Нестероидна MRA при лечението на кардиоренални заболявания: от механизма до клиничната оценка

Със съществуващите лечения пациентите със сърдечна недостатъчност и хронично бъбречно заболяване (CKD) остават изложени на висок риск от неблагоприятни резултати и прогресия. Стероидните минералкортикоидни рецепторни антагонисти (MRA), като спиронолактон и еплеренон, могат да намалят смъртността на пациентите, но има висок риск от странични ефекти, така че клиничното приложение е ограничено, нестероидните MRA Изследванията и развитието на лекарството имат донесе нови възможности за лечение на сърдечни и бъбречни заболявания.

Кликнете, за да прегледате cistanche за бъбречно заболяване

Нестероидните MRA имат висок афинитет и селективност към минералокортикоидните рецептори (MR) и се различават от стероидните MRA по отношение на физикохимични свойства, фармакодинамика и фармакокинетика. Нестероидните MRA имат благоприятни противовъзпалителни, дисфункционални, антиремоделиращи и антифиброзни ефекти в бъбреците, сърцето и васкулатурата.

В Япония еплеренон е одобрен за лечение на есенциална хипертония и е изследван при диабетна нефропатия. Finerenone е одобрен за лечение на хронично бъбречно заболяване, свързано с диабет тип 2. В сравнение със стероидния MRA, финеренонът е по-ефективен при инхибирането на MR рецепторите и фиброзата и има по-равномерно разпределение в сърцето и бъбреците. Проучванията фаза 3 FIGARO-DKD и FIDELIO-DKD демонстрират, че финеренон намалява сериозните бъбречни и сърдечно-съдови събития при пациенти с хронично бъбречно заболяване, свързано с диабет тип 2. Нестероидните MRA в момента се оценяват при пациенти със сърдечна недостатъчност и в комбинация с инхибитори на SGLT2.

Минералокортикоидният рецептор е важна терапевтична цел при сърдечно-бъбречно заболяване

Минералкортикоидният рецептор е лиганд-активиран ядрен транскрипционен фактор, експресиран в стомашно-чревния тракт, сърцето, мозъка, бъбреците, имунните клетки и васкулатурата. MR има подобен афинитет към много ендогенни стероиди, включително прогестерон, кортизол и алдостерон.

В бъбречните епителни клетки активирането на MR води до задържане на натрий и течности чрез повишена активност на епителен натриев канал (ENaC) и екскреция на K plus. В централната нервна система MR може да играе роля в регулирането на кръвното налягане; в мастната тъкан свръхактивирането на MR може да бъде свързано с инсулинова резистентност и метаболитен синдром. В сърцето, бъбреците и васкулатурата свръхактивирането на MR е свързано с тъканно ремоделиране, дисфункция, възпаление и фиброза.

Съществува сложно взаимодействие между сърдечната недостатъчност и хроничното бъбречно заболяване. Хронично претоварване с обем и налягане, анемия, неврохормонална дисрегулация (включително RAAS и активиране на симпатиковата нервна система), оксидативен стрес, възпаление и фиброза и директните ефекти на уремичните токсини могат да причинят ремоделиране и в крайна сметка сърдечна и бъбречна недостатъчност. Всички тези метаболитни, хемодинамични и възпалителни/фиброзни процеси са важни цели за терапия. Сред тях предизвиканото от MR възпаление, фиброзата и ремоделирането са важни терапевтични цели за кардиоренални заболявания. Клетъчен тип-специфичен MR антагонизъм в кардиомиоцити и миелоидни клетки може да бъде свързан с намалено възпаление и фиброза, органна дисфункция и патологично ремоделиране, като същевременно намалява риска от хиперкалиемия, свързана с епително MR инхибиране.

Нестероидна MRA за кардиоренална болест: предимства и клинична оценка

През юни 2022 г. финеренон беше одобрен в Китай за лечение на хронично бъбречно заболяване, свързано с диабет тип 2. В сравнение с еплеренон и спиронолактон, финеренон е по-селективен за MR, има по-малък ефект върху други стероидни рецептори и йонни канали и се натрупва повече в бъбреците. Finerenone е по-малко липофилен, по-полярен и не преминава през кръвно-мозъчната бариера. Finerenone няма активни метаболити, кратък полуживот, хиперкалиемията може да се коригира по-бързо и има по-малък ефект върху кръвното налягане.

Предклиничните и клиничните данни показват, че финеренон е важно лекарство за лечение на сърдечно-бъбречни заболявания. Експерименти с животни показват, че в сравнение с еплеренон, финеренон подобрява миокардната и бъбречната хипертрофия, BNP и протеинурията и експресията на провъзпалителни/профиброзни гени в сърдечната и бъбречната тъкан. Проучванията фаза 3 FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD показаха, че финеренонът е както ренопротективен, така и подобрява сърдечно-съдовите резултати при пациенти с хронично бъбречно заболяване, свързано с диабет тип 2. Проучването FIDELITY (n=13, {{10}}26) допълнително потвърди клиничната полза от финеренон с комбинирано намаляване на сърдечно-съдовия риск от 14 процента (HR 0.{{ 11}}, 95 процента CI: 0.78, 0.95) и комбинирано намаление на риска от бъбречен резултат от 23 процента (HR 0.77, 95 процента CI: 0,67, 0,88). Финеренон се понася добре.

Предварително определени подгрупови анализи на FIDELIO-DKD демонстрират последователни ползи за комбинираната сърдечна и бъбречна крайна точка при пациенти, лекувани с финеренон, независимо дали пациентите са имали сърдечна недостатъчност на изходно ниво. Анализът на подгрупите FIGARO-DKD показа, че рискът от новопоявила се сърдечна недостатъчност е значително намален в групата на финеренон (HR 0.68, 95 процента CI: 0.50, { {13}}.93). Резултатите от проучвателен анализ предполагат, че намалението може да е по-голямо при пациенти, които са получавали инхибитор на SGLT2 в началото. Резултатите от предварително зададения анализ на FIDELIO-DKD показват, че финеренон също намалява честотата на новопоявило се предсърдно мъждене/трептене (HR 0.71, 95 процента CI: 0.53, 0.94).

Проучването FIND-CKD ще изследва ефективността на финеренон за предотвратяване на прогресирането на бъбречно заболяване при пациенти с ХБН без диабет. Проучването FINEARTS-HF е предназначено да оцени ефекта на финеренон върху комбинираната крайна точка от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смърт при пациенти със сърдечна недостатъчност със запазена фракция на изтласкване (HFpEF). Проучването CONFIDENCE ще оцени финеренон плюс емпаглифлозин при пациенти с диабет и ХБН.

С непрекъснатото натрупване на клинични доказателства се очаква нестероидната MRA да се превърне във важен метод за лечение в целия спектър от кардиоренални заболявания.