Нови обещаващи терапевтични пътища на куркумин при мозъчни заболявания

Резюме: Куркуминът, диетичният полифенол, изолиран от Curcuma longa (куркума), се използва често като билка и подправка по целия свят. Поради своите биофармакологични ефекти, куркуминът е наричан още „подправката на живота“. Известно е, че куркуминът притежава важни свойства като антиоксидант, противовъзпалително, антимикробно, антипролиферативно, антитуморно и против стареене. Невродегенеративните заболявания като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и множествената склероза са група от заболявания, характеризиращи се с прогресивна загуба на мозъчна структура и функция поради невронна смърт; в момента няма ефективно лечение за лечение на тези заболявания. Защитният ефект на куркумина срещу някои невродегенеративни заболявания е доказан от in vivo и in vitro проучвания. Настоящият преглед подчертава най-новите открития относно невропротективните ефекти на куркумина, неговата бионаличност, неговия механизъм на действие и възможното му приложение за превенция или лечение на невродегенеративни разстройства.

Ключови думи: куркумин; естествен флавоноид; невровъзпаление; противовъзпалително; невродегенеративни заболявания; Болести на Алцхаймер; Болести на Паркинсон; множествена склероза; мултиформен глиобластом; епилепсия

Добавка Cistanche близо до мен-Подобряване на паметта

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Improve Memory

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Въведение

Последните данни сочат, че употребата на хранителни добавки и хранителни добавки може да осигури защита на централната нервна система (ЦНС) чрез запазване на невроните срещу увреждане, причинено от стрес, чрез потискане на невровъзпалението и чрез повишаване на неврокогнитивната ефективност. Куркуминът е една от куркуминоидните съставки, присъстващи в куркумата (Curcuma longa Linn) и е многогодишно тревисто растение от семейство Zingiberaceae. Куркумата, наричана още „златна подправка“, се използва като лечебно средство в традиционната медицина и също така се използва широко в азиатската кухня като хранителна добавка и като оцветител в производството на напитки [1]. (1E,6E)-1,7-бис(4-хидрокси-3-метоксифенил)-1,6-хептадиен-3, 5-дион е наименованието на куркумин по IUPAC, химичната му формула е C21H20O6 и има молекулно тегло 368,38 g/mol.

Различни биологични дейности и терапевтични свойства на куркумина се дължат на неговата химия, по-специално на фенолните хидроксилни групи, централния бис-, -ненаситен -дикетон, двойно спрегнатите връзки и метокси групите са отговорни за неговите биофармакологични ефекти. Куркуминът е липофилна молекула, с лоша разтворимост във вода или хидрофилни разтвори, вместо това е лесно разтворим в органични разтворители като метанол, етанол, ацетон и диметилсулфоксид, хлороформ [2]. Куркуминоидният комплекс съдържа куркумин, деметоксикуркумин и бис-дем токсикукумин [3]. Куркуминът, подобно на други фитохимикали, има плейотропна активност върху клетките, всъщност, поради способността си да взаимодейства с много протеини, куркуминът може да провокира клетъчни реакции към външни стимули. В допълнение, куркуминът регулира нагоре и надолу различни miPHK и може да причини епигенетични промени в клетките. Няколко in vitro, in vivo и клинични проучвания са фокусирани върху потенциалните терапевтични ефекти на куркумина, включително антиоксидант [4], имуномодулатор, кардиопротективен [5], нефропротективен [6], хепатопротективен [7,8], антинеопластичен [ 9,10], антимикробно, антидиабетно [11], антиревматично [12] против стареене [13], противовъзпалително, особено антиневроинфламаторно [14], както и инхибиращи свойства за микроглията [15] . Въпреки многобройните си терапевтични ползи, това биоактивно съединение има слаба бионаличност поради недостатъчна абсорбция, химическа нестабилност и бърз метаболизъм в тялото. За увеличаване на бионаличността на куркумин, наноносителите са доказано обещаваща стратегия за подобряване на терапевтичните му ефекти. Поради техния нанометричен размер и химично свойство, наночастиците [16], липозомите [17,18], мицелите, фосфолипидните везикули [19] и полимерните наночастици [20,21] могат да повишат ефективността на куркумина. Сред естествените наноносители извънклетъчните везикули, особено екзозомите, се използват като система за доставяне на лекарства. Екзозомите се освобождават от клетките чрез екзоцитоза след узряването на мултивезикуларните тела. Екзозомите могат да медиират клетъчната комуникация с техния състав на протеини, липиди и нуклеинова киселина [22]. Липидната мембрана на екзозомата съдържа куркумин чрез взаимодействието между хидрофобните опашки и хидрофобната активна съставка. Вмъкването в липидния двоен слой гарантира защитата на куркумина от разграждане [23]. Куркуминът с екзозомна формулировка е по-ефективен от липозомния куркумин и свободния куркумин [23]. Джан и др. са показали, че интраназално администрирани екзозоми, заредени с куркумин, в модели на заболяване, медиирано от възпаление, като модел на индуцирано от липополизахарид (LPS) възпаление на мозъка, експериментален автоимунен енцефалит и модел на мозъчен тумор GL26, индуцират невропротекция чрез намаляване на невровъзпалението или размера на тумора [24] . При исхемично-реперфузионни (I/R) наранявания екзозомите, заредени с куркумин, могат да регулират надолу производството на реактивни кислородни видове (ROS) в лезиите, да намалят увреждането на кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​и да потиснат медиираната от митохондриите невронална апоптоза [25]. Липозомите са нановезикули, съставени от единични или множество двуслоеви фосфолипиди, които обхващат хидрофилни, липофилни и амфифилни молекули [26], които могат да се използват за доставяне на лекарства до целевите места. Mohajeri и др. демонстрира противовъзпалителните и антиоксидантните ефекти на полимеризирания нано-куркумин, който има положителен ефект върху експериментален модел на автоимунен енцефаломиелит на множествена склероза и индуцира механизми за възстановяване на миелин [27]. Нано-куркуминът има невропротективен ефект при ранни мозъчни увреждания, той може да намали дисфункцията на BBB след субарахноидален кръвоизлив, като предотвратява разрушаването на протеина с плътна връзка (ZO-1, оклудин и клаудин-5). В допълнение, нано-куркуминът регулира нагоре транспортера на глутамат-1, което намалява концентрацията на глутамат в цереброспиналната течност (CSF) след субарахноидален кръвоизлив и инхибира активирането на микроглията [28].

Супермен билки цистанче

Комбинацията от ω-3 мастни киселини и нано-куркумин значително намалява честотата на мигренозните пристъпи чрез модулиране на IL-6 генната експресия и нивата на С-реактивен протеин, както е доказано в набор от клинични изпитвания [29]. ]. Заредените с CUR липозоми намаляват активността на ангиотензин-конвертиращия ензим в целевите области на мозъка и потенцират възстановяването на паметта при плъхове с болестта на Алцхаймер (AD) [30]. Тъй като продължителността на живота се увеличава в световен мащаб, невродегенеративните заболявания се увеличават и това води до по-голямо бреме от социално-икономически дискомфорт за пациентите, семействата и общностите [31]. Невродегенеративните заболявания се характеризират с нарушения, които водят до прогресивно разрушаване на структурата и/или функцията на невроните и на тяхната синаптична мрежа, което накрая предизвиква загуба на мозъчна функция. AD, болестта на Паркинсон (PD), болестта на Huntington (HD), множествената склероза (MS) и амиотрофичната латерална склероза (ALS) са най-честите невродегенеративни заболявания, присъстващи при възрастните хора. Факторите, които водят до невродегенеративни заболявания, включват генетични полиморфизми, нарастваща възраст, пол, лошо образование, ендокринни заболявания, оксидативен стрес, възпаление, инсулт, хипертония, диабет, тютюнопушене, травма на главата, депресия, инфекция, тумори, дефицит на витамини, имунни и метаболитни нарушения и химическо излагане [32]. Възпалителният отговор в мозъка или гръбначния мозък е известен като невровъзпаление. Невровъзпалението е често срещано при няколко мозъчни заболявания, включително AD, PD, MS и много други. Този процес се медиира чрез производството на цитокини, хемокини, реактивни кислородни видове и вторични пратеници, които могат да разрушат BBB, което води до увреждане на клетките и загуба на невронни функции [33]. Глия, ендотелни клетки и периферно получени имунни клетки произвеждат тези медиатори. Сред глиалните клетки микроглията и астроцитите играят централна роля в патофизиологията на невродегенеративните заболявания. Астроцитите работят заедно, за да поддържат хомеостазата на ЦНС и насърчават оцеляването на невроните чрез регулиране на метаболитния трафик и кръвния поток. Микроглиалните клетки възприемат нарушението на хомеостазата на мозъчната тъкан и функционират като фагоцити на ЦНС [34,35]. Целта на този преглед е да подчертае значението на куркумина при лечението на AD, PD, MS глиобластом и епилепсия, като се фокусира върху неговия потенциален механизъм на действие за подобряване на протичането им.

