене на нови доказателства с използването на естествени съединения 2

Моля свържете сеoscar.xiao@wecistanche.comза повече информация

6. Комбинирани синергични ефекти от управлението на полифенолите

Синергичните терапевтични ефекти възникват или се проявяват при използване на комбинация от (поне) два полифенола. Например, два полифенола в комбинация (ресвератрол и кверцетин) значително насърчават процента на стареещи клетки в култивирани глиомни клетки, отколкото чрез еднократна употреба [124]. Противораковите ефекти на традиционните химически лечения и терапии също са подсилени от полифенолите. Ресвератролът засилва индуцираното от темозоломид стареене и допълнително понижава резистентността към темозоломид на глиомните клетки [132]. Освен това ресвератролът показа, че резистентността на раковите клетки към паклитаксел може да бъде повторно сенсибилизирана и резистентността към гефитиниб на немалките клетки на белите дробове може да бъде преодоляна чрез увеличаване на подходящата вътреклетъчна концентрация, когато се използва заедно с гефитиниб [133].

Лечението с ресвератрол също доведе до повече разграждане на ДНК и производство на реактивни кислородни видове (ROS), което обогатява преждевременното стареене с йонизирана радиация и намалява радиорезистентността в раковите клетки на белия дроб [134]. Комбинираната схема, устойчива на доксорубицин, позволи на резистентните на доксорубицин стомашни ракови клетки да възстановят своята чувствителност към лекарството, да обърнат епителен-мезенхимален преход и да насърчат апоптозата в клетките in vitro [135]. Единадесет от тези случаи включват брилянтната роля на полифенолите при лекарствени/радиоустойчиви упорити ракови заболявания. Потенциалните противотуморни ефекти на ресвератрол са обобщени на фигура 3.

Полифенолните съединения обикновено се включват в човешката диета и последните резултати показват, че неврофиброматоза 1 е била успешна при лечението на пациенти чрез комбиниране на куркума и диетата на Меделин, хранителен модел, богат на полифеноли [136].стъбло цистанчеКомбинираната терапия с ресвератрол и други полифеноли може да подобри ефектите от лечението, приложено на пациента, и може да намали устойчивостта на раковите клетки, като същевременно увеличи ефективността на клиничната терапия с радиация или лекарства.

7. Клинични изпитвания и терапевтичен потенциал на ресвератрол

Имайте предвид, че дозите ресвератрол, използвани в клетъчните култури, и концентрациите in vivo често се различават. Например, различни проучвания показват, че ресвератролът има сигнализиращ ефект от 10 μM до 100 uM върху използваните концентрации 【95】. От друга страна, средното плазмено ниво на ресвератрол е само 25 mg ресвератрол, равно на силно развалени вина и 2,4 μMin хора, с преходна доза от 5g【137】. Когато към клетките се добавят по-ниски нива, резултатите са непредвидими, често без никакви ефекти[138]. По-специално, 2-3 порядъци надвишават диетичните дози ресвератрол в добавките също са налични в различни проучвания【139】. Плазмените нива са 2-18 μM с една доза ресвератрол 【140】. Осем седмици прием на 3 g дневно при хора със затлъстяване са довели до бързо и екстензивно конюгиране на ресвератрол [141]. Продължителността на изследването варира от остра експозиция до няколко дни експозиция до една година [14,142,143]. Ресвератрол се дава на хора за период от 1-3 месеца, в повечето опити. Относително кратката продължителност на опитите създава някои трудности, необходими са терапевтични, но не превантивни изследвания. Изследванията, за да се докаже, че ресвератролът е превантивен, трябва да се извършват в продължение на поне една година, без да се вземат предвид практическите и икономически проблеми.

