Ново лечение за болестта на Алцхаймер: флуоксетин и житна трева

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Част Ⅰ: Отслабващи ефекти на флуоксетин и Triticum aestivum срещу индуцирана от алуминий болест на Алцхаймер при плъхове: възможните последици за хепатотоксичността и нефротоксичността

Карема Абу-Елфотух, Гада М. Рагаб, Ахмад Салахудин, Лубна Джамил и Екрам Немр Абд Ал Халем

Резюме:Заден план:Болест на Алцхаймер(AD) е хронично неврологично заболяване, което причинява значително когнитивно увреждане. Чернодробната и бъбречната дисфункция може да влоши AD (Болест на Алцхаймер) чрез нарушаване на -амилоидната хомеостаза в периферията и чрез причиняване на метаболитна дисфункция.житна трева(Triticum aestivum) е доказано, че има антиоксидантни и противовъзпалителни свойства. Тази работа има за цел да проучи ефекта на алуминия върху невронните клетки, неговите последствия върху черния дроб и бъбреците и възможната роля нафлуоксетиниметличинасок за смекчаване на тези патологични състояния. Метод: Плъховете бяха разделени на пет групи. Контрол, АД(Болест на Алцхаймер)(AlCl3), флуоксетин (флуоксетин и AlCl3),житна трева(метличина и AlCl3) и комбинирана група (флуоксетин, метличинаи AlCl3). Всички групи бяха назначени ежедневно на различни лечения в продължение на пет седмици. Заключения: AlCl повишени чернодробни и бъбречни ензими, свръхпроизводство на оксидативен стрес и възпалителни маркери. Освен това, натрупване на тау протеин и A, повишаване на ACHE и GSK-3, понижаване на BDNF и експресията на -катенин в мозъка. Хистопатологичните изследвания на черния дроб, бъбреците и мозъка потвърждават тази токсичност при лечение на AD(Болест на Алцхаймер)групи съсфлуоксетин, метличина, или комбинация, която облекчава токсичните инсулти. Заключение: Флуоксетин иметличинакомбинацията демонстрира по-значимо невропротективно въздействие при лечението на AD(Болест на Алцхаймер)отколкото флуоксетин самостоятелно и има защитни ефекти върху чернодробните и бъбречните тъкани.

Ключови думи:Алцхаймер; тритикум; -катенин; GSK-3 ; -амилоид; тау протеин; BDNF; хепатотоксичност; нефротоксичност

анти-AБолест на lzheimer: екстракт от цистанче тубулоза

НАТИСНЕТЕ ТУК ЗА ЧАСТ Ⅰ

3. Дискусия

Поради ниската си цена, алуминиевите съдове все още се използват в много египетски кухни, особено в селските райони, както и в много други развити страни. Нашето проучване се фокусира върху ефектите на алуминия върху психичното здраве и неговите последици върху черния дроб и бъбреците и възможната роля наметличинасок самостоятелно или в комбинация сфлуоксетинза намаляване на тези ефекти.

В нашите експерименти групата с AlCl3 се инжектира ежедневно с AlCl3 (70 mg/kg ip) в продължение на пет последователни седмици; резултатите от тези групи показват индукция на AD(Болест на Алцхаймер), което беше доказано чрез поведенчески тест (MWT).

По отношение на хистологичната оценка, излагането на AlCl3 причинява тежки и забележими хистопатологични промени в хипокампуса, включително невронална дегенерация в различни региони на хипокампуса и цитоплазмена вакуолизация, кръвоизлив и глиоза, е идентично с предишно проучване 30. Тъй като съдържа глутаматергични, моноаминергични и холинергичните краища на аксона, хипокампусът е най-ранната и най-засегнатата област в мозъка при AD (Болест на Алцхаймер) [31].

AlCl3 е замесен в метаболитни и редокс процеси в централната нервна система и неговото присъствие в кръвта е свързано с повишен риск от AD (Болест на Алцхаймер) [32]. Резултатите от тази работа показват значителна промяна в различни мозъчни биохимични параметри в групата с AlCl3 в сравнение с контролната група. Има значително повишение на нивата GSK-3, TAU, A и ACHE и значителен спад в -catenin, BDNF и невротрансмитера (DA, 5HT и NE). Забелязано е състояние на оксидативен стрес и възпаление, характеризиращи се със значително намаляване на SOD и TAC със значително увеличение на MDA, IL-1 и TNF-. Тези открития не са в съответствие с предишни проучвания [33-36].