Китайска билка цистанче

2. Куркумин и AD

AD представлява основната причина за деменция в световен мащаб, като представлява 60-80 процента от случаите, които са диагностицирани с деменция [36]. Клинично AD обикновено се характеризира със загуба на памет, прогресивен когнитивен спад и увреждане на предишни нива на функциониране и представяне на работа или обичайни дейности. Невродегенерацията се приписва и се задвижва от извънклетъчни агрегати на амилоидни (А) плаки и вътреклетъчни невропилинови възли на Хилари (NFTs), направени от хиперфосфорилиран тау протеин в кортикалните и лимбичните области на човешкия мозък [37]. Образуването на А плаки започва от аномалното обработване на амилоиден прекурсорен протеин (АРР) от -секретази (BACE1) и -секретази, което води до производството на различни видове А мономери, сред които А 40 и А 42 (силно неразтворими и агрегирани -склонни). В резултат А мономерите продължават да олигомеризират и да се агрегират в плаки. NFT са вторият патологичен отличителен белег на AD и се състоят от хиперфосфорилиран тау, локализиран в цитоплазмата на невроните [38]. Тау има домейн за свързване на микротубули и се сглобява с тубулин, което води до образуването на стабилни микротубули. А може да активира няколко кинази, включително гликоген синтаза киназа 3 (GSK-3), циклин-зависима киназа 5 (CDK5) и други като протеин киназа С, протеин киназа А, извънклетъчна сигнал-регулирана киназа 2 (ERK2), серин/треонин киназа, която фосфорилира тау, което води до неговата олигомеризация [39]. В резултат на това микротубулите стават нестабилни и техните субединици се трансформират в големи парчета тау нишки, които допълнително се агрегират в NFT. NFT са силно неразтворими и водят до необичайна загуба на комуникация между невроните и обработката на сигнали и накрая до апоптоза в невроните [40]. Съгласно хипотезата за амилоида, патологичните изменения на тау се считат за събития надолу по веригата на отлагане на А. Въпреки това, също така се предполага, че А и тау действат по паралелни пътища, които причиняват AD и взаимно усилват токсичните ефекти [41]. Като се има предвид социалното и икономическото въздействие, важно е да се разбере кои рискови фактори могат да повлияят на развитието на AD, както и да се намерят лекарства, които могат да предотвратят появата или да спрат хода на заболяването. Съгласно нивото на техниката има ограничен брой лекарства, които са налични за лечение на AD, като инхибитори на ацетилхолинестеразата (донепезил, ривастигмин и галантамин) и глутаматният антагонист мемантин, които не са ефективни за спиране на прогресиращия ход на заболяването [ 42]. Наскоро FDA одобри използването на първото лекарство с предполагаем механизъм за модифициране на заболяването, Aducanumab, което е човешко моноклонално антитяло, което селективно реагира с А агрегати и намалява А плаките в мозъка, като по този начин предсказва важни клинични ползи. Необходими са обаче клинични изпитвания след одобрение, за да се провери клиничната полза от реалното лекарство [43]. Наскоро бяха изследвани няколко природни съединения, за да се разбере по-добре тяхната потенциална ефикасност при „лечение“ на AD [44]. Настоящите изследвания са фокусирани върху механизма на действие на куркумина и неговата роля в модулирането на прогресията на AD. Механизмите на действие на куркумина са плейотропни (Таблица S1) [45] и са насочени както към А, така и към тау (вижте Фигура 1). Освен това той модулира други аспекти на болестния процес: той също така свързва медта, понижава нивата на холестерола, модифицира микроглиалната активност, инхибира ацетилхолинестеразата, подобрява инсулиновия сигнален път и действа като антиоксидант [45]. Куркуминът изглежда е насочен към А на различни нива. Описано е, че инхибира производството на А; освен това, куркуминът инхибира агрегацията както in vitro, така и в миши модели, като по този начин предотвратява образуването на плаки и насърчава дезагрегацията на фибриларната форма [46].

Фигура 1. Невропротективните ефекти на куркумина срещу неврологични разстройства и свързаните с тях симптоми. TAM: свързани с тумор макрофаги; OP: Oligodendrocye прогенитор; EDSS: Разширена скала за статус на инвалидност.

Що се отнася до производството на А, in vitro проучвания показват, че куркуминът действа като инхибитор на BACE1, който участва в разцепването на АРР [47]. Тези резултати бяха потвърдени в миши модели на AD, демонстрирайки, че куркуминът понижава експресията на BACE1, като по този начин намалява образуването на A [48]. В допълнение, изглежда, че куркуминът инхибира GSK-3 -зависимото активиране на пресенилин 1 (PS1) и следователно намалява производството на A. В действителност клетките на невробластома SHSY5Y, третирани с куркумин, показват значително намаляване на нивата на PS1 и GSK-3 и значително намаляване на производството на А в зависимост от дозата и времето [49]. GSK-3 се активира, когато се дефосфорилира в сайта Ser9. Неговата активност се регулира нагоре от Akt, серин/треонин-специфична протеин киназа. Фосфатидилинозитол (PIP) и PDK-медиирано фосфорилиране на Akt в сайтове Ser473 и Thr308 водят до активиране на Akt и последващо фосфорилиране и инхибиране на GSK-3. Активността на Akt се регулира отрицателно от PTEN, който катализира фосфоинозитид за дефосфорилиране, деактивиращо PIP3 сигнализиране. Сигналната пътека на PI3K/Akt/GSK-3 също е пряко повлияна от експозицията на A [50], наистина олигомерите активират GSK-3 чрез дефосфорилиране в сайта Ser9. Освен това, A индуцира регулиране надолу на фосфорилирането на Akt, а също и свръхекспресия на PTEN, неговият отрицателен регулатор, което води до активиране надолу по веригата на GSK-3. Куркуминът инхибира както свръхекспресията на PTEN иРНК, така и регулирането надолу на медиираното от фосфорилиране активиране на Akt, а също и A-медиираното GSK-3 активиране [51,52], като по този начин намалява производството на A и натрупването на плаки (Фигура 2 ).

Фигура 2. Молекулярни механизми, чрез които куркуминът упражнява своите терапевтични ефекти върху неврологичните разстройства.

По отношение на ролята на куркумина в инхибирането на агрегацията на А, предполага се, че куркуминът дестабилизира силите на привличане, необходими за образуването на -листове в амилоидните плаки чрез неговата хидрофобност или взаимодействието му между кето или енолните пръстени и ароматния пръстен на А димерите [53]. Дестабилизирането на -листовете също се влияе от взаимодействието между хидроксилните групи на куркумин върху ароматните пръстени и полярните джобове на A [54]. Интересното е, че скорошни in vitro проучвания се фокусират върху ролята на куркумина за предотвратяване на невротоксичността на A. Thapa и др. показват, че куркуминът намалява скоростта на вмъкване на А в плазмената мембрана и следователно действа като защитен фактор срещу токсичността на А мембраната. По-подробно, куркуминът намалява разрушаването на плазматичната мембрана, дължащо се на А, като по този начин избягва повишения приток на калций и клетъчната смърт [55]. Невропротективният ефект на куркумина, вероятно мембранно медииран, изглежда действа чрез намаляване на токсичността, предизвикана от широк спектър от А конформери, включително мономерен, олигомерен, пре-фибриларен и фибриларен А [56]. Интересно е, че също така е описано, че куркуминът насърчава образуването на "неактивни" разтворими олигомери и префибриларни агрегати, които са нетоксични [56]. Друго проучване на Huang et al. показаха, че куркуминът може да отслаби А-медиираното активиране на NMDA рецептора на глутамат и по този начин инхибира вътреклетъчното увеличение на Ca2 plus, което участва в глутаматната токсичност. Ефектът на куркумина върху депресията на NMDA рецептора/Ca2 плюс пътя изглежда предотвратява увреждането на клетките, предизвикано от A [57]. Въпреки тези интересни резултати, in vivo все още са необходими проучвания, за да се преведат тези открития и да се намери потенциална клинична употреба.

По отношение на NFTs, GSK-3 регулира фосфорилирането на тау чрез добавяне на фосфатни групи към аминокиселинните остатъци на серин и треонин. Доказано е, че куркуминът предотвратява хиперфосфорилирането на тау, действайки като инхибитор на GSK-3 [45,47]. По-подробно Huang et al. [51] показаха, че куркуминът инхибира A-индуцираното тау хиперфосфорилиране, включващо пътя PTEN/Akt/GSK-3 в човешки клетъчни култури и следователно влияе върху инхибирането на тау хиперфосфорилирането, предотвратявайки агрегацията в NFT. Куркуминът може също да играе роля в клирънса на NFT с последващо намаляване на тау-индуцираната токсичност. В действителност, в клетъчни култури от миши неврони, куркуминът, при ниска концентрация, регулира експресията на BCL2-асоцииран атаноген 2 (BAG2), молекулярен шаперон, който доставя тау към протеазомата за разграждане [58]. Въпреки това, тъй като това изследване не е проведено върху патологични неврони, тези резултати трябва да бъдат потвърдени. Друго проучване на Miyasaka et al. описва тези нива на ацетилиран -тубулин, индикатор за стабилизиране на микротубулите, е значително по-висок при третирани с куркумин нематоди, което предполага, че куркуминът може да смекчи тау-медиираната невротоксичност чрез подобряване на стабилизирането на микротубулите [59]. Освен A и NFT, други фактори трябва да се вземат предвид в патогенезата на AD. Микроглията има критична роля във вродения имунен отговор на ЦНС и може да бъде класифицирана като M1 (който секретира невротоксични цитокини, простагландини, ROS и азотен оксид) и M2 фенотип (който освобождава неврозащитни и противовъзпалителни медиатори и токсични за фагоцитите протеинови агрегати ). Ролята на микроглията при AD е задълбочено проучена [60]. A отклонява микроглията от невропротективен M2 към невротоксичен M1 фенотип [61]. Освен това натрупването на A активира микроглията, която произвежда възпалителни медиатори, като по този начин насърчава по-нататъшното натрупване на A, което води до тази положителна обратна връзка. Изглежда, че куркуминът играе роля в намаляването на невротоксичността, дължаща се на активиране на микроглия, предизвикано от A [62]. В тази връзка се съобщава, че куркуминът блокира сигнализирането на ERK1/2 и p38 киназата в A активирана микроглия, като по този начин намалява производството на TNF-, IL-1 и IL-6 [63] и в допълнение, намалява освобождаването на азотен оксид [64]. Освен това, куркуминът потиска фосфоинозитид 2 киназите (PI3K)/Akt фосфорилирането и активирането на ядрен фактор κB (NF-κB), които задвижват активирането на микроглията и пътищата на невровъзпалението [64]. Интересно е, че куркуминът индуцира повишаването на протеиновите нива на пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR), като по този начин повишава противовъзпалителната активност на PPAR при понижаване на NF-κB и ERK пътищата. От друга страна, куркуминът може да засили невропротективния ефект на М2 микроглията: всъщност A фагоцитозата изглежда е повишена в микроглията от пациенти с AD, лекувани с куркуминоиди in vitro [65]. Значително намаляване на неврогенезата е широко описано при AD и други невродегенеративни заболявания [66]. Предишни изследвания установиха, че куркуминът регулира неврогенезата чрез активиране на Wnt пътя in vitro и в хипокампуса и субвентрикуларната зона на възрастни плъхове. Wnt взаимодейства с 7-трансмембранния Frizzled рецептор и фосфорилирания корецепторен липопротеин с ниска плътност (LRP-5/6), като по този начин води до активиране на цитоплазмения разрошен (Dvl) протеин. Веднъж активиран, протеинът Dvl взаимодейства с комплекса за унищожаване на Axin/APC/GSK-3 и инхибира GSK-3. Инхибирането на GSK-3 води до натрупване на цитоплазмен -катенин и неговата транслокация в клетъчното ядро. В ядрото -катенинът взаимодейства с TCF/LEF промоторния комплекс, което води до активиране на целеви гени, които участват в пролиферацията и диференциацията на CNS. Куркуминът изглежда влияе на този път на различни нива. По-подробно, куркуминът взаимодейства с Wif-1 и Dkk-1, които са Wnt инхибиторни молекули, като по този начин повишава нивата на Wnt. Освен това, куркуминът вероятно може да взаимодейства с GSK-3, като по този начин повишава нивата на цитоплазмения -катенин и засилва ядрената транслокация на -катенин, което води до повишена TCF/LEF и промоторна активност на циклин-D1 и повишена неврогенеза. Интер-тестовете показват, че въпреки че ниските мозъчни концентрации на куркумин (500 nM) стимулират неврогенезата, високите мозъчни концентрации (10 µM) инхибират неврогенезата и невропластичността [67]. Следователно изборът на концентрация на куркумин трябва да бъде внимателно избран. Предклиничните модели са демонстрирали предимно положителен ефект на куркумин върху AD, но само ограничен брой клинични проучвания са изследвали ефекта на куркумин върху човешката когнитивна функция при AD и резултатите са по-малко последователни. Констатациите за намаляване на A са двусмислени, тъй като не са открити значителни промени в нивата на A или тау в плазмата или CSF между куркумин и плацебо [68,69]. От друга страна, невроизобразяването потвърждава, че куркуминът намалява отлаганията на А в мозъка върху 2-(1-{6-[(2-[F- 18]флуороетил) (метил)амино]-2-нафтил}етилиден) малононитрил позитронно-емисионна томография (FDDNP-PET) при пациенти без деменция [70]. Тези несъответствия може да са свързани с разлики в методологията и включената популация [71]. Освен това, куркуминът показва ниска бионаличност и неговите ефекти върху антиоксидантните пътища и неврогенезата вероятно се нуждаят от повече време, за да предизвикат значително подобрение в когнитивния капацитет и намаляване на A. По този начин леките ефекти, описани по-рано, също могат да се дължат на относително кратката продължителност на лечението. Необходими са по-нататъшни проучвания за подобряване на бионаличността на куркумин и за по-добро изследване на ефекта на куркумин върху A и NFT, за да се разбере дали куркуминът може да бъде нов потенциален участник в превенцията и лечението на AD.