Cistanche може да спре стареенето

Тези опити са скъпи и не се финансират лесно, но биха получили полезна информация за превантивния/терапевтичния потенциал на ресвератрола [138]. Проучванията с ресвератрол при хора с еднократни/многократни дневни дози (до 600 mg/ден за два до три дни) показват, че ресвератролът е безопасен при тестовите условия; също така беше разкрито, че най-важните метаболити в циркулацията на ресвератрол са R3S, R4 G и R3 G с особено високи нива на сярна конюгация [137,144,145]. Преди 2010 г. са проведени няколко фаза 1 клинични проучвания, фокусирани върху фармакокинетиката, но оттогава броят на клиничните проучвания, които са изследвали био-ефекта на ресвератрола, се е увеличил значително. Признат е фактът, че ресвератролът е ефективен в хуманната медицина през последните години за няколко фармакологични свойства [146]. Клиничните изпитвания по-долу описват накратко основните констатации и резултати относно потенциала на ресвератрол при рак.

7.1. Клинично изпитване 1

Ресвератрол за пациенти с рак на дебелото черво: Първото клинично изпитване за ресвератрол при пациенти с рак е проучване на Nguyen върху биомаркери, изследващи експресията на различни компоненти и целеви гени по Wnt начин. Двама пациенти са получили ресвератрол в дози от 20 mg/ден, 80 mg/ден на 3-тия и 4-ия ден и 160 mg/ден на 5-ия и 6-ия ден. На всички пациенти са дадени смесени екстракти от 125 mg/ден и чаша вино от 8 унции. Не са направени корекции на дозата, за да се избегнат страничните ефекти, свързани с ресвератрол при пациентите. В резултат на това гените Wnt, D1 цикълът и експресията на аксини, комбинирани с други биоактивни съставки, в нормалната лигавица на дебелото черво, с малка доза ресвератрол, бяха инхибирани, което показва, че свързаното с ресвератрол инхибиране на пътя на Wnt може да помогне за предотвратяване на рак на дебелото черво [147,148].

7.2. Клинично изпитване 2

Биологично изследване на ефектите на ресвератрола: Уинслоу от Университета на Уисконсин, Мадисън, извърши биологично изследване на ефекта на ресвератрол върху темите за рак на стомашно-чревния тракт с ниско ниво. Показано е, че активирането на Notch-1, което предотвратява растежа на туморни клетки, се определя от ресвератрол. В това проучване ефектите на ресвератрол и Notch-1 върху туморната тъкан и поносимостта на лица, приемащи ресвератрол до три месеца с невроендокринни тумори (5 g дневно, приложени перорално в две дози от 2,5 g всяка, с минимална ограничаваща доза съгласно стандартните критерии за токсичност на Националния институт по рака). Концентрациите на туморните маркери бяха сравнени с концентрациите след лечението (напр. хромогранин, 5-HIAA, гастрин). Отговорът на тумора се определя на всеки 3 месеца. Освен това, стандартните критерии за оценка на отговора за солидни тумори (RECIST) ще бъдат използвани за записване на нивата на отговор на тумора.

7.3. Клинично изпитване 3

Ресвератрол и функция на човешки хепатоцити при рак: Анализът на биомаркера във фаза I е извършен от Randall Holcombe от Калифорнийския университет в Ървайн. Проучването имаше за цел да определи минималните нива на прясно червено грозде, богато на ресвератрол, необходими за показване на признаци за превенция на рак на дебелото черво.Cistanche tubulosa ползи и странични ефектиДиетата с грозде осигурява ниска доза ресвератрол в комбинация с други потенциално активни съставки в гроздето. Малки гъвкави сигмоидоскопии на тъкан на дебелото черво бяха събрани преди и след поглъщането на диетата с червено грозде. Приети са различни дози (1 или 2/3 или 1/3 lb/ден прясно червено грозде). Тази работа върху биомаркерите Wnt и основните данни за ефикасността на тази диетична стратегия при лечението на рак на дебелото черво демонстрира ефектите от ниски дози ресвератрол, извлечен от грозде.