GSK-3 и -catenin са маркери на Wnt/-catenin сигнален път. Wnt/-catenin сигнализирането се регулира надолу в стареещия мозък, което води до намалена неврогенеза и когнитивен спад [37]. Wnt/-catenin сигнализирането е основна сигнална система, която контролира различни биологични дейности, включително клетъчното оцеляване. Смята се, че GSK-3 представлява решаваща молекулярна връзка между сенилни плаки и неврофибриларни възли, два хистологични отличителни белега на AD (Болест на Алцхаймер). Два ефекта следват повишаването на GSK-3, първият от тях е TAU хиперфосфорилиране, което води до неврофибриларни възли и смърт на неврони; вторият ефект е разграждането на -катенин, което от своя страна предизвиква образуване на A [38,39].

Освен това се смята, че GSK-3 играе функция в метаболизма на холин, включително контрола на ACHE [40]. Активността на ACHE в мозъка играе решаваща роля за поддържане на нормалната мозъчна функция. Хроничното излагане на AlCl може да повиши липидната пероксидация, причинена от образуването на свободни радикали и ROS, което води до активност на ACHE и намален ацетилхолин, засягащ познанието и паметта [41].

Установено е, че провъзпалителните цитокини, особено IL-1ß, могат да регулират надолу експресията на BDNF в мозъчните области, свързани с когнитивните функции, включително хипокампуса [42]. BDNF има съществени физиологични дейности както в периферната, така и в централната нервна система [43]. BDNF може да насърчи оцеляването, растежа, диференциацията и развитието на невроните и играе решаваща роля в невронната структура и функционалната пластичност. Има нарастващи доказателства, че промените в церебралните нива на BDNF и BDNF-TrkB сигналния път могат да играят роля в етиологията на AD (Болест на Алцхаймер) [44].

Тъй като е известно, че невровъзпалението влияе на множество свързани с BDNF сигнални пътища, настояща теория предполага, че тези ниски нива на BDNF могат да се дължат на хроничното възпалително състояние на мозъка при AD (Болест на Алцхаймер). Активирането на клетките на глията може да увеличи про- и противовъзпалителните цитокини и реактивните кислородни видове, допринасяйки за модификация на невронната функция и невротоксичност, както се наблюдава при различни мозъчни заболявания [45].

TNF също има вредни последици върху синаптичната трансмисия и пластичност, като дългосрочно активиране и синаптично мащабиране, което е от съществено значение за ученето и паметта [46]. По време на напреднала възраст, нараняване и различни болестни състояния TNF може да стане увреждащ и дори отровен. TN, подобно на повечето цитокини, е сравнително нисък в здрав мозък на възрастен, но доста висок в невродегенеративни мозъци и невровъзпалението може да бъде диагностицирано години преди невроналната клетъчна смърт [47].

Освен това невротоксичността на алуминия нарушава нивата на тетрахидробиоптерин в цереброспиналната течност, което причинява спад в нивата на мозъчните невротрансмитери [36]. Този спад е свързан с понижени нива на BDNF, които имат трофични ефекти върху серотонинергичните и катехоламинергичните неврони [48-50].

полза от cistanche: подобрява функцията на паметта

От друга страна, последствията от приема на AlCl3 в експерименталната група показват значително влошаване и токсичност в чернодробните и бъбречните тъкани. Хистологично изследване разкрива няколко вредни морфологични аномалии в бъбречните и чернодробните тъкани на групата AlCl3 в настоящото изследване.

Нашите резултати показват значително повишаване на серумните нива на ALT, AST, ALP, креатинин и урея, както и оксидативен стрес, възпалително състояние и апоптоза както в чернодробната, така и в бъбречната тъкан, белязани от значително повишаване на нивата на IL{{0} }, TNF-, NF-kB, NO, MDA и активността на каспаза 3 със значително понижение в нивата на SOD и TAC. Освен това открихме значително повишаване на серумните нива на TC и TAG и значително понижение на нивата на HDL. Тези открития са в съгласие с предишни проучвания [51-55].