Добавка Cistanche близо до мен-Подобряване на паметта

3. Терапевтични ефекти на куркумин при PD

PD е второто най-разпространено невродегенеративно заболяване след AD. Приблизително 10 милиона души страдат от PD по света през 2020 г. (https://www.epda.eu.com/, достъпен на 27 октомври 2021 г.) [72]. PD засяга предимно допамин-продуциращите неврони в substantia nigra на междинния мозък, което води до тежка двигателна и когнитивна дисфункция. При идиопатичната PD патофизиологичните механизми включват производството на -синуклеин и комплекс I, засягащ митохондриалната респираторна дисфункция, причинени от ROS [73]. Характеризира се също с натрупване на протеинови агрегати, състоящи се главно от -синуклеин, поради повреда на механизмите за разграждане на протеини като лизозомната система [74,75]. Повечето от съществуващите методи на лечение са само симптоматични. Това включва допаминова добавка, която временно контролира двигателната дисфункция, причинена от дегенерацията на допаминергичната нигростриатална система. Дълбоката мозъчна стимулация (DBS) се използва при резистентна на лекарства PD. За предотвратяване на оксидативния стрес и намаляване на прогресията на заболяването използването на естествени антиоксиданти остава потенциална алтернативна терапия. Като се имат предвид невропротективните, антиневроинфламаторните и антиоксидантните ефекти срещу индуцираната от стрес невродегенерация на куркумин, тук обсъждаме последните открития, свързани с благоприятните ефекти на куркумина за намаляване на прогресията и превенцията на PD [12]. Въпреки че патогенезата на PD все още е доста неясна, предложени са няколко механизма и различни доказателства подкрепят важната роля на митохондриалната дисфункция в патогенезата на PD [76]. Едно скорошно проучване съобщава за защитните ефекти на куркумина срещу митохондриална дисфункция и клетъчна смърт в siRNA-медииран PINK1 нокдаун модел на PD [77]. Друго проучване описва ефектите на куркумин върху митохондриалната дисфункция в модел на индуцирана от паракват токсичност на PD във фибробласти, получени от LRRK2-положителна за мутация PD и здравен контрол. Предварителното третиране на този клетъчен модел с куркумин преди лечение с паракват подобрява максималното дишане и дишането, свързано с АТФ, без да се засяга дихателният капацитет. След лечението с паракват последващото третиране на фибробласти с куркумин не подобрява митохондриалното дишане по трите параметъра (максимално дишане, дишане, свързано с АТФ и резервен респираторен капацитет), което предполага превантивния ефект на куркумина преди началото на PD [ 78]. Скорошно проучване на Motawi et al. [79], изследващи ефектите на куркумин и хранителни добавки върху ротенон миши модел на PD, показват цялостно статистически значимо подобрение. Наистина, прилагането на куркумин при мишки, третирани с ротенон, подобрява нивата на β-синуклеин и намалява телцата на Леви. Поведението на животните също се подобрява и нивата на възпалителни медиатори са значително намалени при мишки, третирани с куркумин, в сравнение с контролната група. Те включват IL-6, CRP и Ang II, показани по-рано с провъзпалителни и профиброзни ефекти, които допринасят за прогресивното влошаване на органната функция при PD [80]. При оценката на маркерите на PD е установено значително намаляване на нивото на експресия на гена на аденозин A2AR при мишка, лекувана с куркумин, в сравнение с групата на ротенон. Друго обещаващо подобрение в нивата на допамин и серотонин е отбелязано при третирани с куркумин миши модели на PD. В допълнение, лечението с куркумин води до намален оксидативен стрес при PD миши модели [79]. Други подкрепящи доказателства показват подобни резултати при модели на PD при плъхове с по-високи отговори на плъхове към лечение с куркумин по отношение на оксидативния стрес и енергийните индекси. Следователно, куркуминът отслабва тежките ефекти на PD при модел на плъх и може да се разглежда като потенциална хранителна добавка [81]. Доказателствата от литературата показват, че увреждането на пътя на автофагия-лизозома (ALP) играе решаваща роля в патогенезата на PD. Скорошно проучване, фокусирано върху ефекта на куркумина върху алфа-синуклеиновия (S) олигомер чрез метод за симулация на молекулярната динамика, показа, че куркуминът намалява структурната стабилност на S-олигомера, като нарушава общите му свойства. Освен това, агрегацията на -синуклеиновите олигомери е предотвратена и образуването на фибрилно образуване е инхибирано от куркумин [82]. Поради способността на куркумина да намалява неправилно нагънатия -синуклеин чрез насърчаване на автофагията, скорошни проучвания изследват ефектите му върху регулирането на автофагията. По този начин, лечението на клетъчния модел за PD показа повишена експресия на асоцииран с микротубули протеин 1 лека верига 3 (LC3-II), определяне на ядрен плазмен протеин на ядрен транскрипционен фактор EB (TFEB) и автофагия- свързан протеин лизозомен мембранен протеин 2 (ALAMP2A). Това води до насърчаване на синтеза на аутофагия-лизозома и автофагичен клирънс на -синуклеин [83,84]. TFEB е идентифициран като един от критичните ключови регулатори на автофагията и биогенезата на лизозомите [85, 86]. Това подсили хипотезата, че TFEB може да се счита за нова терапевтична цел на PD. Производното на куркумин, наречено Е4 (аналог на куркумин), е в състояние да активира и насърчи транслокацията на TFEB от цитоплазмата в ядрото. Тази транслокация е придружена от стимулиране на автофагия и лизозомна биогенеза. Механично, съединение Е4 активира TFEB чрез инхибиране на AKT-MTORC1 пътя. Освен това, в клетъчните модели на PD е показано, че Е4 намалява нивата на -синуклеин и предпазва от цитотоксичността на MPP плюс (1-метил-4-фенилпиридиниев йон) в нервните клетки. Тези обещаващи данни, показващи in vitro защитните ефекти на E4, обаче все още изискват допълнителни in vivo експериментални тестове, тъй като мозъчната бионаличност на E4 все още не е известна. Невропротективната ефикасност на Е4 трябва да бъде допълнително проучена в животински модели на PD [87]. В допълнение, in vivo интраперитонеалното инжектиране на куркумин насърчава експресията на LC3-II протеин и инхибира експресията на P62 в полза на аутофагията. Куркуминът инхибира експресията на синуклеин и апоптозата на допаминовите неврони в MPTP-индуцирания PD миши модел (куркумин 80 mg/kg за 14 дни) и подобрява двигателното разстройство при мишката [33]. Доказано е, че анестезията със севофлуран индуцира когнитивно увреждане чрез активиране на автофагия в хипокампуса на млади мишки [88]. Интересно е, че куркуминът е в състояние да модулира аутофагията при 300 mg/kg за шест дни и да инхибира увреждането на паметта при мишки, предизвикано от севофлуран [89]. Защитните ефекти на куркумина са изследвани при перорално приложение в 6-хидроксиламин (6-OHDA)-индуциран животински модел на PD. Невропротективните ефекти на куркумин при (200 mg/kg) 2 седмици преди и след операцията бяха оценени чрез морфологични и поведенчески анализи. Двигателната функция беше оценена три седмици след операцията. Куркуминът е подобрил значително ненормалното двигателно поведение и е доказано, че предпазва от намалените допаминергични неврони в substantia nigra и caudate-putamen nucleus, както е демонстрирано от имунореактивността на тирозин хидроксилаза (TH). Интраперитонеалното приложение на 7-nAChR-селективния антагонист метил аконитин обръща тези невропротективни ефекти. Това потвърждава значението на 7-nAChRs в медиираните от куркумин ефекти. В това проучване беше показано, че куркуминът има невропротективен ефект в 6-хидроксиламин (6-OHDA) модел на PD при плъхове чрез 7- nAChR-медииран механизъм [90]. Джан и др. са показали, че експресията на G2385R-LRRK2 индуцира невродегенерация в човешки невробластом SH-SY5Y и миши първични неврони. Тази невротоксичност, медиирана от оксидативен стрес, води до активиране на апоптотичния път. Куркуминът, който проявява антиоксидантна активност, значително предпазва от комбинираната невродегенерация, предизвикана от G2385R-LRRK2-чрез отслабване на митохондриалните ROS нива, активиране на каспаза-3/7 и разцепване на PARP и намаляване на клетъчния стресов фактор от околната среда H2O2 (Фигура 2). Тези резултати предоставят нова представа за механизмите на свързаната с G2385R-LRRK2-невродегенерация и потенциален терапевтичен ефект на куркумин при пациенти с PD, носители на G2385R [91]. В допълнение към обсъдените по-горе куркумин-невропротективни механизми срещу PD, нов нарастващ интерес към оста черво-мозък при PD може да обясни невропротективните свойства на куркумина въпреки неговата ограничена бионаличност. Куркуминът може да действа индиректно върху ЦНС чрез оста микробиота-чрева. Сложната двупосочна система, която играе съществена роля за здравето на мозъка, остава неразбрана напълно. Последните проучвания показват, че куркуминът възстановява дисбиозата на чревния микробиом. Дисбиозата се определя като стабилно състояние на микробна общност, което функционално допринася за етиологията, диагнозата или лечението на заболяване [92]. Въпреки това, модификациите на куркумин от бактерии не образуват по-активен метаболит на куркумин [93]. Това взаимно взаимодействие може да поддържа балансирани физиологични функции и да играе ключова роля в невропротекция и превенция срещу развитие и прогресия на PD. Въпреки повишения изследователски интерес към свързаните с PD немоторни симптоми като депресия, обонятелен дефицит, запек, сън и поведенчески разстройства, ефектите на куркумин върху PD се нуждаят от допълнително изследване. Взети заедно, куркуминът показва обещаващи ефекти при лечението на PD (Таблица S1) (вижте Фигура 1). Въпреки това, изследването на повече форми на куркумин in vivo модели и клинични изпитвания биха осигурили по-нататъшен напредък в използването на куркумин като превантивна терапия за блокиране или забавяне на появата на PD.

