Нови напълно човешки агонистични антитела срещу костимулиращия рецептор на Т-клетките CD27 Адаптивен антитуморен имунитет
Apr 27, 2023
Заден план:
CD27, член на суперсемейството на TNF рецепторите, играе критична роля в Т-клетъчното активиране, поддържайки CD28-медиирана костимулация. CD27 сигнализирането усилва Т-клетъчната пролиферация, активирането и диференциацията на ефекторните и Т-клетките на паметта и следователно насърчава базирания на цитотоксичен Т-клетъчен антитуморен имунитет. Агонистичното стимулиране на CD27 е пренебрегнато като обещаваща терапевтична цел за имунотерапия.
В много тумори, CD27 остава експресиран върху тумор-инфилтриращи лимфоцити (TIL), за да осигури необходимия костимулиращ сигнал към Т клетките, особено CD8 плюс Т клетки. Стимулирането на TIL чрез CD27 може да понижи прага на активиране към антигени с нисък афинитет и да осигури по-широк репертоар от Ag-реактивни Т клетки в тумора.
Инфилтриращите тумор лимфоцити се отнасят до лимфоцити, присъстващи локално в тумори. Тези лимфоцити могат да бъдат активирани Т клетки и В клетки от околните тъкани или лимфоцити в системата на кръвообращението. Инфилтриращите тумори лимфоцити имат важно влияние върху лечението и прогнозата на туморите. Имунитетът е способността на имунната система на тялото да разпознава и елиминира чужди нахлуващи патогени и анормални клетки, включително туморни клетки. Инфилтриращите тумори лимфоцити могат да повишат имунитета на тялото и да помогнат за идентифицирането и елиминирането на туморните клетки. Те участват в имунотерапията на туморите чрез активиране и засилване на локалния имунен отговор. Това показва значението на имунитета, така че в ежедневието трябва да подобрим имунитета чрез здравословна диета и упражнения. В същото време Cistanche може да подобри и имунитета. Полизахаридите в Cistanche могат да регулират имунитета на реакцията на човешката имунна система, да подобрят способността на имунните клетки да издържат на стрес и да засилят бактерицидния ефект на имунните клетки.
Щракнете върху cistanche para que sirve
Методи:
Избрахме 5 водещи кандидати от 147 напълно човешки анти-CD27 моноклонални антитела, генерирани в мишки Trianni. Те бяха избрани въз основа на данни за свързване (ефективност и селективност) и техните демонстрирани агонистични свойства.
Резултати:
Ние проверихме техните мощни агонистични функции в анализи за активиране на човешки Т клетки и PBMC, в комбинация с ко-стимулация на Т клетъчен рецептор (TCR) чрез CD3/CD28. Избраните анти-CD27 моноклонални антитела силно усилват Т клетъчната пролиферация и секрецията на цитокини, по-специално повишенията на IL-2, IFNg и TNFa. Т-клетъчното активиране, наблюдавано след лечение с нашите анти-CD27 антитела, възниква само в присъствието на TCR ангажиране, което би могло да предотврати риска от спонтанно активиране на наивни Т-клетки in vivo. Агонистичните свойства на водещите антитела бяха проверени в анализ на смесена лимфоцитна реакция.
Освен това, ние характеризирахме експресията на човешки CD27 в трансгенни мишки, модел на избор, който в момента се използва за текущи in vivo експерименти за оценка на антитуморните функции на избраните водещи антитела като единичен агент или в комбинация с други имунотерапии. И накрая, свързването на анти-CD27 антителата е характеризирано в различни имунни клетъчни популации в човешка кръв.
Изводи:
Ние характеризирахме и избрахме обещаващи напълно човешки имуностимулиращи агонисти анти-CD27 моноклонални антитела като потенциални водещи кандидати за имунотерапия за по-нататъшно развитие.
Юридическо лице, отговорно за изследването:
Kineta Inc.
Финансиране:
Kineta Inc.
Разкриване:
T. Guillaudeux: Финансови интереси, лични, главен изследовател, служител: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: Финансови интереси, Лични, Заетост на пълно или непълно работно време: Kineta, Inc. S. Iadonato: Финансови интереси, Лични, Член на борда на директорите: Kineta, Inc.