Хепатотоксичността и нефротоксичността могат да бъдат причинени от AlCl; натрупване в тъканите. По-високите показатели за чернодробна и бъбречна функция са преобладаващи признаци на хепатотоксичност и нефротоксичност на AlCl [54,56]. Излагането на AlCl3 води до чернодробна некроза, значително увреждане на клетъчната мембрана и последващо освобождаване на вътреклетъчни ензими и билирубин в кръвния поток [51]. Възможните механизми на взаимодействие между бъбреците и мозъка по отношение на възпалителни молекули се основават на факта, че цитокините, включително IL-1, IL-6, TNF-c, които често са замесени във формирането на ХБН, може да повлияе на отдалечени органи като мозъка [55].

Друг критичен аспект на възпалителната хипотеза е оксидативният стрес и неговият увреждащ и патогенен потенциал чрез изкривяване на протеини, липиди, нуклеинови киселини, органна дисфункция и апоптоза [57]. Аберрантният липиден метаболизъм се свързва с повишен риск от развитие на AD (Болест на Алцхаймер), тъй като черният дроб е основният периферен орган, отговорен за липидния метаболизъм [58].

Хепатотоксичността и нефротоксичността могат да влошат AD (Болест на Алцхаймер) чрез неспособността да се поддържа хомеостаза на А в периферията, тъй като те играят съществена роля в елиминирането на А от кръвообращението [15,17].

Нашето проучване използвафлуоксетин, метличина, и тяхната комбинация в групите за лечение, за да се проучи тяхната възможна роля в облекчаването на AD (Болест на Алцхаймер) симптоми и отслабване на последиците от него върху чернодробните и бъбречните тъкани.

Резултатите от нашата работа показаха значително облекчаване на всички измерени мозъчни биомаркери, разкрити чрез подобрение на оксидативния стрес и възпалителния статус, поведенчески тест, хистопатологично изследване и мозъчни маркери на пътя Wnt/-catenin. Най-добро подобрение беше забелязано в комбинираната група, следвана отфлуоксетингрупа, а след това иметличинагрупа. Подобряването на познанието и паметта е придружено от подобрена функция на черния дроб и бъбреците, оксидативен стрес и възпалително състояние.

Флуоксетине селективен антидепресант инхибитор на обратното захващане на серотонина, който може да подобри паметта и когнитивната функция и да облекчи депресията и тревожността при AD (Болест на Алцхаймер) пациенти.Флуоксетине доказано, че може да инхибира производството на -амилоид и да предотврати дегенерация на неврони, тъй като може да възстанови сигнализирането на Wnt/-катенин чрез засилване на фосфорилирането на GSK-3 и повишаване на нивото на -катенин [20-22].

житна треваможе да възстанови нивата на антиоксиданти като SOD, каталаза и намален глутатион [59].житна треваможе да предотврати и коригира увреждането на чернодробните клетки от свободните радикали. Хлорофилът изглежда е най-важният компонент в процеса. Хлорофилът се абсорбира бързо в кръвния поток и подпомага прочистването на черния дроб, кръвната захар и подобряването на кръвния поток, изграждането на имунната система и детоксикацията [60].житна тревамаркери за подобрена бъбречна функция (урея, креатинин и пикочна киселина). Съдържа витамин С и фенолни съединения, които предизвикват детоксикация на черния дроб и бъбреците и пречистване на кръвта от замърсители [61].

TNF-, IL-1 и IL-6 са провъзпалителни цитокини, които причиняват увреждане на черния дроб чрез модулиране на оксидативното състояние и в крайна сметка разрушаване на органи [62]. Ендотоксиновият шок се медиира от TNF-, който също насърчава каспаза-зависима апоптотична сигнализация [63]. Прекомерното образуване на ROS инициира опасни окислителни събития и NF-kB активира различни гени, свързани с окислително състояние, като глутатион пероксидаза и SOD [64].житна тревав предишни изследвания е доказано, че компонентите имат антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти чрез инхибиране на активирането на NF-kB [65]. Пшеничната трева драстично намалява генерирането и освобождаването на тези възпалителни медиатори, според нашите открития.

Нашето откритие разкри товаметличинауспя да възстанови сигнализирането на Wnt/-катенин, да инхибира GSK3, което от своя страна повишава нивото на -катенин. Резултатът от този път е инхибиране на образуването на плака A и защитата от NFT.