4. Куркуминът като терапевтичен кандидат при МС

МС е хронично, невровъзпалително, автоимунно демиелинизиращо заболяване на ЦНС при млади възрастни, което засяга милиони хора [94]. МС е свързана с няколко патофизиологични процеса, включително хронично възпаление, променена имунна система, нарушаване на BBB като пристъпно-ремитентни (RR) епизоди, инфилтрация на голям брой левкоцити, оксидативен стрес, демиелинизация, която впоследствие води до аксонално и невронно увреждане, ремиелинизация и активиране на ремонтни системи [95–98]. Въпреки че основната причина за МС все още не е известна, учените смятат, че МС е мултифакторно заболяване, което включва комбинация от генетични, екологични и автоимунологични фактори, които допринасят за риска от развитие на МС [99]. Началната фаза на възпалението се характеризира с участието на IL-22, IL-17 и Т клетките, водещи до активиране на възпалителна каскада и други патофизиологични характеристики на МС, които са причина за демиелинизацията и аксонално увреждане [100]. Към днешна дата е налично само симптоматично лечение за МС, което се фокусира върху лечението на рецидиви и епизоди на ремисия на заболяването. Текущото лечение на МС е известно като терапия, модифицираща заболяването (DMT), в която са разработени различни съединения. Повечето от тези терапии са имуномодулиращи съединения, одобрени за лечение на различни видове МС и насочени към различни патофизиологични пътища [101,102]. Използват се и други стратегии за лечение, включващи използването на терапия със стволови клетки като автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (aHSCT) и моноклонални терапии, изчерпващи B-клетките [102]. Рецидивите са доминиращата клинична характеристика на RRMS, но се появяват и в началната фаза на вторично прогресираща MS [103]. Изборът на стратегия за лечение на рецидивираща и ремитираща МС (RRMS), присъстваща при 85–90 процента от пациентите с МС, остава спорен [104]. Това се дължи на променливостта на свързаните с МС симптоми за всеки индивид. Въпреки многобройните налични терапии, бяха повдигнати нови предизвикателства по отношение на идентифицирането на подходящата терапевтична стратегия за всеки случай. В допълнение, профилът на безопасност и ефективност на тези съединения, както и разбирането на възможните странични ефекти остават предизвикателство. Страничните ефекти, неуспехите на терапията, докладите за токсичност и високата цена на настоящите химически лекарства са фактори, които благоприятстват разглеждането на лечебни растения, включително куркумин, за терапевтични цели. Няколко свойства на куркумина бяха идентифицирани наскоро, някои от които могат да бъдат ефективни при лечението на МС, особено неговите противовъзпалителни свойства чрез инхибиране на секрецията на провъзпалителни цитокини (Фигура 1) [103]. Тук ще прегледаме различните свойства и основните ефекти на куркумина за лечение на МС (Таблица S1). Като се има предвид незаменимата роля на астроцитите в подобряването и възстановяването от МС, човешката астроцитна клетъчна линия (U373-MG) беше използвана като клетъчен модел на МС в по-ранно проучване [105]. В клетките, предварително третирани с LPS, куркуминът намалява освобождаването както на активността на IL6, така и на MMP9, въпреки че не повлиява нито нивата на инсулиноподобен растежен фактор (IGF) -1, нито невротрофин-3 иРНК. Това подкрепя противовъзпалителния ефект на куркумина върху астроцитите в ЦНС [106]. Експерименталният автоимунен енцефаломиелит (EAE), произведен чрез инжектиране на миелин в мишки, беше използван като експериментален модел за изследване на MS. Интересът към куркумина като потенциален терапевтичен кандидат за МС също нараства. Интересното е, че скорошни открития за ефектите на куркумин върху моделите на EAE при плъхове Lewis показват, че полимеризираният nanoCUR (PNC), приложен в доза от 12,5 mg/kg, има ефективен терапевтичен ефект със значителни ефекти върху резултатите от EAE и показва механизми за възстановяване на миелина. PNC повишава миелинизацията чрез подобрен механизъм за възстановяване, който индуцира подобрени невротрофични фактори. В допълнение, той обърна индуцираното от EAE невровъзпаление чрез инхибиране на провъзпалителната генна експресия NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- и MCP-1 и повишаване на анти- възпалителна генна експресия IL-4, IL-10, FOXP3 и TGF-. В допълнение, PNC модулира експресията на маркери за оксидативен стрес. По-интересното е, че предварителното лечение с PNC е увеличило маркерите на прогениторните клетки и е забавило развитието на EAE [27,107,108]. Като се има предвид значението на олигодендроцитите и техните незрели предшественици, които са важни цели за терапевтични стратегии за лечение на демиелинизиращи заболявания, бяха изследвани ефектите на куркумин върху олигодендроцитите. Изследването на ефектите на куркумина върху диференциацията на олигодендроцитен прогенитор (OP), особено при възпалителни заболявания, показва, че куркуминът подобрява диференциацията на OPs чрез повишена експресия на маркерите, свързани с различни етапи на развитие. Куркуминът успя да активира PPAR- в OPs чрез показване на куркумин-зависима ядрена транслокация на PPAR- [109]. Способността на куркумина да насърчава диференциацията на OPs в (незрели олигоден моноцити) OL включва няколко механизма, включително PPAR- и ERK1/2 активиране и предотвратяване на TNF- -индуцирани вредни ефекти. Скорошно проучване потвърди ефективността на наноформулацията на куркумин върху възпалителните характеристики при пациенти с МС. Наистина, куркуминът значително намалява експресията на miRNAs, включително miR-145, miR-132, miR-16, както и възпалителни медиатори като STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1 , IL-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- . От друга страна, nanoCUR е предизвикал значително повишаване на нивата на експресия на Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 и PDCD1. В допълнение, нивата на секреция на IFN-, CCL2 и CCL5 бяха драстично намалени в групата пациенти, лекувани с куркумин, в сравнение с плацебо групата [110]. Т хелпер 1 (Th1) и Т хелпер 17 (Th17) клетки участват в патогенезата на МС и се смята, че са терапевтични мишени [111] (виж Фигура 2). Скорошни изследвания върху модели на EAE и пациенти с МС подчертаха критичната роля на Th17 клетките в медиирането на автоимунно невровъзпаление. Смята се, че Th17, провъзпалителната линия на ефекторните Th клетки е най-важният производител на цитокини на IL17 [112]. Следователно, тези клетки участват в демиелинизация и аксонална/невронна дегенерация. Интересно е, че в сравнение с плацебо групата, делът на Th17 клетките и нивото на експресия на ROR t и IL-17 са значително намалени при пациенти с МС, които са получавали седмични инжекции с интерферон -1a (Actovex) и добавки с NanoCUR за 6 месеца [113]. Предимно резултатът по EDSS в групата пациенти с МС, които са били допълнени с nanoCUR, показва по-добро качество в сравнение с плацебо групата. Като цяло, nanoCUR може да инхибира прогресията на заболяването при пациенти с МС. В заключение, nanoCUR може потенциално да се разглежда като невропротективен агент срещу прогресията на МС, насочен основно към възпалителните свойства на МС. Други проучвания, използващи EAE модели, предполагат централната роля на CD4 плюс регулаторни Т (Treg) клетки в патогенезата и екзацербацията на МС [114–117]. Важно е да се подчертае, че честотата и супресивната функция на Treg клетките са нарушени при пациенти с МС [118,119]. Друго скорошно проучване на Dolati et al. описва ефектите на nanoCUR върху функцията и честотата на Treg при пациенти с МС. Една група от тях получаваха nanoCUR капсули с ефекти в продължение на поне шест месеца, друга група получаваше плацебо като контролна група. Повишена честота на циркулиращ Treg с по-висока експресия на FoxP3 е наблюдавана при пациенти с МС. Като цяло, наноформулата на куркумин успя да понижи резултата по EDSS при пациенти с МС в сравнение с изходното ниво, което предполага по-скоро възстановяване от рецидив, отколкото реално подобрение. Въз основа на горните резултати е установено, че nanoCUR се счита за имуномодулаторно средство чрез регулиране на функцията на функцията на имунната система и предотвратяване на автореактивността чрез модулиране на пропорцията и функцията на Treg клетките при пациенти с МС [120]. Тези наблюдения показват, че nanoCUR може да възстанови честотата и функцията на Treg клетките при пациенти с МС, подчертавайки нововъзникващите терапевтични механизми на куркумин при лечение на МС като стратегия за насърчаване на ремиелинизацията.