7.4. Клинично изпитване 4

Изследване на биомаркери за ресвератрол в превенцията на рак на дебелото черво: Рандомизираните, две слепи, плацебо-контролирани, стационарни и амбулаторни проучвания са резултат от "клинично изпитване, в което здравето, лекарствената кинетика и лекарствената фармакодинамика на SRT501 се оценяват при пациенти с колоректален рак и чернодробни метастази." При пациенти с колоректален рак, планирани за хепатектомия, микронизиран ресвератрол (SRT501) е прилаган в дневен прием от 5 g в продължение на 14 дни. Микронизирането позволява по-голяма абсорбция на ресвератрол, като по този начин увеличава наличността на SRT501. Средните плазмени нива на ресвератрол са 1,9± 1,4 ng/mL при единична доза SRT501, над записаните нива на нерезистентен ресвератрол при еквивалентни дози 2- до 3.5-кратно [15]. Ресвератрол се наблюдава в чернодробната тъкан след прилагане на SRT501. При злокачествен хепатит прекурсорът на апоптозата каспаза -3 е значително повишен с около 39 процента в сравнение с тъканта на пациенти, лекувани с плацебо след SRT501 [149].

7.5. Клинично изпитване 5

Лечение на пациенти след операция: Пилотно изследване на ресвератрол при възрастни възрастни с лош глюкозен толеранс.екстракт от Cistanche tubulosaПроучването анализира ефекта му върху гликемичния метаболизъм след хранене. Това предложено пилотно изследване препоръчва прилагането на ресвератрол (като лечение: 500 mg капсули (общо 1500 mg) перорално, два пъти на ден, в продължение на шест седмици) при възрастни възрастни, което предполага, че ще намали толерантността [150].

7.6. Клинично изпитване 6

Профилактика при здрави пациенти: Проучването има за цел да проучи въздействието на различни дози ресвератрол (75 mg или 150 mg/ден върху здравето на сърцето и кръвоносните съдове). Резултатите показват сърдечно-съдова и възстановителна безопасност при по-възрастните поколения. Това resVida проучване фаза 1/2 се проведе в продължение на 12 месеца при 90 хора с наднормено тегло/затлъстяване на възраст над 50 години (30 във всяка група)[151].

7.7.Клинично изпитване 7

Фармакокинетични и фармакодинамични параметри метаболитен синдром и ресвератрол: За да се засилят симптомите на метаболитния синдром, изследователите обмислят потвърждаване на ефектите на ресвератрол след прилагане при контролирани условия на стабилност на теглото, стандартна диета и стриктно спазване на лечението; намалява риска от диабет и сърдечни заболявания [152].

7.8. Клинично изпитване 8

Здрави възрастни: Проучвания фаза 1 не подкрепят нефротоксичност при метастатични колоректални пациенти. Тъй като SRT501 е силно метаболитен, много пациенти с миелом са изложени на риск от бъбречна недостатъчност поради много фактори. Общо 24 пациенти са включени във фаза 2, клинични изпитвания на хроничен миелом с рецидивиращи пациенти, с/без бортезомиб и 5 g SRT501 или с минимум една предходна рефрактерна терапия. За пациентите, включени в изследването, е оценена активността и безопасността на SRT501 самостоятелно или в комбинация с бортезомиб [149,153]. Стабилизирането на бортезомиб може да е предотвратило бъбречната недостатъчност, но недостатъчната ефективност (с гадене и повръщане) може да причини дехидратация и напреднала бъбречна недостатъчност. Бъбречна токсичност е наблюдавана при 5 от 24 пациенти. Бъбречната дисфункция е един от клиничните признаци на множествения миелом и е идентифициран при почти половината от пациентите с болестта. За пациенти, които имат рецидивиращ/рефрактерен мултиплен миелом, това проучване показа неприемлив здравен профил, ниска ефикасност и рисковете от производството на нови лекарства [154].