полза от cistanche tubulosa

4. Материали и методи

4.1.Животни

Петдесет възрастни мъжки плъхове Wistar с тегло приблизително 280-320 g бяха използвани в настоящото изследване. Плъховете са получени от Nile Co. за фармацевтична и химическа промишленост, Кайро, Египет. Те бяха настанени в клетки от неръждаема стомана, по три до четири на клетка, при температура от 25±1 градуса с редуващи се 12-часови цикъла на светлина и тъмнина. Плъховете са държани при същите подходящи условия и са снабдени с ежедневните си хранителни нужди от стандартни диетични пелети (El-Nasr, Abu Zaabal, Кайро, Египет), съдържащи не по-малко от 20 процента протеин, 5 процента фибри, 3,5 процента мазнини, 6,5 процента пепел , и витаминна смес; вода се дава ad-libitum.

4.2. Етична декларация

Протоколът от това проучване е одобрен от „Университета Ал-Азхар — Институционален комитет за грижа и използване на животните“ (297/2020). Бяха положени всички усилия за намаляване на страданието на плъховете по време на целия експериментален период.

4.3.Лекарства и химикали

житна тревапрах е закупен от Bioglan Superfoods (Surrey, England, UK),флуоксетинHCl(CAS#:56296-78-7) и хидратиран алуминиев хлорид (AlCl3.6H2O, CAS#:7784-13-6) са закупени от Sigma Chemical Co. (Сейнт Луис, Мисури, САЩ). Всички други химикалите и материалите са налични в търговската мрежа и са с високо качество.

Theметличинаразтвор се приготвя чрез разтваряне на 1 g отметличинапрах в 10 mL дестилирана вода, престоява 6 часа и се разклаща добре преди перорално приложение [66]. Разтворът на AlCl се приготвя чрез разтваряне на 20 mg AlCl3 в 1 ml дестилирана вода и се регулира до рН 7,4 с 0,1 М фосфатен буферен физиологичен разтвор [67].ФлуоксетинHCl се разтваря в дестилиран еквивалент на 10 mg/mL [68].

4.4. Експериментален дизайн

Плъховете бяха разделени на пет групи (n=10) и бяха назначени на различни лечения в продължение на пет седмици. Група 1 служи като контрола и получава дестилирана вода всеки ден. Група 2 се инжектира ежедневно с AlCl3 (70 mg/kg ip)[69].AD(Болест на Алцхаймер) са получени плъхове в група 3флуоксетин(10 mg/kg, перорално)[70]. AD(Болест на Алцхаймер) плъхове в група 4 бяха третирани сжитна трева(100 mg/kg, перорално)[71]. AD(Болест на Алцхаймер) плъхове в група 5 бяха инжектирани с комбинация от флуоксетин (10 mg/kg, перорално) иметличина(100 mg/kg, ро).

пустинен женшен: cistanche tubulosa

5. Изводи

Флуоксетини Triticum имат облекчаващ ефект върху индуцираната от алуминий AD (Болест на Алцхаймер) при плъхове. Те имат невропротективно въздействие, тъй като могат да възстановят когнитивния дефицит, да повишат активността на ензима ацетилхолинестеразата и нивата на моноамините, да предотвратят дегенерация на невроните и да намалят оксидативния стрес и възпалението. В допълнение, те облекчават аномалиите, които възникват в черния дроб или бъбреците по това време, което може да увеличи тяхната уязвимост към AD (Болест на Алцхаймер). Освен това комбинацията отфлуоксетини Triticum показаха по-значими ефекти при лечението на AD отфлуоксетинсам. За да се потвърдят тези полезни резултати, са необходими допълнителни клинични проучвания при възрастни хора, за да се определи точната дозафлуоксетиниметличина.