Добавка Cistanche близо до мен-Подобряване на паметта

5. Терапевтичните ефекти на куркумин при мултиформен глиобластом

Глиобластомът (GBM) е най-агресивният дифузен глиом от астроцитната линия и се класифицира като степен IV глиома според класификацията на СЗО [121]. GBM е най-често срещаният злокачествен първичен мозъчен тумор и представлява 54 процента от всички глиоми и 16 процента от всички първични мозъчни тумори [122]. GBM остава нелечим тумор със степен на преживяемост 14-15 месеца след диагностицирането [123,124]. Въпреки напредъка в хирургичната резекция, прогнозата за пациенти с GBM остава лоша и мрачна [125]. Стандартният подход за лечение на GBM е максимална хирургична резекция, последвана от ежедневно следоперативно облъчване и химиотерапия. Темозоломид, перорален алкилиращ агент, който може да премине BBB, е най-често срещаното лечение от първа линия за GBM след операция. Използва се в комбинация с лъчева терапия [126]. Предвид инвазивния характер на метастатичния потенциал на GBM, пълната резекция на тумора е трудна. Много фактори могат да повлияят на ефективността на тези комбинирани терапевтични средства, включително слаба ефективност, насочена към мозъка и резистентност към множество лекарства (MDR), което кара GBM клетките да проявяват значително слаб отговор на монотерапия дори когато са рецидивирали от резецираната маргинална кухина [127]. Ефективността на химиотерапевтичното лекарство темозоломид (TMZ) често е ограничена от лекарствена резистентност и увеличаващите се неблагоприятни ефекти [128,129]. Следователно лечението с GBM остава предизвикателство, когато има спешна нужда от подобряване на резултатите от химиотерапията и идентифициране на нови потенциални цели за лечение с GBM. Последните проучвания показват, че куркуминът не само има противоракови ефекти при рак на белите дробове, ректума и рака на гърдата, главно поради своите антиоксидантни и противовъзпалителни свойства, но и защото повишава ефективността на лъчетерапията и химиотерапията, което води до подобряване на оцеляване, както и експресията на антиметастатични протеини [130], и в същото време намаляване на техните странични ефекти [131–134]. Интересно е, че куркуминът засилва и задейства апоптотичната активност срещу туморните клетки, включвайки вътрешните и външните пътища, както е описано по-горе [10,135]. Следователно комбинацията от куркумин с химиотерапия или лъчетерапия може да стимулира чувствителността на раковите клетки към химиотерапия или лъчева терапия и да подобри ефективността на химиотерапевтичните лекарства. Наистина, експресията на каспаза-3 и Bax беше повишена, но експресията на Bcl-2 и HIF1 в U251 клетки беше намалена след третиране с 20 и 30 µM куркумин. Експресията както на HIF-1, така и на ENO1 в U251 клетки намалява. При хипоксични състояния HIF-1 може да действа като основен транскрипционен фактор, активиращ кодираните гликолитични ензими, включително ENO1. Добре документирано е, че повишената гликолиза се счита за едно от метаболитните свойства на GBM [136]. Енолазата е важен гликолитичен ензим и ENO1 е неговата основна изоформа, която се експресира в GBM. В същото проучване ENO1 е намален, което води до потискане на растежа, миграцията и инвазивното прогресиране на глиомни клетки. В заключение, ENO1 може да бъде потенциален целеви ген за куркумин и неговите противоракови механизми могат да бъдат свързани с гликолитични и апоптотични пътища [137].

Тези констатации бяха потвърдени от скорошни данни от изследвания, показващи, че както нано мицел-куркуминът, така и куркуминът в комбинация с Ерлотиниб намаляват жизнеспособността, миграцията и инвазията на човешки глиобластомни клетки U87 in vitro. Както инвазията, така и миграцията играят важна роля в раковите метастази. Интересно е, че експресията на фактори, свързани с ангиогенезата, включително VEGF, HIF-1, bFGF и Cox-2, е значително намалена в U87 човешки глиобластомни клетки. От друга страна, куркуминът самостоятелно или в комбинация с ерлотиниб повишава експресията на протеини, свързани с автофагия (LC3-II, LC3-I и Beclin1) и модулира експресията на проапоптозните фактори Bax, Caspase 8 и Bcl-2 с провъзпалителния NF-κB (виж Фигура 2) [138]. В допълнение, експресията на гените, свързани с пътя на Wnt, като циклин D1, ZEB1, -catenin и Twist изглежда значително понижена от куркумин [139]. На молекулярно ниво е доказано, че куркуминът потиска пролиферацията на GBM клетъчната пролиферация чрез AKT/mTOR сигналния път и повишава експресията на PTEN. Експериментите in vitro на това проучване последователно потвърждават, че куркуминът инхибира миграцията и инвазията на U251 клетки, получени от човешки злокачествен Glioblastoma multiforme и стимулира апоптозата [140]. Предложени са различни подходи за постигане на подобрено проникване на BBB и ефективно интрацефално освобождаване на лекарство и за осигуряване на ефективни, целеви терапевтични средства за GBM. При тези подходи куркуминът е капсулиран в повърхностно модифицирани полиамидоаминови (PAMAM) дендримери от четвърто поколение. Трябва да се отбележи, че in vitro употребата на капсулиран куркумин в терапевтични дози значително е намалила жизнеспособността на различни глиобластомни клетки от три различни вида (U98, F98 и GL261) [141]. Известно е, че раковите клетки изискват високо окислително състояние, за да поддържат своя растеж и пролиферация. Както е описано по-горе, куркуминът е хранително съединение, известно със своята противовъзпалителна и антиоксидантна активност и следователно може да бъде нов алтернативен потенциален кандидат за лечение на опустошителен GBM. Въпреки това, оценката на потенциала на куркумин за GBM е свързана с други съществуващи лечения, но изисква бъдещо in vivo проучване с модели на гризачи на глиобластом. За подобряване на проникването на ВВВ и за постигане на ефективно доставяне на лекарство към миши глиобластом е използван наномицел на наномицела за намаляване на чувствителността на вируса на бяс (RVG), насочен към пептида, натоварен с доксорубицин и подпомаган от куркумин (DOX/RVG-CSC). Подходящото доставяне на куркумин стимулира цялостната реполяризация на микроглията, което от своя страна стимулира трансформацията на GBM клетки от имуносупресивно състояние M2 към чувствителен фенотип M1 [142]. Поради своята уникална съвместимост с микросредата и афинитет към интрацеребрални глиоми, хондроитин сулфатът (CHS) се използва като хидрофилен сегмент [143] и се конюгира с куркумин чрез дисулфидни връзки. Това доведе до спонтанно самосглобяване на полимерни мицели ядро-обвивка във вода. RVG-медиираният DOX/RVG-CSC прониква през BBB, достига целевите области на туморната клетка и след това, след стимулиране от висока концентрация на глутатион в GBM, освобождава активното лекарство [144]. В допълнение, последните открития показват, че куркуминът може да играе съществена роля в елиминирането на остатъчните GMB клетки чрез стимулиране на имунната система [145,146]. Тази нововъзникваща роля на куркумина в контекста на GBM беше изследвана чрез серия от механистични изследвания, извършени в миши модели на GBM. Съвсем наскоро Baidoo et al. са изследвали използването на вродената имунна система в терапевтичен подход за елиминиране на ракови клетки. Те откриха, че туморите носят макрофаги и микроглия в своите ниши, но най-вече в състояние на стимулиращ тумора М2 под контрола на цитокини, освободени от тумора. Най-забележителното откритие, произтичащо от техните резултати, е, че куркуминът индуцира реполяризацията на свързаните с тумора макрофаги (TAM) в произвеждащия азотен оксид (NO) туморициден M1 фенотип. Този превключвател M2→M1 включва медиираното от куркумин потискане на STAT-3 и индукция и активиране на STAT-1. Това набира активираните естествени клетки убийци (NK) и цитотоксичния T (Tc) в тумора и следователно елиминира както раковите клетки, така и раковите стволови клетки.