Заден план:
Тройно негативният рак на гърдата (TNBC) е добре известен имуногенен тумор, но неговата туморна микросреда (TME) е гъсто натъпкана с имуносупресиращи цитокини като интерлевкин 10 (IL-10), тумор некрозисфактор-алфа (TNF- а) и инхибиторен фактор на миграцията на макрофагите (MIF). Имуносупресивните свойства на TNBC TME действат като сериозна пречка за всеки имунотерапевтичен подход. За щастие, скорошни проучвания показват, че конструираните биоматериали могат да модулират имунните пътища, независимо дали има имуностимулиращи молекули или не. Това предизвика нарастващ интерес към използването на внимателно проектирани наночастици без лекарства (NP).
Въпреки това, присъщите физикохимични свойства на формулираните биоматериали могат да повлияят на начина, по който те взаимодействат с имунните клетки, което води до повишени или отслабени имунни отговори. Хитозанът е универсален биоматериал с множество биомедицински приложения. Имуномодулиращите и противораковите свойства на хитозана набират популярност. Хибридните хитозан-липидни наночастици (CL-NPs) включват предимствата както на полимерни, така и на базирани на липиди NPs. Това проучване има за цел да изследва ефекта от взаимодействието на физикохимичните свойства върху способността на CL-NPs да модулират имуносупресивната среда на TNBC.
Методи:
CL-NP, притежаващи различни свойства, бяха получени чрез йонно тропично желиране. MDA-MB-231 клетки бяха култивирани и третирани с CL-NPs. Експресията на IL-10, TNF-a и MIF се определя количествено с помощта на q-RTPCR.
Резултати:
CL-NP с равномерно разпределение на размера и среден диаметър <200 nm бяха успешно синтезирани. Експресията на IL-10, TNF-a и MIF е регулирана по различни начини в зависимост от състоянието на хитозана (свободен срещу формулиран) и физикохимичните параметри на CL-NP (размер и състав). В MDA-MB-231 клетки, NP6 и NP7, показващи по-високо съдържание на хитозан към липиди, се наблюдава, че значително понижават експресията на IL-10, TNF-a и MIF едновременно.
Изводи:
Това проучване хвърля светлина върху нова имуномодулираща роля на NP-формулирания хитозан, за който е установено, че е пряко повлиян от неговите физикохимични характеристики. Независимо от това, това проучване означава присъщия потенциал на NPs без лекарства за модулиране на средата на TME на пациенти с TNBC.
Юридическо лице, отговорно за изследването:
Авторите.
Финансиране:
Безвъзмездна помощ от STIFA (№ 43254) подкрепя тази работа.
Разкриване:
Всички автори са декларирали липса на конфликт на интереси.
Първо изпитване при хора фаза I на SRF617, мощен инхибитор на активността на CD39, като монотерапия или в комбинация, при пациенти (pts) с напреднали солидни тумори
A. Patnaik1, I. Mehmi2, J. Strauss3, Y. Xing4, R. Jamal5, A. O'Neill6, AC Lake6, S. Koseoglu6, MC Warren6, JK. Chung6, A. Alika6, R. Lis6, D. Rasco1, AT Salawu7, W. Chow4, A. Spreafico7.
1 Отдел за клинични изследвания, START Сан Антонио, Сан Антонио, Тексас, САЩ; 2 Отдел за клинични изследвания, The Angeles Clinic & Research Institute, Лос Анджелис, Калифорния, САЩ; 3 Отдел за клинични изследвания, Център за изследване на рака на Мери Кроули, Далас, Тексас, САЩ; 4 отдел за клинични изследвания, цялостен раков център на City of Hope, Duarte, Калифорния, САЩ; 5 Отделение по медицинска онкология и хематология, Hospitalier de l'Université de Montréal, Монреал, QC, Канада; 6 Отдел за клинично развитие, повърхностна онкология, Кеймбридж, Масачузетс, САЩ; 7 Отдел по медицинска онкология и хематология, Център за рак на принцеса Маргарет, Торонто, Онтарио, Канада.