добавка Cistanche: подобрява функцията на паметта

Препратки

1. DeTure, MA; Dickson, DW Невропатологичната диагноза наБолест на Алцхаймер. Mol. Невродегенер. 2019,14,32. [CrossRef]

2. Баумгарт, М.; Snyder, HM; Carrillo, MC; Фазио, С.; Ким, Х.; Johns, H. Обобщение на доказателствата за модифицируеми рискови фактори за когнитивен спад и деменция: перспектива, базирана на популацията. Демент на Алцхаймер. 2015, 11, 718-726. [CrossRef]

3. Хуанг, W; Liu, C.; von Strauss, E.; Уинблад, Б.; Fratiglioni, L.APOE генотип, фамилна анамнеза за деменция и риск от болестта на Алцхаймер: 6-годишно проследяващо проучване. арх. неврол. 2004, 61, 1930-1934. [CrossRef]

4. Xue, L.; Лу, Й.; Фън, X.; Wang, C.; Ран, З.; Zhang, X. Разпространение на хронично бъбречно заболяване и свързани фактори сред китайското население в Taian, Китай. BMC Nephrol.2014, 15, 205. [CrossRef] [PubMed]

5. Кивипелто, М.; Нганду, Т.; Fratiglioni, L.; Vitanen, M.; Kareholt, I.; Winblad, B.; Helkala, E.-L.; Tuomilehto, J.; Soininen, H.; Nissinen, A. Затлъстяване и съдови рискови фактори в средната възраст и риск от деменция и болест на Алцхаймер. арх. Neurol.2005, 62, 1556-1560. [CrossRef] [PubMed]

6. Forbes, JM; Cooper, ME Механизми на диабетни усложнения. Physiol. Rev.2013,93,137-188.[CrossRef][PubMed]

7. Stanciu, GD; Bild, V; Абабей, окръг Колумбия; Русу, RN; Кобзару, А.; Падурару, Л.; Bulea, D. Връзка между диабета иБолест на Алцхаймерпоради общата амилоидна агрегация и отлагане, включващо както невродегенеративни промени, така и невроваскуларни увреждания. J. Clin. Med.2020,9, 1713. [CrossRef] [PubMed]

8. V. Wan, J.; Уанг, С.; Хейнс, К.; Denburg, MR; Шин, DB; Gelfand, JMR Риск от умерено до напреднало бъбречно заболяване при пациенти с псориазис: Кохортно проучване, базирано на населението. BMJ 2013, 347, f5961 [CrossRef]

9. Maver, E;diPucchio, A.; Lacorte,E; Bacigalupo,I; Марцолини, Е.; Ferrante, G.; Минарди, В.; Masocco, М.; Каневели, М.; ди Фиандра, Т. Оценка на приписваемите случаи наБолест на Алцхаймери васкуларна деменция, дължаща се на модифицируеми рискови фактори: Въздействието на първичната превенция в Европа и Италия. Страхотно. Cogn.Disord. Екстра 2018,8,60-71.|Кръстосана препратка

10. Той, З.; Guo, JL; Макбрайд, JD; Нарасимхан, С.; Ким, Х.; Changolkar, L.; Джан, Б.; Гатаган, RJ; Yue, C.; Dengler, C.Amyloid- 10. плаките засилват тау-засятите патологии на мозъка на Алцхаймер чрез улесняване на агрегацията на невритни плаки tau. Nat.Med.2018, 24, 29. [CrossRef]

11. Ферейра-Виейра, HT; Гимараеш, Мичиган; Силва, RF; Рибейро, MFБолест на Алцхаймер: Насочен към холинергичната система. Curr. Neuropharacol.2016, 14, 101-115. [CrossRef]

12. Хачису, М.; Кониши, К.; Hosoi, М.; Тани, М.; Tomioka, H.; Inamoto, A.; Минами, С.; Изуно, Т.; Умезава, К.; Horiuchi, K. Отвъд хипотезата за серумна антихолинергична активност вБолест на Алцхаймер: Невронната активност на ацетилхолин модулира производството на невротрофичен фактор, получен от мозъка, и възпалението в мозъка, Neurodegener, Dis, 2015, 15, 182-187. [CrossRefl

13. Бенчериф, М.; Lippiello, PM.; Лукас, Р.; Marrero, MBAlpha7 никотиновите рецептори като нови терапевтични цели за заболявания, базирани на възпаление. клетка. Mol. Life Sci.2011, 68, 931-949. [CrossRef]

14. Ghiso,J.; Шайо, М; Calero, M.; Ng, D.; Tomidokoro, Y; Gandy, S; Rostagno, A.; Frangione, B. Системен катаболизъм на болестта на Алцхаймер A 40 и A 42. J.Biol. Chem.2004, 279, 45897-45908 [CrossRef]