Като такъв, този подход може да осигури обща стратегия за борба с GBM, но са необходими повече проучвания, за да се разберат по-добре последиците от различни свързани фактори върху куркумин-противораковите пътища [147-150]. Освен това, това отвори перспективата за фаза I/II клинично изпитване при пациенти с GBM за изследване на ефективността на тяхната базирана на куркумин терапия за предизвикване на реполяризация на TAMs. В обобщение, куркуминът може да модулира свързаните с GBM пътища. Например, куркуминът потиска растежа на тумора чрез блокиране на тумор-стимулиращи пътища NF-kB, PI3k/Akt/мишена на бозайник на рапамицин (PI3K/Akt/mTOR), Янус киназа/сигнални преобразуватели и активатори на транскрипция (JAK/STAT3) и митоген -активирани протеин киназни пътища, докато основните гени за потискане на тумора (т.е. р53 и р21 и каспаза) са регулирани нагоре [151]. В съответствие с всички in vitro констатации на куркумин, са докладвани други полезни in vivo ефекти на куркумин върху GBM (Таблица S1), включително инхибирането на зависимата от матричните металопротеинази (ММР) клетъчна миграция и инвазивна клетъчна пролиферация, което впоследствие води до намален обем на тумора и в същото време по-дълго време на преживяемост [137]. Всички обсъждани ефекти на куркумина показват, че функциите/дейностите на глиобластомните клетки са модулирани и прогресията им се забавя (Фигура 1). Въпреки това, профилирането на генома на глиобластомни тумори и идентифицирането на специфични цели на куркумин за лечение на GBM остават важни за разбирането на неговите фармакологични механизми и, което е по-важно, могат да осигурят теоретична основа за рационалното използване на куркумин в клиничната практика. Трябва да се обмислят допълнителни изследвания за окончателен заключителен доклад за терапевтичните ефекти на куркумин в клиничната практика самостоятелно или в комбинация с лекарствени продукти. Възможните непреки ефекти върху здравето на мозъка и превенцията на глиобластома чрез оста черво-мозък изискват допълнително изследване.

6. Куркумин и епилепсия

Заболяванията на ЦНС в момента са основен социален и индивидуален проблем. По-специално, най-новите епидемиологични данни показват, че епилепсията представлява все по-широко разпространена група заболявания в световен мащаб. Поради тази причина през годините се разработват все повече лекарства и терапии за противодействие на симптомите и честотата на епилептичните припадъци; много от тези лекарства обаче са ефективни, но също така са отговорни за сериозните и чести нежелани реакции. Напоследък са изследвани много лечебни растения и куркуминът е едно от тях. Изглежда, че куркуминът играе роля в регулирането на нивата на мозъчните моноамини и това предполага възможни защитни ефекти върху контрола на припадъците и когнитивното увреждане (особено при нарушения на паметта). Доказано е, че куркуминът има антиоксидантен ефект 10 пъти по-голям от витамин Е и представлява валидна алтернатива на самия витамин Е [152]. Куркуминът наистина е в състояние да инхибира медиираната от NF-kB транскрипция, възпалителни цитокини, индуцируем iNOS и Cox-2, което води до неговите антиоксидантни и противовъзпалителни свойства [153]. Тези свойства предполагат неговата роля в невропротекция и невромодулация в описаните процеси на епилептогенеза (Таблица S1) (Фигура 1). Антиепилептичното действие на куркумина може също да бъде постигнато чрез регулиране на противовъзпалителни гени като бета гена на рецепторната субединица на интерлевкин-10, хемокинов лиганд16 (CXCL16) и CXCL17 и NCSTN [154]. Скорошни предклинични проучвания показват, че куркуминът може да играе полезна роля при епилепсия и свързаните с нея разстройства без странични ефекти или неблагоприятни ефекти [155,156]. Някои експериментални проучвания, базирани на модела на индуцирана епилепсия, съобщават за ефективността на куркумина при забавяне или пълно инхибиране на появата на гърчове [157]. Предполага се също, че куркуминът играе роля при определяне на регулирането надолу на някои канални протеини (CACNA1A и GABRD), което води до последващо инхибиране на предизвиканите от FeCl3-гърчове (Фигура 2). Приложението на куркумин възпроизвежда човешки модели на посттравматична епилепсия [158].

Микронизираният куркумин е показал ефикасност, сравнима с тази на антиепилептичното лекарство валпроат при инхибиране на тонично-клонични припадъци при PTZ-индуцирани модели на епилепсия както при ларви, така и при възрастни рибки зебра [159]. В друго проучване оценката на противовъзпалителния и антиконвулсивен ефект на куркумин след високи дози FeCl3, приложени с диетата и измерени в части на милион (1500 ppm), показва превъзходна ефикасност при инхибиране на генерализирани гърчове в сравнение с ниски дози (500 ppm ) [160]. В модел на електрошоков тест с нарастващо напрежение при мишки куркуминът в доза от 100 mg/kg перорално повишава прага на гърчове както при остра, така и при хронична епилепсия (за 21 дни) [161]. Този ефект е сравним с приложението на фенитоин (25 mg/kg перорално) [161]. В това проучване е установено намаляване на смъртността дори при хронично приложение на куркумин, което обяснява антиконвулсивния ефект на това вещество. По-нататъшни предклинични проучвания потвърждават неговия антиконвулсивен и противовъзпалителен ефект. Освен това е установено, че куркуминът играе защитна роля при обръщане на различни промени на оксидативния стрес, свързани със стимулация с пилокарпин [162]. Тези данни бяха потвърдени и от друго проучване, в което оценяването на дози куркумин между 100 и 300 mg/kg се оказа полезно за намаляване на индуцираните от пилокарпин гърчове [163]. Куркуминът също е показал ефекта си върху епилептично състояние. Наистина, проучването на Gupta et al. [164], предвиждат прилагането на куркумин в дозов диапазон от 50–200 mg/kg приблизително 30 минути преди стимулация с каинова киселина. Авторите на това проучване наблюдават защитния ефект на куркумина при увеличаване на латентността на началото на гърчовете, когато се прилага в дози между 100 и 200 mg/kg. Същата група показва статистически значимо намаление на честотата на гърчовете [164]. По-ниските дози не показват клинична ефективност. След това анализът на животински мозъци показа как дълготрайните припадъци повишават нивата на MDA и понижават нивата на глутатион. Този ефект може да бъде обърнат само с дози от 100 и 200 mg/kg куркумин. По-ниските дози не са били клинично полезни [164]. Доказано е също, че куркуминът е ефективен при намаляване на когнитивния спад и оксидативния стрес, причинени от хроничната употреба на антиепилептични лекарства като фенобарбитал и карбамазепин, които се използват широко в клиничната практика [165]. В допълнение, ефикасността на куркумина при разстройства, свързани с епилепсия, също беше потвърдена от проучвания с мъжки плъхове Wistar при PTZ-индуциран метод. В това проучване прилагането на 300 mg/kg куркумин води както до подобряване на началото на PTZ-индуцираните припадъци, така и до намаляване на оксидативния стрес и намаляване на когнитивния спад [165]. Както е известно, хроничното приложение на някои антиепилептични лекарства като карбамазепин и фенобарбитал може да причини когнитивен спад, за който се смята, че е причинен от оксидативен стрес. Доказано е, че куркуминът, когато се прилага заедно с тези антиепилептични лекарства, обръща този когнитивен спад, както и параметрите на оксидативния стрес [165]. Други проучвания, изследващи ефикасността на куркумин при неврологични и психиатрични разстройства, включително когнитивен спад, показват, че не е наблюдавана прогресия на когнитивния спад при мишки, които са погълнали куркумин, в сравнение с когнитивния спад при мишки, които са погълнали фенитоин [166]. Инжектирането на пиперин заедно с куркумин може да подобри неговата бионаличност и да направи антиепилептичното му действие още по-ефективно [167]. Тези проучвания са много обнадеждаващи и представляват основата за бъдещи изследвания, въпреки че има ограничения както по отношение на трудната възпроизводимост на човешки епилептогенни мрежи, като се започне от експериментално базирани модели, така и трудността при преобразуването на дозите, приложени в експериментални модели, в дози за хора.

7. Изводи

Естественото съединение куркумин има антиоксидантни и противовъзпалителни свойства и има защитни ефекти, като действа върху различни клетъчни пътища. В този преглед ние съсредоточихме вниманието си върху терапевтичните ефекти на куркумина при невродегенеративни разстройства като AD, PD, MS, глиобластом и епилепсия чрез модулиране на различни молекулярни пътища в мозъчните клетки (вижте Таблица S1 и Фигура 2). Извънклетъчните везикули или нановезикулите могат да подобрят разтворимостта и бионаличността на куркумин в мозъка, но досега приложението на тези нови начини за доставяне на куркумин не е напълно проучено при невродегенеративни заболявания. Следователно, повече изследвания, използващи тези терапевтични биомолекули, могат да доведат до даване на положителен резултат за невропротекция. Тези нови проучвания могат да бъдат фокусирани върху (1) подобряване на системите за доставяне на лекарства за подобряване на бионаличността и BBB пропускливостта на куркумин; (2) продължаване на клиничните проучвания за установяване на по-ефективната доза от тези биомолекули, транспортиращи куркумин за лечение на невродегенеративни разстройства; (3) изследване на сигналните пътища, които терапевтичните биомолекули използват, за да индуцират невропротекция. Резултатите, описани в този преглед, са обнадеждаващи, но са необходими допълнителни изследвания за оптимизиране на употребата на куркумин в превенцията и лечението на невродегенеративни заболявания.

Препратки 

1. Шришайл, Д.; Хариш, KH; Ravichandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Куркума: Ценното лекарство на природата. Asian J. Pharm. Clin. Рез. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI Химията на куркумина: От екстракция до терапевтичен агент. Молекули 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Куркумин като "Курекумин": От кухня до клиника. Biochem. Pharmacol. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Халили, Н.; Sahebi, E.; Намази, С.; Каримян, MS; Маджид, М.; Sahebkar, A. Антиоксидантни ефекти на куркуминоиди при пациенти със захарен диабет тип 2: рандомизирано контролирано проучване. Инфламофармакология 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Бътлър, AE; Багери, РК; Atkin, SL; Sahebkar, A. Куркумин при сърдечна недостатъчност: избор за допълнителна терапия? Pharmacol. Рез. 2018, 131, 112–119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Мохташами, Р.; Джафари, Р.; SimentalMendia, LE; Sahebkar, A. Куркуминът понижава серумните липиди и пикочната киселина при пациенти с неалкохолно мастно чернодробно заболяване: рандомизирано контролирано проучване. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef] 7. Рахмани, С.; Asgary, S.; Askari, G.; Кешвари, М.; Хатамипур, М.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Лечение на неалкохолно мастно чернодробно заболяване с куркумин: рандомизирано плацебо-контролирано проучване. Фитотер. Рез. 2016, 30, 1540–1548. [CrossRef] 8. NargesAmel, Z.; Матео, П.; Томас, PJ; Amirhossein, S. Има ли роля за добавките с куркумин при лечението на неалкохолно мастно чернодробно заболяване? Данните предполагат Да. Curr. Pharm. Дес. 2017, 23, 969–982. 9. Сахебкар, А.; Цицерон, AFG; Simental-Mendía, LE; Агарвал, BB; Gupta, SC Куркуминът намалява нивата на човешки тумор некрозисфактор: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Pharmacol. Рез. 2016, 107, 234–242. [CrossRef] 10. Трота, Т.; Панаро, MA; Прифти, Е.; Porro, C. Модулиране на биологични активности в глиобластом, медииран от куркумин. Nutr. Рак 2019, 71, 1241–1253. [CrossRef] 11. Парсаманеш, Н.; Мусави, М.; Бахрами, А.; Бътлър, AE; Sahebkar, A. Терапевтичен потенциал на куркумин при диабетни усложнения. Pharmacol. Рез. 2018, 136, 181–193. [CrossRef]

12. Панаро, MA; Корадо, А.; Benameur, T.; Паоло, CF; Cici, D.; Porro, C. Нововъзникващата роля на куркумина в модулирането на сигналния път на TLR-4: Фокус върху невропротективните и антиревматичните свойства. Вътр. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2299. [CrossRef] 13. Benameur, T.; Солети, Р.; Панаро, MA; La Torre, ME; Монда, В.; Месина, Г.; Porro, C. Куркумин като проспективно естествено съединение против стареене: Фокус върху мозъка. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Куркумин: ефективен инхибитор на интерлевкин-6. Curr. Pharm. Дес. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Трота, Т.; Lofrumento, DD; Panaro, MA Куркуминът регулира противовъзпалителните реакции чрез JAK/STAT/SOCS сигнален път в BV-2 микроглиални клетки. Биология 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schiffelers, RM; Hennink, WE Наноформулации на куркумин: Преглед на фармацевтичните свойства и предклиничните проучвания и клиничните данни, свързани с лечението на рак. Биоматериали 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; Раваги, М.; Манка, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. Лиофилизирани многокомпонентни липозоми евдрагит-хиалуронан за подобряване на чревната бионаличност на куркумин. Евро. J. Pharm. Biopharm. 2016, 107, 49–55. [CrossRef] 18. Huang, M.; Liang, C.; Тан, С.; Хуанг, С.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Липозомно ко-капсулиране като стратегия за доставяне на куркумин и ресвератрол. Хранителна функция. 2019, 10, 6447–6458. [CrossRef] 19. Hu, X.; Янг, FF; Quan, LH; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Белодробни доставени полимерни мицели – фармакокинетична оценка и проучвания за биоразпределение. Евро. J. Pharm. Biopharm. 2014, 88, 1064–1075. [CrossRef] 20. Li, Z.; Ши, М.; Li, N.; Xu, R. Приложение на функционални биосъвместими наноматериали за подобряване на бионаличността на куркумин. Преден. Chem. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Курник, И.С.; Камара, MCC; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Мартинс, JT; Алвес, TFR; Тундизи, LL; Ataide, JA; et al. Инкапсулиране на куркумин в наноструктури за лечение на рак: 10-годишен преглед. Вътр. J. Pharm. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC Въздействие на полифенолите върху нивата и ефектите на извънклетъчните везикули и техните свойства като инструменти за доставяне на лекарства за хранене и здраве. Арх. Biochem. Biophys. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Джан, С.; Liu, C.; Барнс, С.; Grizzle, W.; Милър, Д.; Zhang, HG Нова система за доставяне на лекарства от наночастици: Противовъзпалителната активност на куркумина се засилва, когато е капсулиран в екзозоми. Mol. Там. 2010, 18, 1606–1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; Сън, Д.; Джан, С.; Axtell, RC; Ju, S.; Mu, J.; Джан, Л.; Steinman, L.; et al. Лечение на мозъчни възпалителни заболявания чрез доставяне на екзозомни капсулирани противовъзпалителни лекарства от областта на носа до мозъка. Mol. Там. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. Той, Р.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. Натоварените с куркумин екзозоми са насочени към исхемична мозъчна тъкан и облекчават реперфузионното увреждане на церебралната исхемия чрез инхибиране на ROS-медиирана митохондриална апоптоза. Матер. Sci. инж. C Матер. Biol. Приложение 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; Мозафари, MR; Mohebbi, M. Нанокапсулиране на хранителни съставки с помощта на системи за доставяне на базата на липиди. Trends Food Sci. техн. 2012, 23, 13–27. [CrossRef] 27. Mohajeri, M.; Садегизаде, М.; Najafifi, F.; Javan, M. Полимеризираният нано-куркумин отслабва неврологичните симптоми в EAE модела на множествена склероза чрез регулиране надолу на възпалителни и окислителни процеси и засилване на неврозащитата и възстановяването на миелина. Неврофармакология 2015, 99, 156–167. [CrossRef] 28. Zhang, ZY; Дзян, М.; Fang, J.; Янг, MF; Джан, С.; Ин, YX; Li, DW; Мао, LL; Fu, XY; Hou, YJ; et al. Подобрен терапевтичен потенциал на нано-куркумин срещу разрушаване на кръвно-мозъчната бариера, предизвикано от субарахноиден кръвоизлив чрез инхибиране на възпалителния отговор и оксидативния стрес. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1–14. [CrossRef] 29. Абдолахи, М.; Sarraf, P.; Джаванбахт, MH; Honarvar, NM; Хатами, М.; Совейд, Н.; Тафахори, А.; Седигиян, М.; Джалали, М.; Jafarieh, A.; et al. Нова комбинация от ω-3 мастни киселини и нано-куркумин модулира генната експресия на интерлевкин-6 и серумните нива на С-реактивен протеин с висока чувствителност при пациенти с мигрена: рандомизирано клинично проучване. ЦНС неврол. Разстройство. Drug Targets 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV Ефект на липозомната форма на куркумин върху ангиотензин конвертиращата активност, цитокините и когнитивните характеристики на плъхове с модел на болестта на Алцхаймер. Биотехнология. Acta 2015, 8, 48–55. [CrossRef] 31. Янг, З.; Lin, PJ; Леви, А. Парични разходи за деменция в Съединените щати. Н. англ. J. Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Браун, RC; Локууд, AH; Sonawane, BR Невродегенеративни заболявания: Преглед на рисковите фактори за околната среда. Environ. Здравна гледна точка. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Ю, С.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; Фен, Р.; Xu, C.; Чен, Й.; Wang, L.; et al. Салидрозидът упражнява защитни ефекти срещу предизвикана от хронична хипоксия белодробна артериална хипертония чрез AMPK 1-зависими пътища. Am. J. Превод. Рез. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniaw, MV; Vinters, HV Астроцити: Биология и патология. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA Мистерията и магията на глията: гледна точка върху тяхната роля в здравето и болестта. Neuron 2008, 60, 430–440. [CrossRef] 36. Лейн, Калифорния; Харди, Дж.; Schott, JM Болест на Алцхаймер. Евро. J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [CrossRef] 37. Тивари, С.; Атлури, В.; Каушик, А.; Yndart, A.; Nair, М. Болест на Алцхаймер: Патогенеза, диагностика и терапия. Вътр. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [CrossRef]

38. Ефтехарзаде, Б.; Daigle, JG; Капинос, LE; Койн, А.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; Кук, С.; Милър, SJ; Dujardin, S.; Амарал, AS; et al. Тау протеинът нарушава нуклеоцитоплазмения транспорт при болестта на Алцхаймер. Neuron 2018, 99, 925–940. [CrossRef] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. Болест на Алцхаймер: Премахване на умствена плака. Nature 2003, 423, 392–393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, JQ Невродегенеративни тауопатии. Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Small, SA; Duff, K. Свързване на Abeta и tau при болестта на Алцхаймер с късно начало: хипотеза за двоен път. Neuron 2008, 60, 534–542. [CrossRef] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Бретелер, М.М.; de Strooper, B.; Frisoni, GB; Salloway, S.; Van der Flier, WM Болест на Алцхаймер. Lancet 2016, 388, 505–517. [CrossRef] 43. Lalli, G.; Шот, JM; Харди, Дж.; De Strooper, B. Aducanumab: Нова фаза в терапевтичното развитие за болестта на Алцхаймер? EMBO Mol. Med. 2021, 13, e14781. [CrossRef] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Естествени продукти като обещаващи кандидати за лекарства за лечение на болестта на Алцхаймер: аспект на молекулярния механизъм. Curr. Неврофармакол. 2013, 11, 414–429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. Механизмите на действие на куркумин при болестта на Алцхаймер. J. Алцхаймер Dis. 2017, 58, 1003–1016. [CrossRef] 46. Янг, Ф.; Лим, GP; Begum, AN; Убеда, OJ; Симънс, MR; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. Куркуминът инхибира образуването на амилоид бета олигомери и фибрили, свързва плаките и намалява амилоида in vivo. J. Biol. Chem. 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Андрисано, В.; Bisignano, P.; Биси, А.; Gobbi, S.; Рампа, А.; Фато, Р.; Bergamini, C.; Perez, DI; et al. Гъвкавост на куркуминовото скеле: Откриване на мощни и балансирани двойни инхибитори на BACE-1 и GSK-3. J. Med. Chem. 2016, 59, 531–544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; Дай, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Fang, W.; Zhu, Y.; Джан, Дж.; Chen, X. Куркуминът подобрява влошаването на паметта чрез инхибиране на експресията на BACE1 и -амилоидната патология при 5×FAD трансгенни мишки. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 1967–1977. [CrossRef] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. Куркуминът медиира активността на пресенилин-1 за намаляване на производството на -амилоид в модел на болестта на Алцхаймер. Pharmacol. Rep. 2011, 63, 1101–1108. [CrossRef] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Санторо, Г.; Crisafulli, C. Биологичните пътища на болестта на Алцхаймер: Преглед. AIMS Neurosci. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; Танг, Д.; Xu, K.; Jiang, ZF Куркуминът отслабва индуцираното от амилоид- -тау хиперфосфорилиране в клетки на човешки невробластом SH-SY5Y, включващи PTEN/Akt/GSK-3 сигнален път. J. Recept. Сигнален трансдукт. 2014, 34, 26–37. [CrossRef] 52. Hoppe, JB; Корадини, К.; Frozza, RL; Оливейра, CM; Meneghetti, AB; Бернарди, А.; Пирес, Испания; Бек, RC; Salbego, CG Безплатен и нанокапсулиран куркумин потиска индуцираните от амилоид когнитивни увреждания при плъхове: участие на BDNF и Akt/GSK-3 сигнален път. Neurobiol. Уча. Мем. 2013, 106, 134–144. [CrossRef] 53. Гарсия-Алоза, М.; Борели, Луизиана; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ Куркуминът маркира амилоидната патология in vivo, разрушава съществуващите плаки и частично възстановява изкривените неврити в миши модел на Алцхаймер: Куркуминът обръща амилоидната патология in vivo. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [CrossRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Връзки на структурната активност на инхибиторите на амилоидната бета-агрегация на базата на куркумин: Влияние на дължината на линкера и гъвкавостта. Chem. Biol. Drug Des. 2007, 70, 206–215. [CrossRef] 55. Thapa, A.; Върнън, пр.н.е.; Де ла Пеня, К.; Soliz, G.; Moreno, HA; Лопес, GP; Chi, EY Мембранно-медиирана неврозащита от куркумин от индуцирана от амилоид- -пептид токсичност. Langmuir 2013, 29, 11713–11723. [CrossRef] 56. Thapa, A.; Джет, SD; Chi, EY Куркуминът намалява амилоидната агрегатна токсичност и модулира амилоидния агрегатен път. ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 56–68. [CrossRef] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF Защитата на куркумин срещу амилоидно- -индуцирано клетъчно увреждане и смърт включва превенция от медиирано от NMDA рецептор вътреклетъчно Ca2 плюс повишаване. J. Recept. Сигнален трансдукт. 2015, 35, 450–457. [CrossRef] 58. Патил, SP; Тран, Н.; Geekiyanage, H.; Лиу, Л.; Chan, C. Индуцирана от куркумин регулация на анти-тау кохаперон BAG2 в първични кортикални неврони на плъх. Neurosci. Lett. 2013, 554, 121–125. [CrossRef] [PubMed] 59. Миясака, Т.; Xie, C.; Йошимура, С.; Shinzaki, Y.; Йошина, С.; Каге-Накадаи, Е.; Митани, С.; Ihara, Y. Куркуминът подобрява тау-индуцираната невронална дисфункция на нематоди. Neurobiol. Стареене 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Microglia функция при болестта на Алцхаймер. Преден. Pharmacol. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; Хюсеин, MD; Yan, LJ Микроглия, невровъзпаление и бета-амилоиден протеин при болестта на Алцхаймер. Вътр. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Poore, CP; Sulaimee, NHB; Парийк, Т.; Cheong, WF; Wenk, MR; панталон, HC; Frautschy, SA; Ниска, CM; Kesavapany, S. Куркуминът облекчава невровъзпалението, невродегенерацията и дефицитите на паметта в p25 модел на трансгенна мишка, който носи белези на болестта на Алцхаймер. J. Alzheimers Dis. 2017, 60, 1429–1442. [CrossRef] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Джан, А.; Wu, Q.; Fang, Y. Куркуминът инхибира A-индуцирани микроглиални възпалителни реакции in vitro: Включване на ERK1/2 и p38 сигнални пътища. Neurosci. Lett. 2015, 594, 105–110. [CrossRef]64. Cianciulli, A.; Калвело, Р.; Porro, C.; Трота, Т.; Салваторе, Р.; Panaro, MA PI3k/Akt сигнализиращ път играе решаваща роля в противовъзпалителните ефекти на куркумин в LPS-активирана микроглия. Вътр. Имунофармакол. 2016, 36, 282–290. [CrossRef] 65. Zhang, L.; Фиала, М.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Маханян, М.; Zaghi, J.; Бадмаев, В.; Грейвс, MC; Bernard, G.; et al. Куркуминоидите повишават усвояването на амилоид-бета от макрофагите на пациенти с болестта на Алцхаймер. J. Alzheimers Dis. 2006, 10, 1–7. [CrossRef] 66. Mu, Y.; Gage, FH Хипокампална неврогенеза при възрастни и нейната роля при болестта на Алцхаймер. Mol. Невродегенер. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; Джоунс, MR; Лим, GP; Морихара, Т.; Ким, П.; Хийт, DD; Рок, CL; Прюит, Масачузетс; Янг, Ф.; Hudspeth, B.; et al. Структура-функция на куркумин, бионаличност и ефикасност при модели на невровъзпаление и болестта на Алцхаймер. J. Pharmacol. Exp. Там. 2008, 326, 196–208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Куок, Т.; Луи, В.; Tsoh, J.; Lam, L.; Leung, V.; Хуи, Е.; Ng, C.; et al. Шестмесечно рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо, пилотно клинично изпитване на куркумин при пациенти с болест на Алцхаймер. J. Clin. Психофармакол. 2008, 28, 110–113. [CrossRef] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; Тенг, Е.; Begum, AN; Bardens, J.; Бейги, М.; Gylys, KH; Бадмаев, В.; Хийт, DD; Апостолова, Л.Г.; et al. Орален куркумин за болестта на Алцхаймер: Поносимост и ефикасност в 24-седмично рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване. Алцхаймер Res. Там. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Small, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Милър, KJ; Ерколи, Л.; Емерсън, Северна Дакота; Martinez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merrill, DA; et al. Памет и мозъчни амилоидни и тау ефекти на бионалична форма на куркумин при възрастни без деменция: двойно-сляпо, плацебо-контролирано 18-месечно изпитване. Am. J. Geriatr. Психиатрия 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. Ефектът на куркумина върху познанието при болестта на Алцхаймер и здравословното стареене: систематичен преглед на предклинични и клинични проучвания. Brain Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. Европейска асоциация за болестта на Паркинсон. Налично онлайн: https://www.epda.eu.com/ (достъп на 3 ноември 2021 г.). 73. Абдул-Латиф, Р.; Ступанс, И.; Аллахам, А.; Адхикари, Б.; Thrimawithana, T. Естествени антиоксиданти при лечението на болестта на Паркинсон: Преглед на доказателства от клетъчна линия и животински модели. J. Integr. Med. 2021, 19, 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro, DF; Павлоу, MAS; Outeiro, TF Клетъчни модели като инструменти за изследване на ролята на алфа-синуклеин при болестта на Паркинсон. Exp. неврол. 2017, 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; Paciotti, S.; Киасерини, Д.; Калабрези, П.; Парнети, Л.; Бекари, Т.; van de Berg, WDJ Лизозомна дисфункция и агрегация на синуклеин при болестта на Паркинсон: Диагностични връзки. Мов. Разстройство. 2016, 31, 791–801. [CrossRef] 76. MonzioCompagnoni, G.; Ди Фонзо, А.; Корти, С.; Comi, GP; Брезолин, Н.; Masliah, E. Ролята на митохондриите в невродегенеративните заболявания: Урокът от болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон. Mol. Neurobiol. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dyk, HC; Engelbrecht, L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Лоос, Б.; Бардиен, С. Куркуминът спасява клетъчен модел PINK1 Knock Down SH-SY5Y на болестта на Паркинсон от митохондриална дисфункция и клетъчна смърт. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Абрахамс, С.; Милър, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Bardien, S. Предварителното лечение с куркумин може да предпази от митохондриално увреждане при LRRK2-мутантна болест на Паркинсон и здрави контролни фибробласти. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Хамед, MA; Али, SA; Халил, WKB; Ahmed, YR Потенциални терапевтични ефекти на антагонизиращ аденозин A2A рецептор, куркумин и ниацин в модел на мишки с болестта на Паркинсон, предизвикана от ротенон. Mol. клетка. Biochem. 2020, 465, 89–102. [CrossRef] 80. Benigni, A.; Касис, П.; Remuzzi, G. Ангиотензин II преразгледан: Нови роли във възпалението, имунологията и стареенето. EMBO Mol. Med. 2010, 2, 247–257. [CrossRef] 81. Naser, A.; Азиз, WM; Ахмед, YR; Khalil, W.; Хамед, М. Болест, подобна на паркинсонизъм, индуцирана от ротенон при плъхове: Лечебна роля на куркумин, допаминов агонист и аденозин А2А рецепторен антагонист. Curr. Aging Sci. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; Сардроди, JJ; Ebrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Влияние на куркумин и розмаринова киселина върху нарушаването на общите свойства на алфа-синуклеиновия олигомер: Симулация на молекулярната динамика. J. Mol. Графика. Модел. 2021, 107, 107963. [CrossRef] 83. Li, S.; Слънце, X.; Bi, L.; Тонг, Й.; Liu, X. Напредък в изследванията върху терапевтичните ефекти на съставките на естествения продукт върху болестта на Паркинсон чрез регулиране на автофагията. Базирано на доказателства допълнение. Алтернативен. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang, S.; Xu, B.; Джан, Р.; Xu, L. Защитен ефект на куркумин върху допаминовите неврони при болестта на Паркинсон и неговия механизъм. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Джао, Е.; Czaja, MJ Транскрипционен фактор EB: централен регулатор както на автофагозомата, така и на лизозомата. Хепатология 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A. TFEB с един поглед. J. Cell Sci. 2016, 129, 2475–2481. [CrossRef] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Жу, З.; Малампати, С.; Гопалкришнашети, С.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; et al. Производно на куркумин активира TFEB и предпазва от паркинсонова невротоксичност in vitro. Вътр. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Джан, Й.; Ли, Т.; Xie, Z. Sevoflflurane предизвиква когнитивно увреждане при млади мишки чрез автофагия. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [CrossRef]