7.9. Клинично изпитване 9

Жена в постменопауза: Ресвератролът може да потенцира инхибирането на клетъчната пролиферация на базата на симвастатин и да инхибира мевалонатния цикъл, което показва нови механизми на действие и подчертава потенциалния превод и клиничното значение на взаимодействието на този микрокомпонент със симвастатин [142. В Полша се извършва клинична оценка от фаза 4 за ефектите на симвастатин и микронизирания транс-ресвератрол върху синдрома на поликистозните яйчници (PCOS). Ефектите на симвастатин (20 mg дневно) и микронизирания транс-ресвератрол върху синдрома на поликистозните яйчници са изследвани както при ендокринни, така и при метаболитни нарушения.cistanche tubulosa мненияОценките се извършват въз основа на терапията с продължителност от три до шест месеца, като ключовият ефект е подобряване на серумния общ тестостерон и силни нива на инсулин. Д-р Франк Гонзалес, главен изследовател, директор на отдела по ендокринология и безплодие в университета в Индиана, вярва, че употребата на човешки хорионгонадотропин (HCG) при жени с PCOS предизвиква излишък на яйчникови андрогени, че приемът на млечна сметана засилва активирането на белите клетки, и че възниква HCG-подобна връзка [142]. В продължение на три години са наблюдавани тридесет жени с PCOS (10 със средно тегло, 10 с наднормено тегло, с повишено абдоминално затлъстяване, 10 със затлъстяване) и 30 жени с преглед на овулацията (10 със средно, обикновено коремно, 10 с наднормено тегло и 10 със затлъстяване). Изследователят също така вярва, че андрогенните реакции на яйчниците към HCG и реакциите на възпаление към консумацията на млечна сметана ще бъдат намалени, затлъстяването ще бъде намалено, чувствителността към инсулин ще се увеличи и овулацията на жени със средно тегло с PCOS ще намалее за 12 седмици. Salsalate е даден на група от 16 жени, 8 с PCOS (четири с обичайни мастни натрупвания в корема и четири с повишено натрупване на коремна мастна тъкан) и 8 PCE (четири с редовно натрупване на мазнини в коремната област, четири с нормални натрупвания на мазнини в корема) за 3 години. Този пилотен проект помага да се реши дали масивно, двойно-сляпо, рандомизирано проучване на жени с PCOS ще тества допълнително горната хипотеза [142].

Фигура 4 обобщава клиничните доказателства за превантивните ефекти на ресвератрола върху човешкото здраве, особено при рак. Само 10 от тях (50 процента) са изпълнени въз основа на горните доклади.

Основната цел е да се оцени дозировката и страничните ефекти в клиничните изпитвания, в стъпка 1. Осем от клиничните изпитвания се отнасят до различни видове рак и показват превантивно действие на ресвератрола. Освен това предлагаме подобряване на качеството на клиничните изпитвания за потенциални пациенти чрез подходящ дизайн, нови формулировки и/или начини на приложение и биомаркери. За съжаление, понастоящем превенцията и терапевтичният ефект на ресвератрола се наблюдават само in vitro и in vivo моделни проучвания на организми.

8. Неблагоприятни ефекти

Ресвератролът обикновено се понася добре, въз основа на тестове върху животни и много малко опити са проведени при хора на кратки или остри експозиции. Ако осем здрави души са били изложени на ресвератрол два пъти на ден в продължение на 8 дни, шест от осем души са имали лека диария, обикновено в началото на 8-дневния период на терапия [155]. За рандомизирания, плацебо-контролиран анализ, двама възрастни пациенти (мъже и жени), здрави доброволци на група от 25, 50 или 150, получават до шест пъти на ден 975 mg/ден. И двете групи са имали умерени и свързани неблагоприятни ефекти. Относително високи дози и кратък период на приложение са използвани за ресвератрол с течение на времето, но са получени относително ниски плазмени нива на ресвератрол [102]. Лечението с до 270 mg ресвератрол на 19 доброволци за една седмица не е причинило болка [156].