Заден план:
CD39, ключов ензим на аденозиновата ос, който разгражда извънклетъчния аденозин трифосфат (ATP), се регулира нагоре в туморната микросреда (TME). Инхибирането на активността на CD39 намалява аденозина и повишава нивата на АТФ в TME, превръщайки имуносупресивния TME в провъзпалителна среда. SRF617 е изследвано, напълно човешко анти-CD39 антитяло, което се свързва с CD39, като потенциално инхибира неговата ензимна функция.
Методи:
Пациенти с напреднали солидни тумори бяха включени във фаза 1 проучване за повишаване на дозата на SRF617 (NCT04336098), за да се установи предварителна безопасност като монотерапия, както и в комбинация с гемцитабин плюс наб-паклитаксел (GA) или пембролизумаб (P) и да се идентифицират дози, подходящи за монотерапия и комбинирани разширени кохорти. SRF617 се доставя интравенозно Q2W. Клиничните резултати бяха оценени от RECIST v1.1 и бяха извършени SRF617 PK и PD анализи. Бяха получени биопсии преди и по време на лечението в подгрупа от пациенти, за да се оцени CD39-специфичната ATPase активност.
Резултати:
Към 07 септември 2021 г. 55 точки са включени в изпитването: възрастов диапазон 20-80y; 64 процента жени, 36 процента мъже; 44 процента ECOG 0, 56 процента ECOG I; 37 в монотерапия, 9 в SRF617 плюс P и 9 в SRF617 плюс GA. Средното време на проучването е 10 седмици във всяка група. Най-честите нежелани реакции, възникващи по време на лечението (TEAEs) при монотерапия са умора (35 процента), гадене (22 процента) и запек (19 процента). Най-честите TEAE в кохортата P са пруритус (33 процента), диария, миалгия, анемия, кашлица и замаяност (22 процента, всеки), а в кохортата GA умора (56 процента), анемия, гадене и намалени неутрофили и брой на тромбоцитите (44 процента, всеки). Не са наблюдавани DLT. Монотерапията RP2D беше 1400 mg Q2W. Един пациент с рак на панкреаса в кохортата на GA, който преди това е прогресирал на FOLFIRINOX, има потвърден частичен отговор. PK е линеен и корелира силно с PD целевата заетост.
Изводи:
Предварителните данни показват, че SRF617 се понася добре при дози, които поддържат пълна заетост на целта през целия интервал на дозиране, подпомагайки започването на кохорти за разширяване. Ще бъдат представени актуализирани данни за безопасност, включително избраната доза(и) за разширяване на комбинацията, клинични резултати, ФК/ФД и анализи на биопсия.
Идентификация на клинично изпитване:
NCT04336098.
Редакционна благодарност:
Редакторската помощ е предоставена от Phillips Gilmore Oncology Communications.
Юридическо лице, отговорно за изследването:
Повърхностна онкология, Кеймбридж, Масачузетс, САЩ.
Финансиране:
Повърхностна онкология, Кеймбридж, Масачузетс, САЩ.
Разкриване:
A. Patnaik: Финансови интереси, институционални, други, хонорари: Тексаско дружество по клинична онкология (TxSCO); Финансови интереси, институционална, консултантска роля: Bayer; Финансови интереси, лична, консултантска роля: Bristol Myers Squibb; Финансови интереси, лична, консултантска роля: Genentech/ Roche; Финансови интереси, лични и институционални, консултантска роля и финансиране на изследвания: Merck; Финансови интереси, институционална, консултантска роля: Novartis; Финансови интереси, институционална, консултантска роля: Seattle Genetics; Финансови интереси, институционална, консултантска роля: Silverback Therapeutics; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: AbbVie; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Arcus Ventures; Финансови интереси, институционални, финансиране или изследвания: Astellas Pharma; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Corvus Pharmaceuticals; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Exelixis; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Пет основни терапевтични средства; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Fochon Pharmaceuticals; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: четиридесет и седем; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Infinity Pharmaceuticals; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Klus Pharma; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Лили; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Livzon; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Pfizer; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Pieris Pharmaceuticals; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Plexxikon; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: повърхностна онкология; Финансови интереси, институционални, финансиране, за изследвания: Symphogen; Финансови интереси, институционални, финансиране.
For more information:1950477648nn@gmail.com