При проверка на експозицията от седем дни Elliott et al. съобщават, че здравите участници понасят добре ресвератрол, но експерименталните специфики не са представени и резултатите са трудни за определяне [157]. В същата статия накратко се споменава проучване с ежедневно приложение на 2,5 g или 5 g ресвератрол в продължение на 28 дни. Авторите съобщават за общия характер и обратимостта на нежеланите събития, но не предоставят експериментални подробности за по-внимателна оценка [157]. При 20 пациенти, получаващи 0,5 g или 1,0 g ресвератрол дневно, имаше силна толерантност осем дни преди процедурата [158].

9. Препоръки, предизвикателства, бъдещи перспективи и заключителни бележки

Първата международна конференция за ресвератрол и здраве в Дания през септември 2010 г., Resveratrol 2010, оцени съществуващите познания по темата и предложи насоки за употреба и потенциални изследвания на ресвератрол. Една от основните теми на конгреса беше, че множеството начини за определяне дали дозировката или биомаркерът могат да характеризират лекарството могат да доведат до благоприятните ефекти на ресвератрола, което затруднява вземането на решение [159,160]. Resveratrol 2012 (2-ро издание на Международната конференция по здравеопазване и ресвератрол) установи, че доказателствата, представени за клинични проучвания, не са достатъчни, за да подкрепят препоръката за хроничен клиничен прием на ресвератрол в университета в Лестър, Англия. Нови данни върху животни и нови клинични изпитвания са обещаващи и демонстрират необходимостта от бъдещи изследвания. По-продължително излагане на ресвератрол е предложено в нови проучвания по време на третата международна конференция за ресвератрол и безопасност, в Хавай, 2014 г. До момента не са публикувани истински клинични изпитвания, изследващи ресвератрол при рак [161].

Ракът се отнася до състояние, характеризиращо се главно с неконтролиран клетъчен растеж.cistanche ВеликобританияДиагнозата рак е основното предизвикателство за лекарите в областта. Ако диагнозата е късна, класифицирайки рака като в четвърти стадий, обикновено се задействат метастази и процентът на възстановяване очевидно ще бъде нисък, с изключително ниски шансове за излекуване на пациента. Следователно, в този последен етап не може да се гарантира успеваемостта с използването на ресвератрол (като вид лечение или адювант в лечението).

Комбинираната терапия и синергичният подход са и трябва да бъдат допълнително проучени чрез различни изследвания. Както беше представено в предишния материал, беше установено, че комбинираните лечения имат допълнително подобрени ефекти с минимални странични ефекти; Освен това е очевидно, че трябва да се има предвид комбинацията от лекарства и ресвератрол. Системата за натуропатия и приложение за природна медицина също предполага, че консумацията на билки и естествени съставки е по-активна по време на приложение за определено време, считано за оптимално. Ако тази гледна точка е ясна, тогава терапевтичното управление и ефективността на компонентите на терапията са максимизирани. Освен това предизвикателствата и бъдещите перспективи в наличността на ресвератрол за лечение на рак също бяха наскоро подчертани от Ren et al. [159]

Настоящият преглед подчертава нови доказателства за ресвератрол като превантивен химичен агент и концептуална основа за нов начин за предотвратяване и лечение на рак. Един по-широкообхватен подход включва синергични комбинации от различни нискотоксични вещества, като микросъединения (като ресвератрол плюс други терапевтични съединения) или химиотерапевтични лекарства, които могат да имат възможни последици за няколко добре известни и важни начина в терапиите на рак, ангиогенеза и метастази. Основният протеин, участващ в канцерогенезата, може да бъде p53, като нов акцент в изследването на транслацията и ще определи възможните начини за влияние на ресвератрола.

Тази статия е извлечена от Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules